Tsetuksimab pri lechenii metastaticheskogo kolorektal'nogo raka

Full Text

Репаратов, т.е. препаратов направленного действия. В от- дельную группу эти противоопухолевые средства были выде- лены для того, чтобы подчеркнуть их отличие от обычных химиотерапевтических препаратов и нацеленность на опре- деленные молекулы опухолевой клетки. Однако биологиче- ская направленность действия не означала нацеленность на определенную группу больных. Возможно, 2007 г. войдет в историю онкологии как год, когда были сделаны первые ре- альные шаги в направлении рационального, индивидуально- го подбора таргетного препарата при лечении колоректаль- ного рака (КРР). КРР является одной из ведущих причин в структуре смерт- ности от злокачественных новообразований. По данным Ме- ждународного агентства по изучению рака, в 2002 г. в мире был зарегистрирован 1 млн больных с впервые выявленным КРР – 9,4% от всех злокачественных опухолей. Женщины и мужчины болеют примерно с одинаковой частотой (соотно- шение 1:1,2). Заболеваемость КРР стоит на 3-м месте после рака легкого и молочной железы [1]. В России ежегодно регистрируется более 50 тыс. новых случаев КРР (за 2003 г. – 50 698 первичных больных, из них 28 169 страдали раком ободочной кишки и 22 529 – раком прямой кишки, умерли 36 036 пациентов). Отмечается рост заболеваемости в большинстве стран. В России с 1990 по 2000 г. этот показатель возрос у мужчин при раке ободочной кишки на 18,7%, прямой – 16,2%, а у женщин прирост составил 18,9 и 6,6% соответственно. У 66,7% боль- ных раком ободочной кишки и у 57,4% – раком прямой киш- ки зафиксированы III–IV стадии процесса [2]. По оценкам экспертов, у 50% пациентов с этим заболеванием возникают метастазы, в большинстве случаев в печени. До недавнего времени лечение метастатического КРР (МКРР) основывалось на применении 5-фторурацила (5-ФУ) в режиме монотерапии; при этом уровень терапевтического ответа составлял около 10%. Внедрение в клиническую прак- тику инфузионного введения 5-ФУ в сочетании с фолинатом кальция позволило повысить этот показатель до 17–32% и увеличить общую выживаемость (ОВ) до 12–16 мес. Совре- менные режимы терапии предусматривают применение комбинации 5-ФУ и фолината кальция с иринотеканом (инфузионное введение этих препаратов, схема FOLFIRI) или иринотекана в сочетании с болюсным введением 5-ФУ, фо- лината кальция (IFL), а также инфузионное введение 5-ФУ, фолината кальция и оксалиплатина (FOLFOX). Как свидетельствуют результаты рандомизированных кли- нических исследований, уровни терапевтического ответа при использовании указанных схем составляют 31–56%, вре- мя выживаемости больных без прогрессирования заболева- ния – 6,7–9 мес, ОВ – 14,8–21,5 мес. Повысить показатели вы- живаемости пациентов с МКРР позволяет комбинация режи- мов химиотерапии как I, так и II линий с препаратом беваци- зумаб – гуманизированными моноклональными антителами к сосудистому эндотелиальному фактору роста (VEGF). Дополнительно расширяют набор средств терапии МКРР блокаторы рецепторов эпидермального фактора роста, при- чем благодаря последним открытиям удается заранее вы- брать пациентов, у которых эти препараты будут наиболее эффективны. Помимо показателя ОВ на фоне терапии, в настоящее время не менее актуален вопрос об уровне терапевтическо- го ответа и возможности выполнения резекции печени у ранее нерезектабельных больных, так как в этой группе больных уровень 5-летней выживаемости достигает 50% (рис. 1) [3]. Значение рецепторов эпидермального фактора роста при КРР Рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR) играют важную роль в патогенезе рака толстой кишки. Они предста- вляют собой трансмембранный гликопротеин, состоящий из внеклеточной части, к которой присоединяется лиганд, и внутриклеточной тирозинкиназы. Связываясь со специфи- ческим лигандом, например EGER или трансформирующим фактором роста-α, внеклеточный участок рецептора переда- ет сигнал на тирозинкиназу, что запускает сигнальный путь с участием многих клеточных ферментов, вызывая активацию генов. Результатом этого каскада реакций становятся стиму- ляция пролиферации опухолевых клеток, их миграция, адге- зия, ангиогенез и подавление апоптоза. Повышенная экс- прессия EGFR выявлена в большинстве злокачественных но- вообразований, включая КРР, рак желудка, гортани, головы и шеи, легких, молочной и предстательной желез и др. Гипер- экспрессия EGFR коррелирует с неблагоприятным прогно- зом при большинстве указанных злокачественных опухолей, повышает риск метастазирования и снижает чувствитель- ность к химиотерапии. Цетуксимаб представляет собой химерные моноклональ- ные антитела IgG1, которые связываются с внеклеточным участком EGFR. Он обладает высокой специфичностью и примерно в 10 раз большим сродством к рецепторам EGFR, чем его естественные лиганды. Результаты применения цетуксимаба при лечении МКРР Результаты многих исследований I и II фазы, в