Rituksimab pri lechenii autoimmunnykh tsitopeniy Obzor literatury

Abstract

В последние годы ритуксимаб стал применяться при аутоиммунных процессах: ревматоидном артрите, болезни Шёгрена, системной красной волчанке (СКВ), антифосфолипидном синдроме, аутоиммунных цитопениях и т.д. Механизм действия ритуксимаба при аутоиммунных болезнях основан не только на уменьшении количества В-лимфоцитов и уровня IgG, но и на снижении экспрессии CD40 и CD80 на В-лимфоцитах, что тормозит активацию Т-лимфоцитов. Ритуксимаб может индуцировать элиминацию аутореактивных Т-лимфоцитов и восстанавливать аутотолерантность.

Full Text

Последние годы ритуксимаб стал применяться при ауто- иммунных процессах [1–3]: ревматоидном артрите [4, 5], болезни Шёгрена [6, 7], системной красной волчанке (СКВ) [8, 9], антифосфолипидном синдроме [10, 11], аутоиммунных цитопениях [12–14] и т.д. Механизм действия ритуксимаба при аутоиммунных болезнях основан не только на уменьше- нии количества В-лимфоцитов и уровня IgG, но и на сниже- нии экспрессии CD40 и CD80 на В-лимфоцитах, что тормо- зит активацию Т-лимфоцитов [15]. Ритуксимаб может инду- цировать элиминацию аутореактивных Т-лимфоцитов и восстанавливать аутотолерантность [16]. Ритуксимаб при лечении идиопатической тромбоцитопенической пурпуры Частота идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ИТП) составляет 58–66 случаев в год на 1 млн взрослого на- селения в США, аналогичные данные получены и в Европе [17]. Показатель смертности от кровотечения у пациентов с ИТП по разным данным – 0,4–1,6% [18]. При рефрактерной ИТП летальность за 10 лет болезни достигает 10% [19]. Сравнительная характеристика препаратов и методов, используемых для лечения рефрактерной/рецидивирующей ИТП Данные об эффективности некоторых препаратов в качестве первой линии терапии ИТП проанализированы в обзо- ре R.Stasi и D.Provan (2004 г.): кортикостероиды – 66% (дол- госрочный ответ – 16%), внутривенный иммуноглобулин – 75%; анти-D-иммуноглобулин – 70%. Обобщены сведения о результативности спленэктомии: ответ – 80% больных, пол- ный ответ (количество тромбоцитов более 1,00–1,50×1011/л) – около 75%, долгосрочный ответ – 64%. Приведены собственные данные R.Stasi и D.Provan о дли- тельной ремиссии в группе из 62 человек, ответивших на спленэктомию: около 60% пациентов оставались в ремис- сии 10 лет [20]. ТОМ 10 №2 СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ Oncology2(2008).qxd 8/29/08 12:45 PM Page 92 92 клиническая онкология D.Cines и J.Bussel (2005 г.) отмечают, что у 30–40% пациен- тов с ИТП вследствие неэффективной спленэктомии или возникшего после нее рецидива количество тромбоцитов менее 5,0×1010/л. Большинство рецидивов после спленэк- томии развивается в течение первых двух лет, но и позже у части пациентов болезнь может рецидивировать [21]. Изучая разные варианты лечения больных с рефрактер- ной после спленэктомии ИТП, S.Vesely и соавт. (2004 г.) при- шли к выводу, что наиболее перспективными препаратами, прежде всего с точки зрения получения полного ответа, яв- ляются азатиоприн (178 человек, общий ответ – 73%; пол- ный ответ – 18%, частичный – 55%), циклофосфамид (131 человек; общий ответ – 65%: полный ответ – 31%, частич- ный – 34%) и ритуксимаб (89 человек, общий ответ – 65%: полный ответ – 26%, частичный – 39%) [22]. Эффективность лечения ритуксимабом рефрактерной/рецидивирующей ИТП Эффективность стандартного режима В ходе метаанализа 15 исследований (в каждом – более 5 пациентов), выполненного J. Ramanarayanan и соавт. (2006 г.), была определена эффективность стандартного режима лечения ритуксимабом (375 мг/м2 1 раз в неделю – 4 инъек- ции) пациентов c рефрактерной и рецидивирующей ИТП (299 человек). Общий ответ был получен у 55% пациентов (полный ответ – у 38%, частичный – у 17%). Повторное ле- чение ритуксимабом было проведено у 12 больных, у 58,3% пациентов достигнут второй полный ответ продолжитель- ностью от 6 мес до 4 лет [23]. Эффективность малых доз ритуксимаба при лечении рефрактерной ИТП F.Zaja и соавт. (2007 г.) представили данные о 28 пациен- тах с хронической ИТП, получавших ритуксимаб в фикси- рованной дозе по 100 мг 1 раз в неделю 4 раза. Общий ответ был получен у 75% больных, полный – у 43%. Медиана времени до ответа (количество тромбоцитов ≥5,0×1010/л) – 31 день, до полного ответа (количество тромбоцитов ≥×1011/л) – 44 дня. Рецидив развился у 7 человек из 21 (33%), медиана наблюдения составила 11 мес. При сравне- нии первичного (краткосрочного) и среднесрочного отве- та при лечении стандартными дозами