Znachenie klinicheskikh i molekulyarno-geneticheskikh prediktorov otveta na terapiyu ingibitorami tirozinkinazy v vybore lechebnoy taktiki pri nemelkokletochnom rake legkogo

Abstract


Рак легкого – ведущая причина онкологической смерти как мужчин, так и женщин. От него умирают больше больных, чем от рака толстой кишки, молочной и предстательной желез, вместе взятых. Рак легкого развивается у каждого 13-го мужчины и у каждой 16-й женщины. Проблема усугубляется тем, что более чем у 55% больных опухоль диагностируется в распространенной (III B, IV) стадии. В 1970–80-е годы велись активные дискуссии о роли химиотерапии в лечении немелкоклеточного рака легкого (НМКРЛ). Точку в этих дискуссиях поставили результаты нескольких метаанализов, проведенных в период с 1993 по 1995 г., продемонстрировавших, что химиотерапия увеличивает медиану выживаемости, одногодичную выживаемость и снижает риск смерти на 24%. Недавно опубликованы данные метаанализа 16 рандомизированных исследований, оценивающих в том числе и новые режимы химиотерапии. Подтверждено преимущество химиотерапии перед симптоматическим лечением ( p ≤0,0001), но вместе с тем не получено данных об отличии в эффективности в зависимости от режима химиотерапии.

Full Text

Рак легкого – ведущая причина онкологической смерти как мужчин, так и женщин. От него умирают больше боль- ных, чем от рака толстой кишки, молочной и предстательной желез, вместе взятых. Рак легкого развивается у каждого 13-го мужчины и у каждой 16-й женщины [1]. Проблема усугубляет- ся тем, что более чем у 55% больных опухоль диагностирует- ся в распространенной (III B, IV) стадии. В 1970–80-е годы велись активные дискуссии о роли хими- отерапии в лечении немелкоклеточного рака легкого (НМКРЛ). Точку в этих дискуссиях поставили результаты нескольких метаанализов, проведенных в период с 1993 по 1995 г., продемонстрировавших, что химиотерапия увеличи- вает медиану выживаемости, одногодичную выживаемость и снижает риск смерти на 24% [2–4]. Недавно опубликованы данные метаанализа 16 рандомизированных исследований, оценивающих в том числе и новые режимы химиотерапии. Подтверждено преимущество химиотерапии перед симпто- матическим лечением (p≤0,0001) [5], но вместе с тем не полу- чено данных об отличии в эффективности в зависимости от режима химиотерапии. Появление таргетных препаратов возродило надежду на улучшение результатов лечения НМКРЛ. Добавление беваци- зумаба к платиновым дублетам позволило перешагнуть 1-лет- ний порог медианы выживаемости пациентов с распростра- ненными формами НМКРЛ [6]. Исследования комбинации ин- гибиторов тирозинкиназы и стандартных режимов химиоте- рапии имели неоднозначные результаты [7]. Гипотеза о воз- можности улучшения результатов лечения НМКРЛ при добав- лении ингибиторов тирозинкиназы к химиотерапии не под- твердилась, однако, в ходе исследования была получена ин- формация об эффективности данной комбинации у никогда не куривших пациентов. В этой подгруппе зафиксировано двукратное повышение медианы выживаемости у получав- ших эрлотиниб в сочетании с химиотерапией (22,5 месяца по сравнению с 10, 1 мес в группе химиотерапия+плацебо). Вме- сте с тем в ряде исследований II фазы непосредственная эф- фективность препаратов этой группы колебалась от 12,3 до 20%. Отсутствие данных о влиянии эрлотиниба в монотера- пии на общую выживаемость послужило основанием для про- ведения многоцентрового плацебо-контролируемого иссле- дования у пациентов с НМКРЛ, ранее получавших химиотера- пию. В исследование BR.21 был включен 731 больной (медиа- на возраста 61,4 года). Две линии химиотерапии получили 49% больных, платиносодержащие режимы – 93%. Уровень объективного ответа составил 8,9% в группе эрлотиниба и ме- нее 1% в группе плацебо (p<0,001); медиана продолжительно- сти ответа составила 7,9 и 3,7 мес соответственно; выживае- мость без прогрессирования – 2,2 и 1,8 мес (p<0,001). Общая выживаемость составила 6,7 мес для эрлотиниба и 4,7 мес в группе плацебо [8]. Это первое рандомизированное