которых применялся цетуксимаб в составе I линии терапии КРР в со- четании со стандартными режимами химиотерапии (FOLFIRI, IFL, FOLFOX), свидетельствуют о том, что его при- менение увеличивает шансы на излечение пациентов. Нес- мотря на то, что участников первых исследований было срав- нительно немного, в них продемонстрированы весьма впе- чатляющие показатели эффективности. Общий уровень от- вета на терапию колебался от 41 до 80%; при этом показатели контроля прогрессирования заболевания составляли 76–98%. Кроме того, ранние исследования I/II фазы продемонстриро- вали многообещающие результаты в отношении частоты вы- полнения резекции печени. Как свидетельствуют данные по крайней мере 4 исследований, примерно у 20% пациентов стало возможным проведение радикальной резекции после уменьшения в размерах метастазов в печени и легких. Эти ре- зультаты позволили надеяться на успех применения цетукси- маба в масштабных исследованиях II и III фазы, направлен- ных на изучение сочетания цетуксимаба с двумя основными режимами стандартной химиотерапии FOLFOX и FOLFIRI. В многоцентровом исследовании III фазы CRYSTAL с вклю- чением цетуксимаба в I линию терапии с режимом FOLFIRI были рандомизированы 1217 пациентов. Главным парамет- ром оценки была выживаемость без прогрессирования, вто- ростепенными – общая выживаемость, общая эффектив- ность, качество жизни пациентов и переносимость. Выживае- мость без прогрессирования была достоверно выше при те- рапии с добавлением цетуксимаба по сравнению со стандарт- ным режимом (8,9 мес против 8 мес соответственно). При ис- пользовании схемы с цетуксимабом выживаемость больных на протяжении 1 года составила 34%, при применении только химиотерапии – 23%. Объективный эффект был более значи- телен в группе получавших цетуксимаб (46,9% против 38,7% в группе стандартной терапии; рис. 2). В результате медикамен- тозного лечения радикальная резекция печени стала возмож- ной у каждого четвертого пациента, что является прогности- чески благоприятным фактором [4]. В 2008 г. Van Cutsem и соавт. представили данные ретроспе- ктивного анализа влияния мутации K-RAS на ответ на лечение в рамках исследования CRYSTAL. Анализ был проведен почти у половины больных. Была изолирована ДНК из архивиро- ванных парафиновых блоков тканей, фиксированных фор- малином, и оценивалась мутация K-RAS в кодоне 12/13 мето- дом полимеразной цепной реакции. Приблизительно у 2/3 больных был обнаружен дикий тип K-RAS (64%) и у каждого третьего – мутация гена (36%). Отмечено достоверное увели- чение частоты общего ответа (59% против 43%; p=0,0025), а в группе с изолированным поражением печени уровень ответа достиг 77%, на 32% снижался риск прогрессирования заболе- вания на фоне экспрессии дикого типа K-RAS. В то же время добавление цетуксимаба к терапии у больных с мутантным K- RAS не давало практически никакого результата (рис. 3) [5]. В исследовании II фазы OPUS (337 пациентов) оценивались результаты добавления цетуксимаба к режиму FOLFOX в I ли- нии терапии у больных МКРР. Главным параметром оценки был общий эффект после 20 нед лечения. В качестве второ- степенных критериев оценивали выживаемость без прогрес- сирования, общую выживаемость, продолжительность ре- миссии, частоту последующих радикальных резекций, воз- можность контроля опухолевого процесса и безопасность. Результаты исследования показали более высокий подтвер- жденный общий эффект терапии с добавлением цетуксимаба (45,6% против 35,7%) и значимый контроль роста опухоли (85,2%), включая стабилизацию процесса. У всех пациентов из группы цетуксимаба ответ на терапию отмечен в 49,0% слу- чаев (36,8% в группе стандартной терапии; рис. 4). Наиболее высокие результаты получены у пациентов со статусом 0–1 балл по шкале ECOG и изолированным поражением печени: ответ на терапию с добавлением цетуксимаба наблюдался у 54,0% пациентов (36,8% в группе стандартной терапии) [6]. Важность выявления мутации K-RAS подтверждена и в ходе ретроспективного анализа данных, полученных в исследова- нии OPUS. У больных с диким типом K-RAS добавление цетук- симаба к схеме химиотерапии FOLFOX4 приводило к досто- верному увеличению частоты общего ответа (61% против 36%; р=0,063). Также комбинированная терапия сопровожда- лась у больных с диким типом достоверным увеличением вы- живаемости (HR=0,448; p=0,0009). У пациентов с мутантным типом K-RAS подобного улучшения при добавлении цетукси- маба не наблюдалось. Таким образом, результаты этих исследований дают все ос- нования для введения тестирования на статус K-RAS у всех больных КРР до начала терапии цетуксимабом. Добавление цетуксимаба к химиотерапии I линии у пациентов с диким типом K-RAS увеличивает общую частоту ответа и выживаемость. Профиль безопасности и побочные эффекты цетуксимаба По данным всех исследований, наиболее значимые и час- тые побочные эффекты наблюдались со стороны кожи: они включали пустулезную и