ритуксимаба в исто- рическом контроле с результатами исследования различия не были выявлены, но при терапии малыми дозами ритук- симаба требовалось больше времени для достижения эффе- кта [24]. Эффективность одной инфузии ритуксимаба при рефрактерной ИТП E.Tanaka и соавт. (2006 г.) описали 5 пациентов с рефрак- терной ИТП, лечение которых состояло из одного введения ритуксимаба (375 мг/м2). Ответ на терапию был получен у всех больных, у 3 человек ремиссия сохраняется в течение 1 года. Авторы предполагают, что однократное введение ри- туксимаба может быть эффективно у части пациентов с рефрактерной ИТП [19]. Лечение ритуксимабом рефрактерной ИТП после спленэктомии Результаты лечения ритуксимабом пациентов с рефрак- терной ИТП после спленэктомии (41 человек, 8 исследова- ний) изучены в обзоре S.Vesely и соавт. В целом в группе больных с количеством тромбоцитов <5,0×1010/л общий ответ на лечение ритуксимабом был получен у 58,5% паци- ентов (полный ответ – 24,4%, частичный – 34,1%, нет ответа – 41,5%) [22]. Ритуксимаб и спленосберегающая стратегия Осложнения после спленэктомии В обзоре K.Kojouri и соавт. (2004 г.) представлены данные о смертности и осложнениях после лапароскопической спле- нэктомии (0,2 и 9,6% соответственно) и открытой спленэкто- мии (1 и 12,9%) [18]. По данным S.Kumar и соавт. (2002 г.) риск смерти от сепси- са после спленэктомии достигает 0,7% (1 человек из 140 па- циентов) [25]. R.Stasi и D.Provan опубликовали данные об осложнениях после спленэктомии в группе из 78 пациентов: гибель после операции составила 1,3% (1 человек погиб от цитомегалови- русной инфекции), ранние послеоперационные осложне- ния, обусловившие продолжительную или повторную госпи- тализацию – 25,6% (20 пациентов из 78 человек), поздние ос- ложнения – 5,3% (4 человека) [20]. J. Portielje и соавт. (2001 г.) представили сведения о после- операционных осложнениях как выявленных в ходе обзора результатов лечения 169 пациентов после открытой спленэ- ктомии (ранние осложнения – 22%), так и полученных благо- даря анализу собственных данных (ранние осложнения – 26%, поздние – 5%). Установлено, что у пациентов старше 65 лет осложнения возникают в 2 раза чаще. Приведены также данные F.Rodeghiero и соавт. о развитии пневмококкового сепсиса у 2 (1,5%) пациентов из 133 в течение 8-летнего на- блюдения [26]. Развитие у значительной части больных рецидива после проведения спленэктомии, риск возникновения послеопера- ционных осложнений, гибели пациента обусловливают по- иск путей, позволяющих отказаться от спленэктомии как ме- тода лечения ИТП. Ритуксимаб как средство предотвращения спленэктомии Проводятся исследования, направленные на изучение воз- можности использования ритуксимаба для предотвращения спленэктомии у пациентов с хронической ИТП. B.Godeau и соавт. (2006 г.) в рамках многоцентрового проспективного исследования оценивали безопасность и эффективность ри- туксимаба у взрослых кандидатов на спленэктомию. В изуча- емую группу вошли 60 пациентов с хронической ИТП (сред- няя продолжительность ИТП – 4,8 года) и с количеством тромбоцитов, равным 3,0×1010/л. Терапия у 59 пациентов из 60 (у 1 человека после второй инфузии препарата диагностирована обратимая сывороточная болезнь) состояла из 4 ин- фузий ритуксимаба. Лечение ИТП другими препаратами бы- ло прекращено. Получены следующие результаты: общий от- вет достигнут у 40% пациентов, полный ответ (количество тромбоцитов – 1,5×1011/л) в течение 1 года сохранялся у 30% больных, частичный ответ (количество тромбоцитов – 5,0–15,0×1010/л) – у 10%. Исследователи считают, что ритук- симаб, обеспечивая существенный и продолжительный от- вет у 40% больных, может быть безопасным элементом стра- тегии предотвращения спленэктомии у пациентов с хрони- ческой ИТП [27]. abak и соавт. (2007 г.) выполнили ретроспективное ис- следование эффективности ритуксимаба в качестве второй линии терапии при ИТП у 29 пациентов. Лечение проводили в течение первого года от начала болезни. Общий ответ был достигнут у 69% больных: полный ответ (количество тромбо- цитов >1,5×1011/л в течение 1 года) был получен у 62%, час- тичный ответ (количество тромбоцитов >5,0–15,0×1010/л в течение 1 года) – у 7%. Средняя продолжительность периода до ответа на терапию составила 5 нед. Короткий ответ был получен у 3 человек, им была назначена другая терапия. V.Dabak и соавт. делают вывод о возможности получения дли- СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ ТОМ 10 №2 Oncology2(2008).qxd 8/29/08 12:45 PM Page 93 клиническая онкология 93 тельного