Gormonal'naya terapiya raka predstatel'noy zhelezy. Otsenka effektivnosti neoad\"yuvantnoy terapii bikalutamidom i gozerelinom v techenie 3 i 6 mesyatsev pered radikal'noy prostatektomiey

Full Text

Введение Рак предстательной железы (РПЖ) является одним из наи- более часто выявляемых онкологических заболеваний у муж- чин. В большинстве стран РПЖ в структуре онкологической заболеваемости занимает 2–3-е место после рака легких и желудка. Смертность от РПЖ составляет 2,9% в структуре об- щей смертности от онкологических заболеваний. Пик забо- леваемости РПЖ приходится на пожилой и старческий воз- раст. В 45-летнем возрасте он диагностируется примерно у 10 из 100 000 мужчин, а в 75 лет заболеваемость значительно выше (1400 на 100 000). За последнее десятилетие прирост заболеваемости РПЖ в России составил около 3% в год [1]. Причина столь бурного роста кроется в появлении и широ- кой популяризации в клинической практике теста по опреде- лению уровня простатического специфического антигена (ПСА) в сыворотке крови и мультифокальной трансректаль- ной биопсии предстательной железы (ПЖ). Использование ПСА привело не только к увеличению выявляемости больных РПЖ, но и изменило структуру распределения больных по стадиям опухолевого процесса с тенденцией к увеличению частоты встречаемости более ранних стадий заболевания. Тем не менее на долю локализованных форм РПЖ приходит- ся лишь 31,5%; у 68,5% больных диагностируются местно-рас- пространенные и генерализованные формы опухолевого процесса. [2]. Среди эпидемиологических факторов риска, помимо этнической принадлежности (РПЖ чаще поражает афро-американцев, чем европейцев, японцев и жителей ази- атских стран), наличие РПЖ у ближайших родственников, возраст и увеличенное потребление животного жира. Как известно, радикальная простатэктомия (РПЭ) за годы применения зарекомендовала себя «золотым стандартом» ле- чения локализованных форм РПЖ и заключается в удалении ПЖ вместе с капсулой, семенными пузырьками, простатиче- ской частью уретры, шейкой мочевого пузыря, а часто и ре- гионарными лимфатическими узлами [3]. В многоцентровых исследованиях показано, что общая 5-, 10- и 15-летняя выжи- ваемость у больных локализованным РПЖ после РПЭ состав- ляет 95, 90 и 79% соответственно [4, 5]. C.Huggins и C.Hodges в 1941 г. доказали зависимость опухо- ли ПЖ от уровня тестостерона в сыворотке крови и предло- жили хирургическую кастрацию как метод эндокринной те- рапии РПЖ [6]. С того времени РПЖ традиционно считается гормонально-зависимой опухолью, однако вопрос о кон- кретных механизмах участия гормонов в ее патогенезе оста- ется дискутабельным. Изначально предполагалось, что тесто- стерон играет роль как инициатора, так и промотора опухо- левого роста, однако в ряде исследований, в которых сравни- вался уровень плазменного тестостерона у здоровых лиц и больных РПЖ не выявлено различий по этому показателю [3]. Согласно некоторым проспективным наблюдениям, чем вы- ше в крови уровень андростендиона – предшественника эст- рогенов, тем больше риск развития РПЖ. В связи с этим была сформулирована гипотеза двойного гормонального эффек- та, в соответствии с которой эстрогены играют роль иници- аторов канцерогенеза, а андрогены – промоторов. На этапе клинических проявлений заболевания большинство опухолей зависит от андрогенной стимуляции, и применение гормональной терапии является основным методом патогенети- ческой терапии в этот период [7]. В основе любой стратегии гормонотерапии РПЖ лежит принцип андрогенной блокады путем выключения продукции эндогенного тестостерона или блокирования андрогенного эффекта путем конкурентного воздействия лекарственных агентов. Основными видами гормонотерапии диссеминиро- ванного РПЖ являются: 1) хирургическая кастрация (двусто- ронняя орхидэктомия); 