исследо- вание, продемонстрировавшее способность ингибиторов ти- розинкиназы увеличивать общую выживаемость больных НМКРЛ. Эрлотиниб в комбинации с химиотерапией На первый взгляд негативные результаты исследований TALENT и TRIBUTE [9, 10], изучавших эрлотиниб в комбина- ции с химиотерапией в первой линии, заставляют считать, что добавление ингибитора тирозинкиназы к стандартным схемам химиотерапии не дает положительных результатов. Однако, имеются данные об эффективности комбинации ингибиторов ТК или моноклональных антител к EGFR и хи- миотерапии при опухолях и других локализации. Так, напри- мер, в исследовании PA.3 сочетание эрлотиниба и гемцита- бина в первой линии терапии рака поджелудочной железы оказалось эффективней, чем гемцитабин в монотерапии [11]. Моноклональное антитело к EGFR, цетуксимаб, был зарегист- рирован при колоректальном раке в комбинации с ириноте- каном и при раке головы и шеи в сочетании лучевой терапи- ей. В настоящее время нет исчерпывающего объяснения ме- ханизмам взаимодействия ингибиторов ТК и химиотерапии. Одна из гипотез сводится к тому, что длительное воздействие ингибиторов тирозинкиназы вызывает блокировку клеточ- ного цикла в фазе G1 в клетках, чувствительных к ним, что может приводить к снижению цитотоксических эффектов химиотерапии [12]. Подобная блокада клеточного деления не наблюдается в резистентных к ингибиторам EGFR клет- ках, например, в тех, где есть мутация K-ras. Подобные опухо- ли составляют до 30% аденокарцином легкого и более 90% рака поджелудочной железы. Однако при некоторых K-ras- мутированных опухолях цитотоксические эффекты химио- терапии могут активировать АКТ-сигнальный путь, который мог быть заблокирован ингибиторами тирозинкиназы и, та- ким образом, влиять на обусловленную EGFR выживаемость. Подобная теория может объяснить преимущество комбина- ции эрлотиниба и гемцитабина при раке поджелудочной же- лезы [11]. Для разделения фармакодинамических эффектов ингибиторов тирозинкиназы и цитотоксических агентов предлагается использовать интермиттирующий прием эрло- тиниба по схеме: карбоплатин (AUC-6)/паклитаксел 200 мг/м2 в 1-й день, эрлотиниб со 2-го по 15-й день каждого 21- дневного цикла. Предполагается, что подобный режим поз- волит предоставить время для восстановления клеточного цикла и, таким образом, минимизировать антагонизм химиотерапии и ингибиторов тирозинкиназы. Преклинические данные указывают на возможность комбинации эрлотиниба в интермиттирующем режиме с доцетакселом или пеметрек- седом [13, 14]. В частности, E.Giovannetti и соавт. (2008 г.) изу- чали влияние эрлотиниба на тимидилат синтетазу (ТС). По- лученные данные свидетельствуют о наличии синергетиче- ской цитотоксичности при комбинации пеметрекседа и эр- лотиниба. Пеметрексед увеличивал фосфорилирование EGFR и снижал Act-фосфорилирование, которое дополни- тельно снижалось при комбинации препаратов. Эрлотиниб достоверно снижал экспрессию ТС, а в комбинации оба пре- парата демонстрировали выраженный синергизм в культуре клеток НМКРЛ независимо от их генетических характери- стик [14]. Таким образом, тема комбинации эрлотиниба и ци- тотоксических препаратов не только не закрыта, но и приоб- ретает новое звучание. Перспективы применения эрлотиниба в 1-й линии терапии Важными особенностями эрлотиниба являются отсутствие у него гематологической и нейротоксичности и хорошая субъективная переносимость, что делает его перспективным препаратом для терапии даже ослабленных больных. Положи- тельные результаты исследования BR.21 заставили исследова- телей предпринимать попытки для продвижения препарата в 1-ю линию. Опубликовано несколько работ, демонстрирую- щих высокую частоту объективных эффектов и впечатляю- щую выживаемость без прогрессирования среди больных, не подвергавшихся селекции. Так, в исследовании Jimenez и соавт. (2007 г.) у 437 пациентов, получивших эрлотиниб в 1-й линии терапии, частота объективных эффектов составила 31,35%, медиана времени до прогрессирования – 6,6 мес. Однако, по- добные результаты были обусловлены