ответа у значительной части пациентов и отказа от спленэктомии благодаря ритуксимабу [28]. Ритуксимаб при лечении первичной ИТП Получены предварительные данные итальянского много- центрового проспективного рандомизированного исследо- вания (2007 г.) первичных пациентов с ИТП, в котором срав- нивали эффективность одного курса дексаметазона (40 мг 4 дня) с результативностью курса, включающего дексаметазон (40 мг 4 дня) и ритуксимаб (4 введения по 375 мг/м2 в 7, 14, 21, 28-й дни). Анализ показал частоту общего и полного ответа: в 1-й группе (24 человека) – 62,8 и 42% соответственно; во 2-й группе (26 человек) – 69 и 61%. Статистически достоверных различий не установлено. Однако при оценке результатов те- рапии через 6 мес после окончания лечения частота сохраня- ющегося ответа (количество тромбоцитов ≥5,0×1010/л) оказа- лась существенно выше во 2-й группе больных (81%), чем в 1- й (29%). Токсичность терапии в группах была одинаковой [29]. Индикаторы ответа на лечение ритуксимабом В ряде работ не определены клинические и лабораторные параметры, которые могли бы выступить в качестве факторов прогноза: результативности ритуксимаба при лечении ИТП (анали- зировалось влияние: возраста [30, 31], пола [30, 31], спленэкто- мии [30], количества тромбоцитов [31], количества применяе- мых режимов лечения до терапии ритуксимабом [31], элими- нации В-лимфоцитов [32]); продолжительности ответа на препарат (изучалось влия- ние возраста, пола, спленэктомии, времени восстановления количества тромбоцитов до уровня, превышающего 3,0×1010/л [33]). Спленэктомия. В обзоре, выполненном J.Ramanarayanan и соавт. (2006 г.), в результате анализа 5 исследований (126 па- циентов) выявлен более высокий показатель полного ответа у пациентов после спленэктомии (62%), чем у больных, не под- вергшихся спленэктомии [23]. Спленэктомия и количество тромбоцитов. Предста- вленные в обзоре S.Vesely и соавт. данные свидетельствуют о том, что в группе пациентов после спленэктомии с количест- вом тромбоцитов <30×109/л общий ответ на лечение ритуксимабом составил 65,7% (полный ответ – 22,8%, частичный – 42,9%), не было ответа в 34,3% случаев; в группе больных с ко- личеством тромбоцитов <1010/л общий ответ был выше – 84,6% (полный ответ – 38,5%, частичный – 46,1%), не было от- вета у 15,4% пациентов [22]. Продолжительность ИТП до лечения ритуксима- бом.V.Patel и соавт. (2006 г.) получили данные, свидетельству- ющие о влиянии продолжительности периода от момента ди- агностики до начала лечения ритуксимабом на эффектив- ность препарата. У пациентов с ремиссией более 3 лет дли- тельность болезни до начала лечения ритуксимабом была значительно меньше (медиана продолжительности ИТП – 39 нед), чем у больных, у которых ответ на терапию сохранялся от 1 года до 3 лет (медиана продолжительности ИТП – 176 нед; p<0,001). Однако не был выявлен период, в течение кото- рого целесообразно назначать ритуксимаб [33]. Данные M.Medeot и соавт. (2008 г.) позволили сделать вывод о том, что более короткий интервал от момента диагностики болезни до начала терапии ритуксимабом является индикато- ром лучшего ответа [34]. N.Cooper и соавт. (2004 г.) сообщили, что продолжитель- ность ИТП более 15 лет ассоциируется с плохим ответом на лечение ритуксимабом [31]. Возраст. Наиболее важным фактором, связанным с отве- том на терапию в историческом исследовании группы из 15 пациентов, проведенном S.Sanal и соавт. (2004 г.), был воз- раст: более молодой возраст ассоциировался с лучшим отве- том. Средний возраст пациентов (10 человек), достигших полной ремиссии – 37,9 года, частичного ответа (3 челове- ка) – 77,7 года, не получен ответ у 2 пациентов, средний воз- раст которых составил 66,5 года [35]. Анализ данных 26 пациентов с рефрактерной/рецидиви- рующей ИТП, выполненный M.Medeot и соавт. (2008 г.), под- тверждает вывод о молодом возрасте больных ИТП как ин- дикаторе лучшего ответа на лечение ритуксимабом [34]. В обзоре M.Franchini и соавт. (2006 г.) не выявлено сущест- венного различия в результатах лечения ритуксимабом ИТП у детей и взрослых. M.Franchini и соавт. проанализировали 19 исследований, описывающих не менее 5 пациентов (1999–2005 гг.), посвященных лечению больных ИТП ритук- симабом в качестве второй линии терапии. Возраст 2–87 лет: количество пациентов – 371, общий ответ – 57,3%, реци- див – 25,1%, продолжающаяся ремиссия – 44,5%; возраст 16–87 лет: количество пациентов – 250 человек, количество исследований –14, общий ответ – 58,0%, рецидив – 22,1%, продолжающаяся ремиссия – 47,6%. Возраст 2–19 лет: коли- чество пациентов – 121 человек, количество исследований – 5, общий ответ – 57,9%, рецидив – 31,4%, продолжающаяся ремиссия – 39,7% [36]. Время до получения ответа Анализ материалов 6 исследований (123 пациента), вы- полненный D.Arnold и соавт. (2007 г.), показал среднюю про- должительность периода до получения ответа на терапию; она составила 5,5 нед от первого введения ритуксимаба [37]. Долгосрочные результаты применения ритуксимаба при рефрактерной/ рецидивирующей ИТП По данным бельгийского многоцентрового исследования (2007 г.), среди пациентов с рефрактерной ИТП, ответивших на терапию ритуксимабом, после 1 года наблюдения эффект сохранялся у 83% больных [38]. V.Patel и соавт. изучили группу пациентов, в которую во- шел 31 человек с хронической ИТП с продолжительностью ответа на лечение ритуксимабом более 1 года. В течение 5- летнего наблюдения ремиссия сохранилась у 54,8% пациен- тов, рецидивы – у 45,2% больных. Следует подчеркнуть, что 78,6% рецидивов развилось в течение 2,5 лет после первой инфузии ритуксимаба. В группе пациентов с полным отве- том 5-летняя ремиссия сохранялась у 60% больных, в группе с частичным ответом – у 33% [33]. M.Medeot и соавт. оценили 5-летнюю безрецидивную вы- живаемость в группе из 26 пациентов с рефрактерной и ре- цидивирующей ИТП после лечения ритуксимабом по стан- дартной схеме: она составила 61% [34]. J.Garcia-Chavez и соавт. (2007 г.) анализировали продолжи- тельность ответа на ритуксимаб у больных хронической и рецидивирующей ИТП. Было установлено, что в группе (5 человек) с полным ответом на ритуксимаб (количество тромбоцитов >1011/л) медиана времени ответа составила 54 мес (15–93 мес), в группе (5 человек) с частичным ответом (количество тромбоцитов >5,0×1010/л) – 18 мес (8–28 мес) [39]. Токсичность ритуксимаба при лечении ИТП Пациенты с аутоиммунными заболеваниями, включая ИТП, могут быть предрасположены к побочным реакциям, связанным с введением ритуксимаба. Большинство побоч- ных эффектов возникает только после первой инфузии пре- парата (озноб, лихорадка, гипотензия, бронхоспазм). ТОМ 10 №2 СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ Oncology2(2008).qxd 8/29/08 12:45 PM Page 94 94 клиническая онкология D.Arnold и соавт. оценили токсичность лечения ритуксима- бом в группе из 306 пациентов (29 исследований, включаю- щих анализ даже менее 5 пациентов): легкие и средние по- бочные эффекты – 21,6%, в том числе инфузионные реакции – 17,97%, тяжелые или жизнеугрожающие события – 3,7% па- циентов, погибли 2,9% пациентов (9 из 306). Причинами смерти были дыхательная недостаточность через 6 дней по- сле введения ритуксимаба у 71-летней женщины с тяжелым хроническим респираторным заболеванием; пневмония че- рез 13 нед после лечения ритуксимабом у 73-летнего мужчи- ны с тяжелым хроническим обструктивным заболеванием легких; кровоизлияние менее чем через 1 нед после лечения ритуксимабом; геморрагические осложнения в рамках 3 нед лечения ритуксимабом; инфекция; кровотечение и множест- венная инфекция; легочная эмболия через 2 дня после хи- рургического дренирования абсцесса печени и 4 мес после лечения ритуксимабом; печеночная недостаточность через 4 мес после повторного лечения ритуксимабом; гибель от не- известной причины в течение 3 нед после лечения ритукси- мабом [37]. Частота развития сывороточной болезни после введения ритуксимаба при аутоиммунных болезнях, по данным C.Ben- net и соавт. (2006 г.), выше, чем при лечении ритуксимабом лимфом; у детей частота развития осложнения достигает 12% [40]. По сведениям C.Burton и соавт. (2003 г.), R.Swords и соавт. (2004 г.), старший возраст пациента может увеличивать риск развития интерстициального пневмонита [41, 42]. В исследовании A.Hanbali и соавт. (2006 г.) в группе из 32 пациентов с позитивной HBV-серологией (монотерапия ри- туксимабом – 14 человек, ритуксимаб в сочетании с химио- терапией – 18) получены следующие данные: частота пече- ночной недостаточности – 15,6% пациентов, репликация ви- руса гепатита В и биохимический гепатит – 19%. Медиана на- чала поражения печени у большинства больных составила 6,2 мес после терапии ритуксимабом, у 2 пациентов – через 21 и 36 мес после терапии [43]. Стоимость лечения Ритуксимаб – дорогой препарат по сравнению с другими методами лечения ИТП. Однако согласно данным J.Perez- Calvo и соавт. (2005 г.) за счет уменьшения периода госпита- лизации и сокращения количества визитов в клинику боль- ного с рефрактерной ИТП ритуксимаб позволяет уменьшить прямые расходы на лечение на 50% [44]. Лечение ритуксимабом