2) медикаментозная кастрация (аго- нисты рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона – ЛГРГ); 3) максимальная андрогенная блокада (комбинация не- скольких препаратов или методов лечения, подавляющих про- дукцию тестостерона в яичках и надпочечниках); 4) моноте- рапия антиандрогенами; 5) эстрогенотерапия. Эстрогенные препараты вследствие их выраженной кардиоваскулярной и печеночной токсичности в настоящее время практически не применяются в качестве первой линии гормонального лече- ния. Еще в 1970 г. L.Mudsen показал, что больше больных уми- рают от осложнений эстрогенотерапии, чем от РПЖ [9]. Несмотря на простоту и доступность, хирургическая каст- рация как вариант эндокринного лечения РПЖ имеет ряд серьезных недостатков, существенно ограничивающих ее применение в клинической практике. К ним относятся: зна- чительное количество осложнений и необратимый характер гормонального воздействия. Среди многочисленных ослож- нений двусторонней орхидэктомии наиболее значимыми для больных являются импотенция, приливы, гинекомастия, остеопороз, нервно-психические расстройства [27]. Для зна- чительной части пациентов удаление яичек оказывается тя- желой психической травмой и значительно ухудшает качест- во жизни. В многочисленных рандомизированных исследо- ваниях показано, что гормонотерапия агонистами ЛГРГ (так называемая химическая кастрация), не уступает по эффек- тивности хирургической. Так, применение самого популяр- ного в клинической практике ЛГРГ агониста – гозерелина приводит к регрессии опухолевого процесса разной степени у 60–80% больных, так же как и выполнение двусторонней орхидэктомии [28]. Несмотря на наличие характерных ос- ложнений (приливы, гинекомастия, снижение либидо, эрек- тильная дисфункция), лечение агонистами ЛГРГ имеет несо- мненное преимущество перед хирургической кастрацией – обратимость побочных реакций и осложнений. Максимальная андрогенная блокада (МАБ) – наиболее аг- рессивная и системная схема гормональной терапии РПЖ. В большом рандомизированном исследовании EORTC (EORTC 30853) МАБ достигалась комбинацией гозерелина и антиан- дрогена флутамида и сравнивалась с хирургической кастра- цией. Объективный ответ на лечение, который оценивался по уровню кислой фосфатазы, составил в группе получавших комбинированную гормонотерапию 70%, а в группе боль- ных, перенесших двустороннюю орхидэктомию, 57% [30]. Статистически значимые различия отмечены также по пока- зателям средней продолжительности ремиссии (в группе МАБ – 33,25 мес, в группе кастрации – 21,25 мес) и опухоле- специфичной выживаемости (43,9 и 28,8 мес соответственных (по критериям ВОЗ) также оказались лучше в группе получавших комбинацию гозерелина и флутамида. Необходи- мо отметить, что не все исследования эффективности МАБ однозначно свидетельствуют о ее преимуществах. Так, в ис- следовании P.Iversen продемонстрировано отсутствие стати- стически значимых преимуществ по критерию 5-летней вы- живаемости на фоне МАБ, что нашло свое отражение в реко- мендациях EAU [3, 31]. Наиболее перспективным вариантом гормонотерапии РПЖ в настоящее время является назначение нестероидных антиандрогенов, которые могут блокировать исключительно тканевые рецепторы андрогенов и не обладают другими ви- дами эндокринной активности. Наиболее известными несте- роидными антиандрогенами являются бикалутамид и флута- мид. В комбинированной терапии РПЖ бикалутамид приме- няется в дозе 50 мг, а в режиме монотерапии – в дозе 150 мг/сут. Бикалутамид в дозировке 150 мг/сут является стан- дартной схемой лечения для пациентов с «биохимическим рецидивом» (повышением уровня ПСА) после РПЭ. Одним из нестероидных антиандрогенов, недавно появив- шимся на российском рынке, является Калумид (бикалутамид, «Gedeon Richter») – 50 мг, 150 мг. Препарат