контингентом больных, включенных в исследование. Из 437 пациентов только 63% бы- ли курильщиками [15]. Такое низкое число курильщиков среди больных, включенных в протокол, указывает только на то, что осознанно или неосознанно, но осуществлялась селекция па- циентов в зависимости от их отношения к курению. Среди больных, не подвергнутых селекции, не получено данных о преимуществе монотерапии ингибиторами ТК в 1-й линии. Так, R.Lilenbaum и соавт. (2008 г.) провели следующее исследо- вание. Больные с общесоматическим статусом-2 были рандо- мизированы на две группы: в 1-й (52 больных) получали кар- боплатин AUC 6 и паклитаксел (200 мг/м2) каждые 3 нед до 4 циклов, во 2-й (51 пациент) – эрлотиниб 150 мг/сут до про- грессирования заболевания. Медиана времени до прогресси- рования составила 1,9 мес для эрлотиниба и 3,5 мес для хими- отерапии (p=0,06), частичные регрессы (ЧР) отмечены в 2 и 12% случаев в пользу химиотерапии. Общая выживаемость бы- ла достоверно выше (p=0,018) в группе больных, получавших химиотерапию [16]. Качество жизни в обеих группах было со- поставимым. Приведенные данные указывают на то, что при- менение ингибиторов тирозинкиназы в первой линии не це- лесообразно без отбора больных в зависимости от клиниче- ских или молекулярных маркеров. В проводящихся клиниче- ских исследованиях по изучению эрлотиниба в 1-й линии можно выделить две основные тенденции: отбор больных по наличию позитивных или по отсутствию негативных факто- ров прогноза. Обычно используются следующие негативные факторы: мутация K-ras, отсутствие экспрессии EGFR по имму- ногистохимическим данным, курение и EGFR «wild type» мута- ция. В качестве позитивных селективных факторов выбирают отсутствие курения в анамнезе, амплификацию EGFR, мута- цию гена EGFR, преимущественно 18–21-го экзонов. На сегод- няшний день проводятся несколько крупных исследований, использующих позитивные и негативные факторы прогноза ответа на терапию: CALGB 30406 (некурящие), Spanish Lung Cancer Study Group (мутации EGFR), RADIANT – адъювантное исследование (экспрессия EGFR по данным иммуногистохи- мического исследования и FISH). Денверская группа заверши- ла набор 140 больных в рандомизированное исследование II фазы по сравнению эффективности в 1-й линии эрлотиниба и химиотерапии в комбинации с альтернирующим приемом эрлотиниба у пациентов EGFR IHC или FISH-положительных. Курение и ингибиторы тирозинкиназы Последние исследования указывают на то, что НМКРЛ – это группа заболеваний, отличающихся не только по своей морфологической структуре и патогенезу, но и демонстри- рующих разное биологическое поведение, ответ на терапию даже внутри одного морфологического подтипа. В настоя- щее время происходит накопление сведений, которые в буду- щем, возможно, позволят индивидуализировать выбор тера- пии для больных раком легкого. Существуют серьезные аргу- менты в пользу того, что рак легкого у курильщиков и нико- гда не куривших – разные заболевания. С одной стороны, ключевые мутации, возникающие у курильщиков и у никогда не куривших, могут отличаться друг от друга, с другой – суще- ственный вклад в формирование риска развития рака легко- го вносит наследственность. В частности, канцерогены та- бачного дыма подвергаются в организме сложным метаболи- ческим превращениям. Активация канцерогенов осуществля- ется ферментами семейства цитохромов. Люди, унаследовав- шие малоактивные варианты цитохромов, могут отличаться относительной резистентностью к канцерогенам табачного дыма. В частности, получены достаточно воспроизводимые данные об ассоциации полиморфизма гена CYP1A1 с увели- ченным риском развития рака легкого. Инактивация полици- клических углеводородов обеспечивается семейством глута- тионтрансфераз (GSTM1). Индивидуумы, у которых отсутст- вует ген глутатионтрансферазы μ, характеризуются несколь- ко повышенной предрасположенностью к раку легкого. Не- удивительно, что наиболее опасным является сочетание не- благоприятных генотипов CYP1A1 и GSTM1; при подобной комбинации индивидуальный риск