тромботической тромбоцитопенической пурпуры Частота возникновения тромботической тромбоцитопе- нической пурпуры (ТТП) в США составляет 4–11 случаев в год на 1 млн жителей [45]. По данным Регистра штата Оклахо- ма (США) частота идиопатической ТТП составляет 4,46 слу- чая в год на 1 млн жителей [45]. Соотношение идиопатиче- ской и вторичной формы ТТП в структуре приобретенной ТТП, например, в Регистре Японии составляет 50,7 и 49,3% [46]. Отсутствие эффекта [персистирующая тромбоцитопения (<1,50×1010/л) или повышенный уровень лактатдегидрогена- зы] после 7 дней базисной терапии (плазмозамена – ПЗ – 40–60 мл/кг массы в сутки в сочетании с глюкокортикосте- роидами) рассматривается как рефрактерность [48] и являет- ся показанием для добавления к базисной иммуносупрессив- ной терапии. Частота рефрактерности к базисной терапии – 25–48% [49]. Частота развития рецидива ТТП – 11–36% больных, дос- тигших полной ремиссии [50–52]. При отдельных формах величина этого показателя существенно выше – 50–70% [53]. Большинство рецидивов фиксируется в течение 1 года, но описаны случаи возврата болезни и через 10 лет после перво- го эпизода заболевания [55]. При лечении пациентов с реф- рактерной ТТП и больных с рецидивом используются цито- статики, иммунодепрессанты, проводится спленэктомия. Идиопатическая ТТП характеризуется резким снижением в крови больного уровня фермента ADAMTS-13 (A Disintegrin And Metalloprotease with ThromboSpondin type 1 motif), рас- щепляющего мультимеры фактора фон Виллебранда, и появ- лением антител класса IgG к ADAMTS-13. При получении ре- миссии уровень ADAMTS-13 нормализуется, и исчезают ан- титела к нему. В группе пациентов с тяжелым дефицитом ADAMTS-13 рецидив возникает у 50% больных [56]. Ритуксимаб при лечении рефрактерной/ рецидивирующей ТТП На протяжении последних лет в зарубежной научной литературе опубликованы работы, в которых описывали успеш- ное применение ритуксимаба (1 раз в неделю по 375 мг/м2 – от 2 до 8 введений) в сочетании с базисной терапией при тя- желой рефрактерной/рецидивирующей ТТП в малых груп- пах больных [57–59]. В системном обзоре M.Franchini и соавт. (2006 г.) обобщены результаты лечения ритуксимабом в ком- бинации с базисной терапией, полученные у 51 больного с рефрактерной/рецидивирующей ТТП и опубликованные в медицинской литературе в 2002–2005 гг.: клиническая ре- миссия была достигнута у 94% пациентов (48/51); количест- во инфузий препарата – от 1 до 11 [59]. В исследовании F.Fakhouri и соавт. (2006 г.) проанализиро- вана эффективность применения сочетания стандартного режима ритуксимаба (четырехнедельная терапия: инфузии по 375 мг/м2 1 раз в неделю) с базисной терапией в группе из 6 пациентов с рефрактерной болезнью. Ответ зафиксирован у всех больных, он сопровождался существенным повышени- ем уровня активности ADAMTS-13 и исчезновением антител к ADAMTS-13. Клиническая ремиссия в этой группе пациен- тов была получена через 5–14 дней после четвертой инфу- зии ритуксимаба [61, 62]. В работе M.Scully и соавт. (2007 г.) изучали результаты лече- ния ритуксимабом в комбинации с базисной терапией, полу- ченные у 25 пациентов с рефрактерной/рецидивирующей идиопатической ТТП. Ритуксимаб дополнительно к ПЗ на- значался в связи с прогрессированием, несмотря на интен- сивную базисную терапию, клинических симптомов или ухудшением лабораторных параметров; при рецидиве ТТП ритуксимабом лечили при наличии в течение предыдущих эпизодов антител к ADAMTS-13. Клиническая и лабораторная ремиссия получена у всех 25 пациентов, медиана времени до получения ответа составила 11 дней после начала лечения ритуксимабом. Уровень активности ADAMTS-13 нормализо- вался вслед за терапией ритуксимабом у 21 больного. До ле- чения ритуксимабом ингибиторы ADAMTS-13 определялись у 24 из 25 пациентов, после терапии не было свидетельств на- личия ингибиторов у 23 из 25 человек. При рефрактерной ТТП медиана количества ПЗ до лечения ритуксимабом и пос- ле первой инфузии препарата составила 13 и 9 соответствен- но. Существенных инфекционных осложнений, несмотря на низкий уровень CD19, не наблюдалось. Рецидивы не зареги- стрированы [62]. Применение ритуксимаба во время ремиссии для профилактики рецидива ТТП Группа из 5 больных ТТП с частыми рецидивами (от 4 до 15), неопределяемым уровнем ADAMTS-13, наличием анти- тел к ADAMTS-13 во время ремиссии была профилактически СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ ТОМ 10 №2 Oncology2(2008).qxd 8/29/08 12:45 PM Page 95 клиническая онкология 95 пролечена ритуксимабом в режиме