связывается с анд- рогенными рецепторами и, не активируя экспрессию генов, подавляет стимулирующее влияние андрогенов. Результатом этого является регрессия злокачественных новообразований ПЖ. Оригинальным препаратом бикалутамида является Касо- декс («AstraZeneca»). Применение антиандрогенов в моноре- жиме в качестве первой, а также второй линий гормональной терапии РПЖ позволяет добиться хороших результатов лече- ния, не снижающих качество жизни пациентов, в связи с со- хранением полового влечения и половой функции в первом случае и уменьшением болевого синдрома во втором. По данным рандомизированных исследований, использо- вание бикалутамида в дозе 150 мг у пациентов с местно-рас- пространенным РПЖ способствует увеличению выживаемо- сти больных без прогрессирования заболевания и обеспечи- вает низкий риск развития таких побочных эффектов, как нарушения сексуальной функции, развитие астенического синдрома и остеопороза [32, 33]. У больных с метастатиче- ским РПЖ этот препарат является единственным антиандро- геном, который в дозе 150 мг/сут в режиме монотерапии обеспечивает высокую эффективность лечения и хорошие функциональные результаты. В большом исследовании по изучению влияния монотерапии бикалутамидом в дозе 150 мг/сут на сексуальную актив- ность больных местно-распространенным и метастатиче- ским РПЖ C.Tyrrell и соавт. и Р.Iversen и соавт. показали неос- поримое преимущество бикалутамида в отношении либидо и физической активности пациентов по сравнению с хирур- гической и медикаментозной кастрацией [33]. Через 12 мес после начала лечения снижение сексуальной активности по сравнению с исходным уровнем отметили 47% больных, ко- торым была проведена хирургическая и медикаментозная кастрация, и только 23% больных, получавших бикалутамид в дозе 150 мг/сут [31]. Гормональная терапия РПЖ может проводиться в двух режи- мах – неоадъювантного и адъювантного лечения. Наша рабо- та посвящена неоадъювантной терапии РПЖ, которая прово- дится при локализованных формах заболевания в рамках про- граммы подготовки к РПЭ и имеет целью уменьшение объема ПЖ, снижение риска выявления «положительного» хирургиче- ского края. Билатеральная орхидэктомия и эстрогенотерапия не нашли широкого применения в клинической практике в ка- честве вариантов неоадъювантной гормонотерапии вследст- вие значительного числа побочных эффектов [8]. По результатам нескольких исследований установлено, что 3-месячный курс неоадъювантной терапии имеет ряд преимуществ в рамках подготовки больного к РПЭ. Во-первых, на фоне гормонального лечения уровень ПСА за 3 мес снижа- ется на 70–90%, а объем ПЖ уменьшается на 30–35%, что мо- жет несколько облегчить ход последующей операции при апикальной локализации опухоли или больших размерах про- статы. Во-вторых, при проведении неоадъювантной терапии у больных с клинически локализованным раком (стадия Т1с или Т2) частота обнаружения позитивного хирургического края снижается примерно на 50%, а некоторыми авторами да- же описано выявление стадии рТ0 в 16% случаев после РПЭ. В- третьих, предполагается, что гормонотерапия приводит к рег- рессии микрометастазов карциномы ПЖ, хотя данное утвер- ждение достоверно не доказано. Несмотря на актуальность вопроса и значительное число публикаций, посвященных неоадъювантной гормональной терапии перед РПЭ, этот метод лечения нельзя считать «стандартной терапией» [10]. По данным Soloway и соавт., неоадъювантная гормональ- ная терапия позволяет уменьшить частоту выявления поло- жительного хирургического края в среднем с 47 до 22%, пре- доперационный уровень ПСА – на 96%, объем ПЖ – на 34% [13]. Однако по данным других авторов, неоадъювантная гор- мональная терапия приводит к уменьшению объема ПЖ в центре опухолевого узла и, таким образом, не уменьшает ри- ска