развития рака легкого увеличивается более чем в 2 раза [17]. Информация о влия- нии анамнеза курения на эффективность цитотоксических агентов носит противоречивый и явно недостаточный хара- ктер. Так, в ретроспективном исследовании Toh (2004 г.) ме- диана выживаемости для больных, бросивших курить, соста- вила 13,6 мес, а для продолжавших курить – 18,5 мес (p=0,14) [18]. Nordquist (2004 г.) получил данные об увеличении 5-лет- ней выживаемости у никогда не куривших пациентов с аде- нокарциномой легкого до 23% по сравнению с 16% у продол- жавших курить (p=0,004) [19]. Данные Nordquist получили подтверждение в исследовании, возглавляемом Scagliotti (2008 г.): медиана выживаемости для никогда не куривших была равна 15,6 мес по сравнению с 10,2 мес у курящих или бросивших курить [20]. Статус курения остается наиболее важным предиктором эффективности ингибиторов тиро- зинкиназы. Причина этого феномена до конца не ясна. Одна из причин, которой можно объяснить невысокую эффектив- ность ингибиторов тирозинкиназы у курильщиков, – более низкая частота соматических мутаций (ассоциированных с более высокой чувствительностью к ингибиторам тирозин- киназы) по сравнению с никогда не курившими [21, 22]. Другая теория указывает на различия в фармакокинетике у курящих и некурящих индивидуумов. Так, M.Hamilton и соавт. (2006 г.) опубликовали данные о значительном снижении AUC0–∞ и C24h эрлотиниба у курильщиков по сравнению с некурящими [23]. Jing Li и соавт. (2007 г.) исследовали влияние цитохромов на фармакокинетику эрлотиниба [24]. CYP1A1 экспрессируется преимущественно вне печени. Его индукция осуществляется лигандом к рецептору арил гидрокарбоната (aryl hydrocarbon receptor) и курением сигарет. CYP1A2 экс- прессируется преимущественно в печени, составляя до 13% от всех печеночных CYP. Как и CYP1A1, CYP1A2 индуцируется ку- рением. Более низкая экспозиция эрлотиниба у курильщиков может отчасти объясняться индукцией CYP1A1, CYP1A2 в пе- чени. Эрлотиниб менее подвержен метаболизму большинст- вом CYP ферментов, чем гефитиниб. Возможно, этим объяс- няются данные о более низком клиренсе эрлотиниба по срав- нению с гефитинибом (4,0 и 21 л/ч соответственно). В резуль- тате достигается более высокая экспозиция эрлотиниба в плазме крови, несмотря на его более низкие дозы по сравне- нию с гефитинибом (150 мг против 250 мг). Доза гефитиниба составляет приблизительно 1/3 от максимально переноси- мой, эрлотиниб назначается в максимально переносимых до- зах [23]. Использование эрлотиниба в максимально переносимых дозах вместе с более низким клиренсом при пероральном приеме приводит к более высокой (в 3,5 раза) системной экспозиции, что в какой-то степени может объяснить клини- ческое превосходство эрлотиниба над гефитинибом. Факторы прогноза при выборе режима лечения Само понятие «таргетная терапия» подразумевает наличие более или менее очерченой мишени, определение которой с высокой степенью вероятности может предсказать ответ или отсутствие ответа на препарат. Высокая стоимость новых ле- карственных средств, несомненно, делает актуальным и эко- номически оправданным поиск молекулярно-генетических и клинических предикторов эффективности новых таргетных и цитотоксических препаратов. В исследовании Scagliotti и соавт. (2008 г.) продемонстрирована возможность выбора ре- жима химиотерапии в зависимости от гистологической стру- ктуры опухоли. В этом исследовании изучали сравнительную эффективность режима цисплатин + пеметрексед (862 боль- ных) по сравнению с цисплатином + гемцитабин (863 паци- ента). Медиана выживаемости в обеих группах была идентич- ной – 10,3 мес. Выживаемость без прогрессирования также достоверно не отличалась и составила 4,8 мес для пеметрекседа и 5,1 мес для гемцитабина; аналогичная ситуация отмечена и для частоты объективного ответа (30,6% – в группе пеметре- кседа и 28,2% – в группе гемцитабина). Гематологическая ток- сичность Gr3, 4 (анемия, тромбоцитопения, фебрильная ней- тропения) достоверно чаще встречалась в группе гемцитаби- на. Но один из