монотерапии. В результа- те терапии антитела к ADAMTS-13 исчезли, уровень ADAMTS- 13 нормализовался. При последующем наблюдении в тече- ние 6–9 мес рецидивов у больных не зарегистрировано [60]. M.Scully и соавт. (2006 г.) описывают группу пациентов из 13 человек с непрерывно рецидивирующей ТТП и антитела- ми к ADAMTS-13. Медиана рецидивов до лечения ритуксима- бом составила 4, у 2 человек зарегистрировано более 10 ре- цидивов. Все больные имели эпизоды клинической органной ишемии, включая неврологическую симптоматику. Рецидивы были связаны с увеличением уровня антител (IgG) к ADAMTS- 13. В течение клинической ремиссии уровень активности ADAMTS-13 менее 5% зарегистрирован у 61,5% пациентов (у 8 из 13) [63]. Ритуксимаб обеспечил нормализацию уровня ADAMTS-13 у 6 больных и повышение его (>25%) у 2 пациентов. Актив- ность ADAMTS-13 на нормальном уровне у 3 человек из 13 поддерживалась циклоспорином А, прекращение терапии приводило к острым рецидивам в течение 4–6 нед. Циклос- порин А был заменен на ритуксимаб (по 375 мг/м2 1 раз в не- делю, 4 инфузии). У 2 пациентов активность ADAMTS-13 во время клинической ремиссии была нормальной, но снижа- лась при рецидиве [63]. После лечения ритуксимабом у всех больных отсутствова- ли антитела (IgG) к ADAMTS-13. Медиана наблюдения после терапии составила 18 мес (8–33 мес). Второй курс ритукси- маба был проведен 3 пациентам между 18 и 24 мес. Перед на- чалом следующего курса ритуксимаба активность ADAMTS- 13 с нормального уровня снижалась до <10% у всех 3 человек, и у 1 пациента это было ассоциировано с существенным уве- личением уровня антител (IgG) к ADAMTS-13. У больных, ле- чившихся ритуксимабом, может быть достигнута нормаль- ная активность ADAMTS-13. Однако она не всегда поддержи- вается: так, рецидив, возникший у 2 пациентов после лечения ритуксимабом, был связан со снижением уровня активности ADAMTS-13 и увеличением титра антител [63]. Авторы работы сделали следующий вывод: мониторирова- ние активности ADAMTS-13/антител (IgG) к ADAMTS-13 пос- ле эпизода острой ТТП может позволить выявить пациентов, у которых рецидив наиболее вероятен. Избирательная тера- пия ритуксимабом может предотвратить острые клиниче- ские проявления. Замена циклоспорина А на ритуксимаб у пациентов с хронической рецидивирующей ТТП позволяет отказаться от проведения дальнейшей терапии [63]. Ch. von Auer и соавт. (2007 г.) сообщают о 4 пациентах с ча- сто возникающими рецидивами (3/4/5/10), отказавшихся от терапии ПЗ. Их тщательно обследовали в течение 8–12 нед. При изменении лабораторных данных – снижении количества тромбоцитов ниже 5,0×1010/л, повышении уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ), появлении в мазке крови шистоцитов, снижении активности ADAMTS-13 и увеличении количе- ства антител к ADAMTS-13 – больным проводилась моноте- рапия ритуксимабом. После первой/второй инфузии ритук- симаба отмечался существенный эффект: увеличение коли- чества тромбоцитов более 1011/л, снижение ЛДГ до нормы, нормализация активности ADAMTS-13, снижение титра ан- тител и исчезновение шистоцитов. Таким образом, в резуль- тате лечения лабораторные показатели у пациентов восста- новились. При последующем наблюдении в течение 3–12 мес ухудшения лабораторных данных не отмечено [64]. Вероятно, мониторинг уровня активности ADAMTS-13 можно использовать для ранней диагностики рецидива. M.Scully и соавт. была сделана попытка выявить начало реци- дива, основываясь на оценке уровня активности ADAMTS-13, предупредив оперативно начатым лечением разворачивание клинических проявлений ТТП. Кроме того, на основе результатов оценки уровня активности ADAMTS-13 и наличия анти- тел класса IgG к ADAMTS-13 решался вопрос о продолжитель- ности лечения ритуксимабом: 6 пациентам потребовалось более 4 инфузий ритуксимаба в соответствии с уровнем ак- тивности ADAMTS-13 и антителами (IgG) к ADAMTS-13 [65]. Ритуксимаб в качестве первой линии терапии при ТТП Проведено многоцентровое нерандомизированное исследование (фаза II) эффективности использования ритуксима- ба в сочетании со стандартной терапией (ПЗ + глюкокорти- костероиды) у больных с острой идиопатической ТТП (20 пациентов, из них 5 – с первым рецидивом). В контрольную группа вошли 20 пациентов (из них 5 человек с первым реци- дивом). Группы были идентичны по полу, возрасту, расе, ко- личеству тромбоцитов. Лечение ритуксимабом (по 375 мг/м2 1 раз в неделю, 4 инфузии) начиналось в течение 3 дней пос- ле поступления. В исследуемой группе все пациенты достиг- ли ремиссии, но 2 из них была назначена дополнительная иммуносупрессивная терапия (циклоспорин А и винкри- стин). В контрольной группе умер 1 пациент. Назначалась до- полнительная терапия: циклоспорин А – в 5 случаях, дефиб- ротид – в 4, циклофосфан – в 2, винкристин – в 4. В исследу- емой группе через 3–15 мес рецидивов не зарегистрировано, в контрольной группе через 15 мес рецидивы имели место у 10 человек [65]. Продолжительность ответа на терапию ритуксимабом В работе M.Thirunavu и соавт. (2006 г.) сообщается о ремиссии, полученной при лечении рефрактерной ТТП, продолжа- ющейся 44 мес после первой дозы препарата. В группе из 5 пациентов медиана ремиссии составила 32 мес. У 1 пациент- ки рецидив развился через 23 мес после лечения ритуксима- бом. Вторая ремиссия, полученная после 4 доз препарата, продолжается 12 мес. Время ответа после повторного лече- ния было меньше (4 нед), чем после первого курса ритукси- маба (5 нед) [66]. В группе из 4 женщин (3 пациентки с идиопатической ТТП; 1 больная с ТТП, ассоциированной с СКВ), медиана ПЗ до на- чала терапии ритуксимабом составила 6 ПЗ (от 4 до 9 ПЗ), ПЗ были продолжены и после начала лечения препаратом (до- полнительно проводилось 12–19 ПЗ, медиана – 17 ПЗ). Ответ поддерживается от 13 до 27 мес после начальной дозы риту- ксимаба [66]. По данным M.Scully и соавт. (2006 г.) в группе из 28 человек, прошедших курс лечения ритуксимабом, рецидив развился у 1 больной. Пациентке был успешно проведен повторный курс ритуксимаба. Еще у 1 пациента через 24 мес после лече- ния препаратом отмечено снижение активности ADAMTS-13 до 10%. Повторное лечение ритуксимабом в течение 4 нед нормализовало активность ADAMTS-13 [67]. Ритуксимаб при лечении аутоиммунной гемолитической анемии Выделяют аутоиммунную гемолитическую анемию (АИГА) с тепловыми антителами (Т-АИГА) и АИГА с полными холо- довыми агглютининами (Х-АИГА, или холодовая агглютини- новая болезнь) в зависимости от типа антител. АИГА с тепловыми антителами Частота Т-АИГА – 1–3 случая в год на 100 000 населения – возрастает к 40 годам [68]. Длительной полной ремиссии при лечении глюкокортикостероидами достигают 15–20% боль- ных. Большинство пациентов нуждаются в поддерживающей терапии. Вторая линия терапии – спленэктомия – обеспечи- ТОМ 10 №2 СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ Oncology2(2008).qxd 8/29/08 12:45 PM Page 96 96 клиническая онкология вает полный ответ у 50% больных. Возможности терапии у пациентов с рефрактерной/рецидивирующей Т-АИГА и у больных, которым противопоказана спленэктомия, ограни- чены. Цитостатики и иммунодепрессанты дают ответ в 40–60% случаев, однако эта терапия связана с серьезными побочными эффектами [3]. По данным трех многоцентровых ретроспективных иссле- дований (101 человек) ритуксимаб эффективен у 73,3% (71,4–79,3%) пациентов с рефрактерной Т-АИГА [38, 69, 70]. Среднее время до ответа на терапию – 22 дня (5–120 дней) [68]. Через 1 год ответ сохраняется у 61% больных [38]. Пациенты с Т-АИГА отвечают на ритуксимаб независимо от предшествующей терапии [71–74]. Несмотря на то, что ри- туксимаб может индуцировать продолжительные ответы (описаны отдельные случаи длительных ремиссий: 20+, 23+ мес [71, 73]), значительная часть пациентов рецидивируют. При повторном лечении ритуксимаб может быть эффектив- ным у части пациентов [3]. Ритуксимаб при рефрактерной идиопатической Т-АИГА G.D'Arena и соавт. (2007 г.) опубликовали результаты ретроспективного анализа результатов лечения стандартным кур- сом ритуксимаба (375 мг/м2 1 раз в неделю 4 нед) пациентов (11 человек) с идиопатической Т-АИГА, рефрактерной к глю- кокортикостероидам. До лечения ритуксимабом все пациен- ты получали в качестве первой линии терапии метилпредни- золон, затем некоторые из них – азатиоприн и внутривенно высокодозный иммуноглобулин, 1 пациенту была проведена спленэктомия. Увеличение гемоглобина наблюдалось у всех больных (в среднем 33 г/л). В трансфузиях эритроцитов до лечения ритуксимабом нуждались 4 пациента, терапия поз- волила от них отказаться. Средний период наблюдения со- ставил 604 дня (30–2884 дня) после лечения ритуксимабом. Все пациенты живы, полный ответ достигнут у 8 человек (73%), частичный – у 3 человек (27%) [74]. Токсичность ритуксимаба В обзоре P.McDevitt и соавт. (2004 г.) дана характеристика нежелательных явлений при использовании ритуксимаба. Они были зафиксированы у 7 пациентов из 92 больных (ми- алгия – 1, зуд – 2, сыпь – 1, лейкопения – 2, низкое давление – 1, головная боль – 2, смерть от грибковой инфекции через 3 мес после терапии – 1) [70]. J.Cabrera и