получения положительного хирургического края. Кроме того, перипростатический фиброз может создать определен- ные технические проблемы во время операции и повысить риск повреждения окружающих органов [14]. Основываясь на актуальности проблемы неоадъювантной гормональной терапии РПЖ, в клинике урологии МГМСУ бы- ло проведено собственное исследование. Материалы и методы исследования В исследование были включены 54 пациента с диагнозом «рак простаты», стадия сТ2а-сNxM0. Диагноз во всех случаях был установлен в нашей клинике по результатам трансрек- тальной мультифокальной биопсии ПЖ, выполнявшейся под ультразвуковым наведением. Средний возраст больных со- ставил 61,7 года (55–71 год), средний уровень ПСА – 26,8 нг/мл (10,7–40,5 нг/мл). Ожидаемая продолжительность жизни всех пациентов (с учетом соматического статуса и се- мейного анамнеза) составляла не менее 10 лет. Показанием для проведения неоадъювантного гормональ- ного лечения было наличие у пациента хотя бы одного фак- тора высокого риска: 1) клиническая стадия Т2с, 2) сумма баллов по Глисону от 8 до 10, 3) ПСА выше 20 нг/мл. Подоб- ные показания были выбраны нами в качестве критерия включения в исследования, поскольку, по данным литерату- ры, у данной группы пациентов вероятность биохимическо- го рецидива РПЖ через 5 лет после РПЭ без дополнительного лечения составляет более 50% [3]. Неоадъювантная терапия проводилась в течение 3 и 6 мес путем назначения ежемесячных подкожных инъекций гозе- релина 3,6 мг и ежедневного однократного перорального приема бикалутамида 50 мг. Из 54 пациентов, начавших лечение, радикальная позади- лонная простатэктомия была впоследствии выполнена нами 47 больным. Из выбывших 7 пациентов 5 приняли решение о проведении дистанционной лучевой терапии (через 1–4 мес после начала гормонального лечения), 1 предпочел методы нетрадиционной медицины (через 2,5 мес гормонотерапии) и 1 пациент уехал лечиться за рубеж. Среди 47 прооперированных больных неоадъювантная гормональная терапия продолжалась 3 мес у 27 пациентов (1-я группа), 6 мес – у 20 человек (2-я группа; табл. 1). Результаты К моменту окончания курса гормонотерапии у пациентов 1-й группы средний уровень ПСА составлял 0,69 нг/мл, 2-й группы – 0,19 нг/мл (р<0,001). Средний объем ПЖ умень- шился в 1-й группе до 37,8 см3 (на 32,6% по сравнению с по- казателем до начала лечения), во 2-й группе – до 36,1 см3 (на 39,3% относительно исходного значения). Наиболее часто встречавшиеся побочные эффекты гормо- нальной терапии представлены в табл. 2. Следует отметить, что частота встречаемости побочных эффектов была закономерно выше в группе пациентов, полу- чавших более длительное лечение. Однако ни в одном случае не потребовалось отмены препаратов вследствие их побоч- ного действия, и все пациенты расценивали переносимость проводившейся терапии как удовлетворительную. В ходе операции, учитывая принадлежность пациентов к высокой группе риска, во всех случаях была выполнена дву- сторонняя тазовая лимфаденэктомия. Сохранение сосуди- сто-нервных пучков не проводилось. Средняя продолжи- тельность операции составила 106 мин (80–166 мин), что несколько меньше средней продолжительности РПЭ у паци- ентов без неоадъювантного лечения (в 2003 г. в клинике уро- логии МГМСУ – 121 мин для операции с удалением лимфати- ческих узлов) и обусловлено, по всей вероятности, меньшим объемом ПЖ. В то же время средняя продолжительность опе- рации достоверно не зависела от срока неоадъювантной гормонотерапии (при длительности курса 3 мес – 110 мин, 6 мес – 104 мин). Частота обнаружения позитивного хирургического края составила 24,7% у больных, получавших неоадъювантную гормональную терапию в течение 3 мес, и 13,8% у мужчин, получавших лечение на протяжение 6 мес (р=0,01). К настоящему времени средний срок