самых интересных результатов был получен при анализе внутри подгрупп. Среди больных аденокарцино- мой (847 пациентов) преимущество получили те, кто вошел в группу пеметрекседа: медиана выживаемости составила 12,6 мес (в группе гемцитабина – 10,9 мес; p=0,03). Противополож- ные результаты были у больных плоскоклеточным раком (473 пациента): медиана выживаемости для пеметрекседа состави- ла 9,4 мес, для гемцитабина – 10,8 мес (p=0,05). Недавно опуб- ликованные результаты исследования E4599, изучавшие ком- бинацию PC+бевацизумаб в 1-й линии терапии, показали са- мую высокую продолжительность жизни у больных именно с аденокарциномой (медиана выживаемости у больных с аде- нокарциномой составила 14,2 мес по сравнению с 12,3 мес у больных из общей популяции, получавших бевацизумаб) [IASLC 2008]. Подобные исследования начинают формиро- вать разные подходы к терапии НМКРЛ в зависимости от мор- фологической формы. Причем появляется все больше данных о том, что отличия в морфологическом типе сопровождаются молекулярно-генетическими различиями, которые сущест- венным образом могут определять выбор тактики лечения. Так, для плоскоклеточного рака легкого характерен более вы- сокий базовый уровень экспрессии ТС, чем при аденокарци- номе. Преклинические данные указывают на возможность снижения эффективности пеметрекседа при высокой экс- прессии ТС [25]. Возможность выбора тактики лечения при плоскоклеточном и неплоскоклеточном раке легкого стала реальностью после того, как бевацизумаб был зарегистриро- ван в России для лечения неплоскоклеточного рака легкого, впервые продемонстрировав возможность увеличить выживаемость больных раком легкого более 12 мес [26]. Следую- щий шаг в этом направлении – комбинация бевацизумаба с пеметрекседом и препаратами платины при неплоскоклеточ- ном раке легкого. Первые исследования в этом направлении продемонстрировали впечатляющий уровень объективного ответа (55%), одногодичной выживаемости (58%) при низкой токсичности [27]. Выбор варианта лечения во 2-й и 3-й линии затруднен из- за отсутствия адекватной информации о предикторах ответа на тот или иной режим лечения. В настоящее время для 2-й линии в России зарегистрировано 4 препарата: доцетаксел, пеметрексед, эрлотиниб и гефитиниб. Причем регистрация гефитиниба в странах Европейского сообщества аннулиро- вана, в США его применение возможно у ограниченного кон- тингента больных. Прямые сравнительные исследования эр- лотиниба с доцетакселом и пеметрекседом не проводились. Если сопоставить существующие данные, можно отметить отсутствие существенных различий в отношении основных показателей эффективности, при существенных отличиях в отношении токсичности в пользу эрлотиниба (см. таблицу). Интересной особенностью эрлотиниба является его рав- ная эффективность как во 2-й, так и в 3-й линии терапии, ме- диана выживаемости составляет 6,3 и 6,8 мес соответственно [8], в то время как остальные химиопрепараты в 3-й линии де- монстрируют сомнительную эффективность [28]. Таким об- разом, эрлотиниб становится единственным препаратом, ко- торый может использоваться в 3-й линии терапии с доказан- ным уровнем эффективности. Выбор 2-й линии терапии при НМКРЛ остается предметом дискуссии. Имеющиеся данные позволяют использовать те же принципы для выбора эрлотиниба во 2-й линии терапии, что были изложены в качестве аргументации для его выбора в качестве 1-й линии. В исследовании BR.21 подтверждено, что отсутствие анамнеза курения, аденокарцинома и, в меньшей степени , женский пол и азиатская раса являются факторами положительного прогноза ответа на терапию эр- лотинибом. Вместе с тем не удалось выделить отрицатель- ных клинических факторов прогноза, не было группы, в ко- торой достоверно не отмечалось влияния эрлотиниба на выживаемость [29]. Даже в группе курильщиков имелась тен- денция к увеличению выживаемости. Предполагается, что именно молекулярно-генетические предикторы позволят наиболее точно производить селекцию больных для тера- пии эрлотинибом. В нескольких исследованиях