соавт. (2004 г.) не выявили существенной ток- сичности препарата [69]. Холодовая АИГА Доля Х-АИГА в структуре АИГА – 13–32% АИГА [68, 69, 76]. Пик частоты приходится на старшую возрастную группу па- циентов – около 70 лет [68]. Данные S.Berentsen и соавт. свидетельствуют о том, что кор- тикостероиды и алкилирующие препараты при данной пато- логии обычно неэффективны (в первом случае частичный ответ 13,5%, во втором – 15,8%) [76]. Спленэктомия также не является результативной при данной патологии. Значительное количество оригинальных публикаций, по- священных результатам терапии ритуксимабом Х-АИГА, – описание случаев или исторический анализ небольших групп пациентов. S.Berentsen и соавт. (2004 г.) подчеркивают, что причиной высокой частоты ответа, выявленной в рабо- тах, посвященных описанию случаев (ответ был получен у 21 больного из 23, лечившихся ритуксимаботм – 91,3%), не со- ответствующей полученным в проведенном ими исследова- нии, могут быть пристрастность публикаций, недостаточно строгое определение диагноза, неоднородность критериев ответа. Кроме того, чаще всего описываются случаи эффек- тивного лечения; негативный опыт выявляется в ходе исто- рического анализа больших групп пациентов или в проспек- тивных исследованиях [75]. Ритуксимаб при лечении рецидивов Х-АИГА Восемь рецидивировавших пациентов лечили ритуксима- бом в сочетании с интерфероном (3 человека) или моноте- рапией ритуксимабом (5 человек). Частичный ответ достиг- нут у 62,5% больных. Двум пациентам была вновь проведена монотерапия ритуксимабом по поводу второго рецидива, ча- стичный ответ составил 100% [74]. Частота Х-АИГА в Норвегии – 1 случай в год на 1 млн жите- лей [75]. В работе S.Berentsen и соавт. (2006 г.) опубликованы данные исторического многоцентрового анализа результа- тов лечения ритуксимабом пациентов с хронической Х-АИ- ГА в Норвегии (52 пациента): монотерапию ритуксимабом получали 40 человек, комбинацию ритуксимаба с другим препаратом (5 пациентов – ритуксимаб + интерферон, 7 че- ловек – ритуксимаб + флударабин) – 12 человек. Общий от- вет на лечение ритуксимабом (монотерапия + комбиниро- ванная терапия) – 59,6%, в том числе монотерапия ритукси- мабом – 57,5% [23 из 40, полный ответ – 2 человека (5%), час- тичный ответ – 21]; комбинированная терапия – 66,7% [8 из 12, полный ответ – 3 человека (25%), частичный ответ – 5] [76]. Материалы трех исследований [76–78], опубликованных в 2006 г., анализирующих результаты лечения ритуксимабом, полученные у 88 пациентов с Х-АИГА, свидетельствуют об эффективности препарата: общий ответ был достигнут у 56,8%. В двух исследованиях (68 человек) полный ответ со- ставил 20,6% случаев, частичный – 39,7% [76, 78]. Эффективность ритуксимаба при Х-АИГА, ассоциированной с лимфомой В исследовании S.Berentsen и соавт., не зарегистрировано значительных различий в ответе на терапию между группой пациентов с Х-АИГА, у которых по гистологии костного моз- га была лимфома, и больными с Х-АИГА, у которых гистоло- гия костного мозга была нормальной, доброкачественной или неизвестной гистологии (χ2-test). Однако эти подгруппы были незначительными [76]. ertz (2006 г.) отмечает, что результаты серии случаев свидетельствуют о более высоком ответе, полученном в ответ на терапию ритуксимабом, по сравнению с лечением алкила- тами, кортикостероидами или пуриновыми аналогами. На- значение ритуксимаба в комбинации с таблетированным ци- клофосфамидом может иметь положительный ответ. В то же время, комментируя результаты исследования С.Schollkopf и соавт., M.Gertz пишет, что рецидив у 8 из 9 больных, достиг- ших ремиссии, свидетельствует о трудности достижения дол- госрочного ответа. В случае достижения полного ответа про- должительность ремиссии – 42 мес. M.Gertz считает, что вве- дение ритуксимаба улучшает терапевтический ответ при Х- АИГА [79]. По мнению L.Sailler (2008 г.), ритуксимаб – лучшее средство для лечения Х-АИГА [80]. Перспективы применения ритуксимаба при Х-АИГА По данным S.Berentsen и соавт. нормальный или реактивный лимфоцитоз обнаружен лишь у 11% больных с хрониче- ской Х-АИГА [76]. В связи с высокой частотой ассоциирован- ности Х-АИГА с лимфопролиферативными заболеваниями в июне 2005 г. начато международное многоцентровое неран- домизированное исследование эффективности и безопасно- сти терапии, состоящей из сочетания ритуксимаба и флударабина при хронической Х-АИГА. Целью исследования явля- ется ответ на вопрос, имеет ли сочетание ритуксимаба с флу- дарабином преимущества по сравнению с монотерапией ри- туксимабом при Х-АИГА.