наблюдения за оперированными пациентами сравнительно небольшой – 22,4±8 мес, что существенно меньше большинства опублико- ванных по этой теме работ, где приводятся результаты 3- и 5- летних наблюдений. Тем не менее, на наш взгляд, интересными представляются следующие данные. Из 47 больных, перенесших РПЭ, рост уровня ПСА выше 0,4 нг/мл отмечен лишь у 7 (14,9%) пациен- тов, из которых 5 получали неоадъювантное гормональное лечение в течение 3 мес. Судить в этом случае о статистиче- ской достоверности трудно вследствие небольшого количества наблюдений и короткого времени после операции. Из 6 пациентов с биохимическим рецидивом опухоли ПЖ у 4 была диагностирована стадия рТ3 и у 2 – рТ2. У 5 пациен- тов до операции имелись как минимум 2 фактора высокого риска рецидива РПЖ (клиническая стадия Т2с, сумма баллов по Глисону ≥8, ПСА >20 нг/мл), а у 1 – все 3 фактора. В ходе дальнейшего наблюдения за больными мы планиру- ем продолжить контроль за безрецидивной выживаемостью в зависимости от продолжительности курса неоадъювант- ной терапии, а также проследить вероятность роста значе- ния ПСА в зависимости от исходного уровня ПСА, суммы бал- лов по Глисону и патологической стадии заболевания. Обсуждение По данным C.Amling, в последние годы опубликовано около 20 работ о роли неоадъювантного лечения перед РПЭ в тече- ние 3 мес у пациентов с клинической стадией Т3 (табл. 3) [22]. Например, в исследовании SWOG 9109 проанализированы результаты 4-месячной неоадъювантной максимальной анд- рогенной блокады у 62 больных с опухолями, соответствую- щими стадиям Т3 и Т4. Средний срок наблюдения за пациен- тами составил 6,1 года. Опухоль оказалась локализованной при морфологическом исследовании в 62% случаев, у 30% больных был обнаружен позитивный хирургический край. Пятилетняя безрецидивная выживаемость составила 70% [23]. Особенностью ряда исследований, посвященных приме- нению 3-месячной неоадъювантной гормонотерапии у па- циентов с клинически локализованными опухолями, являет- ся тот факт, что у многих больных к моменту выполнения операции не было достигнуто снижение уровня ПСА менее 0,4 нг/мл. Частота биохимического рецидива РПЖ через 3 го- да наблюдения у мужчин, получавших и не получавших гор- мональное лечение, при этом существенно не различалась. При сводном анализе полученных данных высказано пред- положение о возможной недостаточной длительности 3-месячного курса неоадъювантной терапии. Работ, в которых рассматривались более продолжитель- ные курсы гормонального лечения перед радикальной опе- рацией, сравнительно немного. В нескольких публикациях M.Gleave и соавт. продемонстрирована более высокая эффек- тивность неоадъювантной терапии в течение 8 мес по срав- нению с 3-месячным курсом [24]. При длительном монито- ринге уровня сывороточного ПСА отмечалось его снижение и после 3 мес лечения с последующим достижением порого- вого значения через 7–8 мес гормонотерапии [25]. Из 154 па- циентов, лечившихся более длительное время, стадия рТ2 была диагностирована в 74% случаев, позитивный край выяв- лен у 6%, а метастазы рака в лимфатических узлах – у 2% боль- ных. По данным тех же авторов, частота роста уровня ПСА после РПЭ оказалась на 40% ниже среди больных, получав- ших продолжительное неоадъювантное гормональное лече- ние [26]. По результатам проведенного нами исследования можно сделать вывод о том, что при 6-месячной неоадъювантной гормональной терапии гозерелином и бикалутамидом по сравнению с 3-месячным курсом к моменту операции проис- ходит более выраженное снижение уровня ПСА крови и уменьшение объема ПЖ. Частота позитивного хирургического края после РПЭ также достоверно ниже при более длительном гормональном лечении.

About the authors

P I Rasner

D Yu Pushkar'

A V Govorov

References

Supplementary files