продемон- стрировано наличие корреляции между мутацией 18–21-го экзона EGFR и частотой объективных ответов. Подобная му- тация чаще регистрируется среди лиц азиатской расы (30% против 8%) и никогда не куривших (51% против 10%) [30]. Чаще всего встречаются делеция в экзоне 19 (del19) и точеч- ная мутация в экзоне 21 L858R. Частота объективных отве- тов в проспективных исследованиях у больных с наличием соматических мутаций колеблется от 55 до 82% [31]. Описа- ние разных мутаций, их роль, возможность использования для селекции больных – очень популярная тема. Однако, не- смотря на то, что в исследовании BR.21 наличие мутаций коррелировало с частотой объективных регрессов, досто- верных различий в выживаемости среди больных с сомати- ческими мутациями EGFR не достигнуто. Более того, сущест- вуют работы, в которых оценивалась эффективность хими- отерапии в группе больных с мутациями EGFR, в них описа- на возможность достижения 2-летней медианы выживаемо- сти [32]. Таким образом, описанные мутации отражают лишь более благоприятный прогноз, и использование их в клини- ческой практике для селекции пациентов должно осуществ- ляться с осторожностью. Поэтому применение в отборе больных клинических пре- дикторов эффективности эрлотиниба представляется не ме- нее, а может быть даже более оправданным. Исходя из изло- женного в ГВКГ им. Н.Н.Бурденко начато проспективное ис- следование, целью которого является оценка возможности использования клинических предикторов эффективности ингибиторов тирозинкиназы для отбора больных для терапии эрлотинибом. Материал и методы В ГВКГ им. Н.Н.Бурденко с ноября 2006 г. по август 2008 г. проведено лечение эрлотинибом в качестве терапии 2-й и 3- й линии 28 больным НМКРЛ. Оценены 20 пациентов: 13 – аденокарцинома (65%), 1 – бронхиолоальвеолярный рак (БАР; 5%), 6 – плоскоклеточный рак (30%); 9 (45%) мужчин, 11 (55%) женщин. У 9 (45%) больных лечение проведено в каче- стве 3-й линии, у 11 (55%) – в 2-й линии терапии. Никогда не курили 14 (70%) человек, курили, но бросили 4 (20%), про- должают курить 2 (10%). Все больные были европейской ра- сы. Эрлотиниб применялся в дозировке от 100 до 150 мг/сут. Медиана возраста 60,3 года. Общесоматический статус ECOG 0–2. В группу больных с тремя факторами отрицательного прогноза ответа на терапию вошли 6 пациентов, с 2 и менее – 14 пациентов. Изучались уровень объективного ответа, ме- диана времени до прогрессирования. Оценка эффективно- сти проводилась с использованием компьютерной томогра- фии, на основании RECIST-критериев. Результаты исследования Полный регресс (ПР) достигнут у 1 больного (продолжи- тельность ответа 21,7 мес). У 5 (20%) больных (3 с аденокар- циномой, 1 с бронхиолоальвеолярным раком, 1 с плоскокле- точным раком) достигнут ЧР опухоли, у 8 (40%) – стабилиза- ция заболевания (СЗ), у 6 (30%) – прогрессирование болезни (ПБ). Для пациентов с ЧР было характерно быстрое (в сроки от 7 до 14 дней) развитие симптоматического эффекта. Медиана времени до прогрессирования среди всех боль- ных, получавших эрлотиниб (препарат Тарцева), составила 6,1 мес (рис. 1). При анализе времени до прогрессирования в зависимости от гистологического строения опухоли получены данные о более длительном ответе на терапию при неплоскоклеточ- ном раке легкого (рис. 2). Медиана времени до прогрессиро- вания составила 9 мес для неплоскоклеточного рака и 3 мес – для плоскоклеточного (p<0,05). Аналогичная тенденция отмечена и в группе с двумя и менее факторами отрицательного прогноза ответа на терапию по сравнению с группой с тремя факторами (рис. 3). Медиа- на времени до прогрессирования у больных с двумя и менее факторами отрицательного прогноза была в 3 раза выше, чем у пациентов с тремя факторами (9 и 2 мес соответственно). В группе больных с двумя и менее отрицательными факто- рами прогноза ответа на терапию объективный ответ (ПР+ЧР) составил 35,7%. Общая эффективность (ПР+ЧР+СЗ) достигнута у 12 (85,7%) больных (рис. 4). В группе больных с тремя отрицательными факторами про- гноза ответа на