макулопапулезную сыпь, напомина- ющую угри, сухость кожи, изменения ногтей и волос. Сыпь локализуется преимущественно на лице, шее, верхней поло- вине туловища и волосистой части головы. Чаще всего появ- ляются зудящие красные папулы, нередко трансформирую- щиеся в пустулы. Распространение и слияние пустул приво- дит к формированию желтых корок. Как правило, сыпь воз- никает в течение первых 3 нед лечения. Все эти изменения кожи обратимы и исчезают без последствий после прекра- щения терапии. На сегодняшний день стандартной терапии кожных реакций не существует, и в литературе преимущественно приводятся данные личного опыта. Несмотря на отсут- ствие общепринятого лечения, можно выделить некоторые общие принципы подхода к данным состояниям. Сухость ко- жи пытаются устранить с помощью масел, гелей для душа вместо мыла. Снятие сухости нередко устраняет зуд, допол- нительно при зуде можно применять антигистаминные пре- параты с седирующим эффектом. При сыпи 2-й степени по- могают местные средства: антибиотики, например мазь с клиндамицином, эритромицином, метронидазолом, проти- воугревые мази, например бензоилпероксид, препараты ре- тинолевой кислоты. При усугублении выраженности про- должают начатую местную терапию с добавлением систем- ных антибиотиков, например тетрациклинов второго поко- ления (доксициклин 50–100 мг/сут, миноциклин 100 мг), од- нако при этом нельзя забывать о возможных побочных эф- фектах системной антибиотикотерапии со стороны желу- дочно-кишечного тракта (усиление диареи) и в виде фото- сенсибилизации. Прием тетрациклиновых антибиотиков повышает эффективность терапии благодаря противовоспа- лительным свойствам данных препаратов, проявляющихся при длительном их приеме (более 12 нед) [9]. У пациентов, получавших терапию цетуксимабом, могут развиваться элек- тролитные нарушения, в частности гипокальциемия и гипо- магниемия. Исходя из этого больным, у которых на фоне те- рапии цетуксимабом развивается утомляемость и гипокаль- циемия, целесообразно рекомендовать регулярное опреде- ление содержания магния в сыворотке крови, а при необхо- димости – восполнение его дефицита. Во время первой ин- фузии цетуксимаба либо практически сразу же после нее у пациентов могут возникать аллергические реакции (частота около 5%). Серьезные анафилактические реакции, сопрово- ждающиеся острой обструкцией верхних дыхательных пу- тей, падением артериального давления и появлением урти- карной сыпи на коже, встречаются примерно у 1–2% пациен- тов, которым впервые вводится цетуксимаб. В таких ситуаци- ях дальнейшее применение цетуксимаба абсолютно проти- вопоказано. С целью предупреждения развития аллергиче- ских реакций рекомендуется проводить премедикацию ан- тигистаминными препаратами. Цетуксимаб и резекция печени Резектабельность метастазов в печень напрямую коррелиру- ет с ответом опухоли на проводимую химиотерапию. В извест- ном исследовании R.Adam в группе 1104 пациентов с начально нерезектабельными метастазами в печень после комбиниро- ванной химиотерапии резекцию удалось выполнить 138 паци- ентам, при этом 30% из них пережили 5 лет, а 20% – 10 лет [10]. Таким образом, повышение ответа опухоли на химиотерапию становится ведущей целью при рассмотрении возможности в дальнейшем выполнения резекции. При этом увеличение чис- ла циклов химиотерапии, как правило, не дает улучшения ре- зультата: ответ наблюдается или не наблюдается уже при прове- дении 6 курсов, в то же время увеличение числа циклов сопро- вождается повышением риска развития токсических эффек- тов. Для оптимизации времени выполнения операции необхо- дим мультидисциплинарный подход. Операция должна выпол- няться сразу после того, как установлена резектабельность ме- тастазов, а ожидание полного ответа опухоли создает сложно- сти для хирургического лечения. Более благоприятен прогноз у больных, не имеющих внепеченочных метастазов. Примене- ние цетуксимаба в I линии сопровождалось повышением час- тоты ответа до 45–81% и давало возможность выполнить резек- цию в 24% случаев, т.е. почти удвоило число таких пациентов по сравнению со стандартной химиотерапией [4, 6]. Профиль побочных эффектов цетуксимаба позволяет от- носительно безопасно использовать его перед операцией. Как уже говорилось выше, чаще всего наблюдаются кожные реакции и диарея, которые не могут быть лимитирующим фактором для выполнения резекции. Заключение Создание таргетных препаратов, обнаружение молекуляр- ных изменений, предсказывающих ответ на их применение, совершенствование хирургического лечения метастатического колоректального рака увеличивает число больных, ко- торым можно дать надежду не только на увеличение продол- жительности жизни при применении химиотерапии, но и на полное излечение благодаря успешно выполненной резек- ции печени после эффективного химиотерапевтического лечения.

About the authors

M I Sekacheva

O G Skipenko

References

Supplementary files