терапию ПР не отмечено, ЧР зарегистрирован у 1 (16,7%) пациента, СЗ – у 1 (16,7%), ПЗ – у 4 (66,6%). Общая эффективность (ПР+ЧР+СЗ) достигнута у 2 (33,4%) больных. Выводы Эрлотиниб является эффективным препаратом в качестве терапии 2-й и 3-й линии у больных НМКРЛ. Предваритель- ные данные нашего исследования указывают на то, что ис- пользование клинических предикторов эффективности при отборе для терапии ингибиторами тирозинкиназы позволя- ет добиться высокого уровня объективного эффекта (ПР+ЧР+СЗ) даже у ранее леченных больных. Существует корреляция между количеством факторов отрицательного прогноза и выживаемостью без прогрессирования. Заключение Недостаточность финансирования онкологической по- мощи обусловливает серьезные сложности с использова- нием дорогостоящих противоопухолевых лекарственных средств. Ограниченное количество лабораторий, выполня- ющих сложные молекулярно-генетические исследования, не позволяет в настоящее время внедрить их в рутинную практику при лечении НМКРЛ, тем более с учетом неодно- значности их значения для выбора тактики лечения. В этих условиях простые факторы прогноза, такие как данные световой микроскопии, анамнез курения, пол и раса уже сейчас могут помочь выработать индивидуализированную тактику лечения, но при одном важном условии – наличие препаратов.

References

  1. Ries L.A.G., Melbert D, Krapcho M et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975–2005, National Cancer Institute. Bethesda, MD.
  2. Grilli R, Oxman A.D, Julian J.A. Chemotherapy for advanced non - small cell lung cancer: how much benefit is enough? J Clin Oncol 1993; 11: 1866.
  3. Marino P, Pampallona S, Preatoni A et al. Chemotherapy vs supportive care in advanced non - small - cell lung cancer. Results of a meta - analysis of the literature. Chest 1994; 106: 861.
  4. Chemotherapy in non - small cell lung cancer: a meta - analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. BMJ 1995; 311 (7010): 899–909.
  5. Chemotherapy in Addition to Supportive Care Improves Survival in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis of Individual Patient Data From 16 Randomized Controlled Trials J Clin Oncol 2008; 26 (28): 4617–25.
  6. Sandler A, Gray R, Perry M.C. et al. Paclitaxel - carboplatin alone or with bevacizumab for non - small - cell lung cancer. N Engl J Med 2006; 355: 2542–50.
  7. Gatzemeier U, Pluzanska A,Szczesna A et al. Phase III Study of Erlotinib in Combination With Cisplatin and Gemcitabine in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: The Tarceva Lung Cancer Investigation Trial. J Clin Oncol 2007; 25: 1545–52.
  8. Shepherd F.A., Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T et al. Erlotinib in previously treated non - small - cell lung cancer. N Engl J Med 2005; 353: 123–32.
  9. Herbst R.S., Prager D, Hermann R et al. TRIBUTE: A phase III trial of erlotinib hydrochloride (OSI-774) combined with carboplatin and paclitaxel chemotherapy in advanced non - small - cell lung cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 5892-9.
  10. Gatzemeier U, Pluzanska A, Szczesna A et al. Phase III study of erlotinib in combination with cisplatin and gemcitabine in advanced non - small - cell lung cancer: The Tarceva Lung Cancer Investigation Trial. J Clin Oncol 2007; 25: 1545–52.
  11. Moore M.J., Goldstein D, Hamm J et al. Erlotinib plus gemcitabine compared to gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer. A phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group [NCIC–CTG]. J Clin Oncol 2007; 25: 1960–6.
  12. Davies A.M., Ho C, Lara P.N.Jr. et al. Pharmacodynamic separation of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors and chemotherapy in nonsmallcell lung cancer. Clin Lung Cancer 2006; 7: 385–8.
  13. Mahaffey C.M., Davies A.M., Lara P.N. et al. Schedule - dependent apoptosis in Kras mutant non - small - cell lung cancer cell lines treated with docetaxel and erlotinib: rationale for pharmacodynamic separation. Clin Lung Cancer 2007; 8 (9): 548–53.
  14. Giovannetti E, Lemos C, Tekle C et al. Molecular Mechanisms Underlying the Synergistic Interaction of Erlotinib, an Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor, with the Multitargeted Antifolate Pemetrexed in Non-Small- Cell Lung Cancer Cells. Mol Pharmacol 2008; 73: 1290–300.
  15. Jimenez U, Gurpide A, Isla D et al. Erlotinib for first line treatment in unselected patients with advanced or metastatic non - small cell lung carcinoma (NSCLC) J Clin Oncol, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). 2007;25 (18 Suppl.): 7639.
  16. Lilenbaum R, Axelrod R, Thomas S et al. Randomized phase II trial of erlotinib or standard chemotherapy in patients with advanced non - small - cell lung cancer and a performance status of 2. J Clin Oncol 2008; 26 (6): 863–9.
  17. Imyanitov E.N., Togo A.V., Hanson K.P. Searching for cancer - associated gene polymorphisms: promises and obstacles. Cancer Lett 2004; 204: 3–14. Hamilton M, Wolf J, Rusk J et al. Effects of Smoking on the Pharmacokinetics of Erlotinib. Clin Cancer Res 2006; 12: 2166–71.
  18. Toh C.K., Wong E.H., Lim W.T. et al. The impact of smoking status on the behavior and survival outcome of patients with advanced non - small cell lung cancer: A retrospective analysis. Chest 2004; 126: 1750–6.
  19. Nordquist L.T., Simon G.R., Cantor A et al. Improved survival in never smokers vs current smokers with primary adenocarcinoma of the lung. Chest 2004; 126: 347–51.
  20. Scagliotti G.V., Parikh P, von Pawel J et al. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy - naive patients with advanced - stage non - small - cell lung cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 3543–51.
  21. Pao W, Miller V, Zakowski M et al. EGF receptor gene mutations are common in lung cancers from "never smokers" and are associated with sensitivity of tumors to gefitinib and erlotinib. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101: 13306–11.
  22. Shigematsu H, Lin L, Takahashi T et al. Clinical and biological features associated with epidermal growth factor receptor gene mutations in lung cancers. J Natl Cancer Inst 2005; 97: 339–46.
  23. Blackhall F, Ranson M,Thatcher N. Where next for gefitinib in patients with lung cancer? Lancet Oncol 2006; 7: 499–507.
  24. Li J, Zhao M, Hidalgo M et al. Differential Metabolism of Gefitinib and Erlotinib by Human Cytochrome P450 Enzymes. Clin Cancer Res 2007; 13 (12).
  25. Giovannetti E, Mey V, Nannizzi S et al. Cellular and pharmacogenetics foundation of synergistic interaction of pemetrexed and gemcitabine in human nonsmall cell lung cancer cells. Mol Pharmacol 2005; 68: 110–8.
  26. Sandler A, Gray R, Perry M.C. et al. Paclitaxel - carboplatin alone or with bevacizumab for non - small - cell lung cancer. N Engl J Med 2006; 355: 2542–50.
  27. Patel J, Hensing T, Villafor V et al. Pemetrexed and carboplatin plus bevacizumab for advanced non - squamous non - small cell lung cancer (NSCLC): Preliminary results. Journal of Clinical Oncology, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). 2007; 25 (18S) Suppl.: 7601.
  28. Massarelli E, Andre F, Liu D.D. et al. A retrospective analysis of the outcome of patients who have received two prior chemotherapy regimens including platinum and docetaxel for recurrent non - small - cell lung cancer. Lung Cancer 2003; 39: 55–61.
  29. Tsao M.S., Sakurada A, Cutz J.C. et al. Erlotinib in lung cancer: molecular and clinical predictors of outcome. N Engl J Med 2005; 353: 133–44.
  30. Shigematsu H, Lin L, Takahashi T et al. Clinical and Biological Features Associated With Epidermal Growth Factor Receptor Gene Mutations in Lung Cancers. JNCI Journal of the National Cancer Institute 2005; 97 (5): 339–46.
  31. Lecia V Sequist, Renato G et al. First - Line Gefitinib in Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring Somatic EGFR Mutations. J Clin Oncol 2008; 26 (15): 2442–9.
  32. Wheatley-Price P, Shepherd F.A. Epidermal growth factor receptor inhibitors in the treatment lung cancer: Reality and hopes. Curr Opin Oncol 2008; 20:162–75.

Statistics

Views

Abstract - 107

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies