Sovremennye podkhody k lecheniyui profilaktike tromboticheskikh oslozhneniy v onkologii

Full Text

С о времен А.Труссо (1865 г.) [1] специалисты уделяют мно- го внимания вопросам свертывания крови у онкологи- ческих больных. Этот интерес продиктован, с одной сторо- ны, высокой частотой нарушений системы гемостаза у боль- ных в данной группе, в первую очередь тромботических [2], а с другой – способностью некоторых активированных фак- торов коагуляции влиять на прогрессию и метастазирование опухоли [3, 4]. По данным различных исследователей до 4–20% онкологических больных имеют проявления веноз- ного тромбоэмболизма (тромбозы вен и тромбоэмболии ле- гочной артерии) [5]. Как следствие венозные тромбозы и тромбоэмболии (ВТЭ) являются одной из лидирующих причин смерти больных с неоплазиями. Высокий риск тромбозов имеют госпитализированные он- кологические больные, особенно те, которые получают ак- тивную терапию. В популяционных исследованиях диагноз рака повышал риск тромботических осложнений в 4,1 раза, а проведение химиотерапии в 6,5 раза в сравнении с пациен- тами сходного возраста и факторов риска, не имеющих онкологического диагноза [6]. Среди всех больных, наблюдаю- щихся с тромбозами, каждый пятый (20%) имеет диагноз ра- ка, а каждый восьмой (13%) получает химиотерапию [7]. Учи- тывая тот факт, что значительная доля венозных тромбозов протекает без клинических проявлений, существует мнение, что частоту этого осложнения недооценивают. Результаты аутопсий свидетельствуют о 50% венозных тромбозов и тромбоэмболий у больных, умерших с онкологическим диаг- нозом [8]. Более того, в последние годы отмечено увеличение риска тромботических осложнений в этой группе пациен- тов. Анализ данных обследования 66 000 больных, госпита- лизированных в 120 академических центрах США, показал риск развития ВТЭ около 5,6%. При этом с 1995 по 2002 г. ча- стота этого осложнения возросла на 36% (р<0,001 для трен- да). Аналогичные данные получены и при анализе госпита- лизированных больных в США (National Hospital Discharge Survey), который выявил двукратное увеличение частоты тромботических осложнений у онкологических больных в период с 1980 по 1999 г. [9]. Госпитализированные больные с ТОМ 10 №2 СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ Oncology2(2008).qxd 8/29/08 12:45 PM Page 84 84 клиническая онкология опухолями и ВТЭ имеют в 2 раза более высокую госпиталь- ную летальность, чем больные без опухоли [5]. При этом ле- тальность увеличивается как у больных с метастазами, так и у больных с ограниченной опухолью. Диагноз тромбоза во многом определяет прогноз и у амбулаторных пациентов. В проспективном исследовании амбулаторных больных, полу- чающих химиотерапию, последствия венозных и артериаль- ных тромбозов были ответственны за 9% летальных исходов [5]. Прогноз больных, у которых рак выявлен одновременно с тромбозом или тромбоз развился в течение 1 года после ди- агностики рака, значительно хуже. По некоторым данным, смертность подобных пациентов в 3 раза выше, чем больных с аналогичной стадией заболевания, но не имеющих тромбо- за [10]. В аналогичном соотношении находится риск тромбо- зов у пациентов, оперированных по поводу неоплазий. Час- тота фатальных тромбоэмболий у них в 3 раза выше, чем у тех, кто получил сходное по объему хирургическое пособие, но не по поводу рака. Существенны и экономические потери от тромбозов. Средняя стоимость госпитализации в связи с тромботическими осложнениями составляет 20,065 дол. США в ценах 2002 г. [11]. Риск тромбозов в группе онкологических больных широко варьирует. Он является наибольшим в первые 3–6 мес от мо- мента диагностики новообразования [12]. Чаще всего тром- бозы встречаются при таких локализациях опухоли, как под- желудочная железа, желудок, головной мозг, яичники, почки и легкие, особенно в случае наличия метастазов [13]. В новых исследованиях показана высокая частота тромботических осложнений при гемобластозах, особенно у больных лимфо- мами [14]. Значительно повышает риск тромботических ос- ложнений проведение химиотерапии. В исследованиях, ана- лизирующих результаты применения новых режимов, осо- бенно включающих антиангиогенные препараты (талидо- мид, леналидомид, бевацизумаб), показана высокая частота тромботических осложнений [15]. Повышает риск подобных осложнений и гормонотерапия, особенно применение тамо- ксифена [16]. Среди колониестимулирующих факторов уве- личение риска тромбозов описано для эритропоэтинов [17]. Напротив, миелоцитокины (Г-КСФ и ГМ-КСФ) в настоящее время не рассматриваются как опасные с точки зрения повы- шения свертываемости [18]. Среди возможных лабораторных показателей повышен- ной тромботической готовности рассматривают уровень тромбоцитов, превышающий 350 тыс/мкл перед началом хи- миотерапии [19], а также мутации факторов свертываемости [20] (табл. 1). В одном из германских исследований проана- лизированы данные 507 онкологических больных, наблю- давшихся более 6 мес. Тромботические осложнения выявле- ны у 12% из них. Анализ факторов риска показал, что наибо- лее значимыми были: госпитализация (р<0,0001), тромботи- ческие осложнения в анамнезе (р=0,0275), тромботические осложнения у ближайших родственников (р=0,0598), химио- терапия (р=0,0080), лихорадка (р=0,0093), высокий уровень С-реактивного протеина (р<0,001). Отсутствие всех перечис- ленных факторов сопровождалось относительно низким ри- ском тромбозов (2,3%), напротив, наличие всех из них повы- шало риск до 72% [21]. Противотромботическая терапия у онкологических больных (табл. 2) Существует несколько классов противотромботических препаратов, способных предотвращать образование или ли- зировать внутрисосудистые тромбы. В первую очередь это прямые (гепарины, гирудин, синтетические антитромбины – мелагатран и др.) и непрямые (антивитамины К – варфарин) антикоагулянты, препятствующие образованию фибрина. К следующему классу относят средства, предотвращающие ак- тивацию тромбоцитарного звена гемостаза, или антиагре- ганты (ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, клопидог- рель). В третью группу входят тромболитики (урокиназа, тка- невый активатор плазминогена) – ферментные препараты, способные лизировать волокна фибрина и вызывать разру- шение образовавшихся тромбов. Пожалуй, наиболее важными из этого списка являются прямые антикоагулянты, в частности гепарины. Только гепа- рины оказались способными снизить смертность от тромбо- тических осложнений у оперированных больных. Гепарины оказывают быстрое и выраженное антикоагулянтное дейст- вие, образуя комплекс с белком плазмы антитромбином (дру- гое название – антитромбин III) и вызывая его конформаци- онные изменения. Это приводит к тысячекратному усилению способности блокировать ключевой фермент каскада свер- тывания крови – тромбин, а также активированный фактор Х. В клинике в настоящее время используются нефракциони- рованные (НФГ) и низкомолекулярные (НМГ) гепарины. НФГ представлены смесью полисахаридных цепей с мол. массой от 3 до 30 тыс. Да, большая часть которых имеет массу более 15 тыс. Да. НМГ – это продукт контролируемого ферментно- го расщепления крупных молекул с получением цепей мас- сой около 5 тыс. Да. Принципиальным различием между НФГ и НМГ является их неодинаковая инактивирующая актив- ность в отношении тромбина и фактора Х, что определяется механизмом блокирования данных ферментов. Введение НМГ в малых дозах подкожно обеспечивает 100% активность в отношении фактора Х в сравнении с 30% НФГ. Напротив, для инактивации тромбина молекула гепарина должна быть достаточно длинной и содержать цепочку как минимум из 18 пентасахаридных участков. Практически все молекулы НФГ содержат такие участки. В случае НМГ только половина моле- кул сохраняет эти свойства. Подобное различие определяет эквивалентную активность НФГ в отношении фактора Х и тромбина, в то время как НМГ обладают преимущественной активностью в отношении фактора Х. Уменьшение размера и стандартизация молекул НМГ поз- воляет им оказывать более предсказуемое антикоагулянтное действие благодаря лучшей биодоступности, независимому от введенной дозы клиренсу и в 2–4 раза большему в сравне- нии с НФГ периоду полувыведения. При внутривенном введе- нии он составляет 2–4 ч, а при подкожном 3–6 ч. Нестабиль- ность фармакокинетических параметров НФГ определяется в том числе и их способностью связываться с белками плаз- мы (фибронектин, 4-й тромбоцитарный фактор, фактор фон Виллебранда), эндотелиальными клетками и макрофагами. НМГ связываются с белками плазмы и эндотелием значитель- но слабее, а меньшая фиксация к макрофагам объясняет сни- жение их разрушения в печени в сравнении с НФГ. Надежно предсказуемый антикоагулянтный эффект позволяет назна- чать препараты этой группы в стандартных дозировках без лабораторного контроля свертывания, за исключением больных с почечной недостаточностью или малой (менее 40 кг) массой тела. Гепарины, а также антикоагулянты непрямо- го действия, снижающие синтез факторов коагуляции в пече- ни (антивитамины К), нашли наиболее широкое применение у больных с опухолевыми заболеваниями. Профилактика послеоперационных тромбозов/эмболий у онкологических больных Проведение оперативных вмешательств у больных с не- оплазиями дополнительно увеличивает вероятность тромбо- тических осложнений. Длительная иммобилизация больных, вызывающая стаз крови и выброс тканевого тромбопластина в кровоток при иссечении тканей, значимо активирует сис- СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ ТОМ 10 №2 Oncology2(2008).qxd 8/29/08 12:45 PM Page 85 ч + + )1.AJITEIIAPHH HATPHB 6e3onacH0 2 3cl>cl>eKTlllBH0 2 • npoCT01 2 KPATKA XAPAKTEPMCTltKA nEKAPCTBEHHOro nPEnAPATA' MeJK.qyHaPOAHOe HenareHTOB3HHOe H33B3HMe: .n,amenap1-1H Harp1-1i1. neKapcraeHH351 OpMa: pacreop AJISI BHYTPYIBeHHOro YI nOAKO)KHOro BBeAeHMSI. Cl>apMaKorepaneerM"lecKaSI rpynna: aHrnKoarym1HTHOe cp creo npsiMoro Aei1cre1-u1. KOA ATX: B01AB04 . XapaKTepMCTMKa: HH3KOMOJleKym1pHbli1 renapYIH , COCTOSIW.Yli1 H3 cynb<j>arnpoeaHHblX non1-1caxapY1AHbl X 4enolleK, MMelOW.YIX cpeAHKllO Mo11eKym1ptty10 Macey 5 000. noK333HMSI K npMMeHeHMIO: Jle'!ettHe ocrporo rpoM6o3a rny60KHX sett H 1poM60aM6omn1 nero"IHDVI aprep••; npocjn-maKTMKa ceepni1eatt1-1si Kpoe1-1 e c1-1creMe 3KCTpaKopnopanbttOro Kpoeoo6paw,eHMSI BO epeMSI reMOAMam-13a HJU1 reMOcj>MJlbTpauJ·Ht y nau,HeHTOB c ocrpoi1 Mm-1 xpoHWleCKOVI no"le"lHOVI HeAOCTaTOllHOCTblO ; ' npo<t>HnaKrnKa TpOM6oo6pa30BaHHSI npH XHpyprWleCKHX BMeWaTenbC · rsax; npo<t>HnaKrnKa 1poM603M6onwiecKHX ocnmKHeHH'1 y 6onbHblX c repanee· rnllecKHM 3a6oneBaHHeM B ocrpoM Q>aae H orpaHWleHHOM nOJJ,BH»::HOCTblO (B T.ll. npH COCTOSIHHSIX, 1pe6yt0W,HX noCTellbHOro pe»::HMa); Hecra6•n•Ha• creHo<apA•• " •Htj>apKT M•o•apAa (6ea ay6 a Q Ha 3Kr). Cnoco6 npMMeHeHMSI M A03w: CM. HHCTPYKU.HIO K npHMeHeHHI01 npoTMBOnOK333HMR: nOBblWeHH3SI llYBCTBHTenbHOCTb K JJ,amenapHHy, APY· rHM HH3KOMOneKynsipHb1M renapHH3M H\HllH renapHHy; HMMYHH3SI TpoM6o· U.HTOneHHsi; KPOBOTelleHHe; eblpa:tCeHHble HapyweHHSI CHCTeMbl ceeprblBaHHsi KpoBH; cenTHlleCKHM 3HJJ.OKapJJ,HT; no6ol1Hwe AeMcreMR: (e cpeJJ,HeM y 1% nau.HeHroe) KpoeorelleHHsi, reMa· TOMB B MeCTe HHbeKu.m1, o6parnMaSI HeHMMYHH8SI TPOM60U.HTOneHHSI , annep· rHlleCKHe peaKU.HH, npexoJJ,siw.ee noeblweHi.te aKTHBHOCrn ACTH AJlT. PerMCTpa MOHHblii HOMep: n fo.1!>014647/01-2003 OT 17.01.2003; n No 014647/02-2003 OT 02.04.2003; n No 012506/01 OT 13.01.2006. RUS/DALT/11-05. Oncology2(2008).qxd 8/29/08 12:45 PM Page 86 86 клиническая онкология Таблица 1. Факторы риска тромбозов по ASCO 2007 Факторы больного Возраст, сопутствующие заболевания (застойная сердечная недостаточность, хроническое неспецифическое заболевание легких, инфекция, инфаркты, инсульты) Тромбозы/тромбоэмболии в анамнезе Содержание тромбоцитов более 350 000 в 1 мкл Врожденные мутации, ведущие к гиперкоагуляции (фактор V, фактор С, протромбин) Факторы опухоли Локализации (рак поджелудочной железы, желудка, легких, мозга, яичников, лимфомы) Первые 3–6 мес от диагноза Наличие метастазов Факторы лечения Объемное хирургическое пособие Госпитализация Химиотерапия Гормонотерапия Антиангиогенные препараты (талидомид, леналидомид, бевацизумаб) Эритропоэтины Таблица 2. Режимы профилактики тромботических осложнений у онкологических больных по ASCO 2007 Лечение Препарат Режим назначения Больные после НФГ 5000 МЕ каждые 8 ч операции или Дальтепарин 5000 МЕ 1 раз в день госпитализированные Эноксапарин 40 мг 1 раз в день больные Фондапаринукс 2,5 мг 1 раз в день Начальное лечение Дальтепарин 200 МЕ/кг 1 раз в день развившегося Эноксапарин 1 мг/кг 2 раза в день тромбоза Нефракционированные 80 МЕ/кг болюсно, гепарины затем 18 МЕ/кг/ч постоянно под контролем АЧТВ Фондапаринукс 2,5 мг 1 раз в день Длительное лечение Дальтепарин 200 МЕ/кг 1 раз в день развившегося затем 150 мг/кг 1 раз в день тромбоза/вторичная Тинзапарин 175 мг/кг 1 раз в день профилактика Варфарин 5–10 мг в день пеорально под контролем МНО 2,0–3,0 Прмимечание. АТЧВ – активированное частичное тромбопластиновое время; МНО – международное нормализованное отношение. тему свертывания. В некоторых исследованиях было показа- но, что операции у онкологических больных без противо- тромботической профилактики сопровождались риском тромбозов глубоких вен голени в 40–80%, проксимальных тромбозов сосудов нижних конечностей в 10–20%, тромбо- эмболий в 4–10% и фатальных тромбоэмболий в 1–5% случа- ев [21]. Повышают риск тромботических осложнений значи- тельный возраст пациентов, распространенная стадия забо- левания и продолжительная операция. В этой группе боль- ных использование различных средств, снижающих выра- женность гиперкоагуляции, считается обязательным. Механические методы. В некоторых исследованиях ис- пользование пневматической компрессии нижних конечно- стей значительно снижало частоту тромбозов у оперирован- ных онкологических больных. В группе больных с гинеколо- гическими новообразованиями применение этого метода в течение 5 дней позволило сократить частоту данного ослож- нения с 34,6 до 12,7% (р=0,005) [22]. В то же время результаты метаанализа нескольких исследований показали, что при су- щественном снижении риска тромбозов вен нижних конеч- ностей (на 66%) применение механических средств профи- лактики тромбозов лишь умеренно (на 31%) снижает частоту тромбоэмболий [23]. НФГ. Использование низких доз НФГ изучалось в несколь- ких исследованиях у онкологических пациентов с целью снижения как риска тромбозов вен, так и частоты тромбоэм- болий. В одном из исследований применение НФГ в дозе 5000 ед за 2 ч до операции и 3 раза в сутки после операции в течение 7–10 дней снижало частоту тромбозов с 22 до 9% [24]. Обобщенный анализ многих исследований подтвержда- ет эти результаты. Частота тромбозов в группе НФГ снижает- ся в среднем до 13,6% в сравнении с 30,6% (р=0,001) в группе контроля [25]. Еще более важным является профилакти- ческий эффект НФГ на частоту послеоперационных тромбо- эмболий. В крупном контролируемом многоцентровом ис- следовании применение низких доз НФГ после операции в подгруппе 953 онкологических больных показало снижение частоты тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) с 0,8% (контроль) до 0,1% (гепаринопрофилактика), т.е. в несколько раз [25]. НМГ. В одно из наиболее крупных исследований в этом на- правлении были включены 2050 больных, получавших опе- ративное вмешательство на брюшной полости, 67% из кото- рых имели различные опухоли. Пациенты получали профи- лактически фиксированную дозу НМГ (дальтепарин) 2500 или 5000 ед однократно в сутки за 3 ч до и в течение 7 дней после операции [27]. Доза в 5000 ед оказалась значимо более эффективной, и частота тромбозов глубоких вен голени у больных с неоплазиями составила 8,5% против 14,9% у боль- ных, получавших дозу 2500 ед/сут. Частота геморрагических осложнений при этом значимо не различалась и составила для этих групп 4,6 и 3,6% соответственно. Это исследование, помимо высокой эффективности, продемонстрировало так- же удобство (введение 1 раз в сутки) и безопасность (низкая частота тромбоцитопений) использования НМГ при профи- лактике послеоперационных тромботических осложнений у больных с опухолевыми заболеваниями. В аналогичное, меньшее по объему, исследование были включены 600 паци- ентов, получавших НФГ 5000 МЕ 3 раза в сутки или НМГ (эно- ксапарин) 40 мг 1 раз в сутки. Результаты показали сопоста- вимый эффект НФГ и НМГ с точки зрения эффективности и риска геморрагических осложнений [28]. Метаанализ 55 кон- тролируемых исследований, включивший данные 7639 па- циентов с онкологическими новообразованиями, получав- шими хирургическое пособие, показал, что частота тромбо- зов в группе применявших антикоагулянты составила в сред- нем 12,6% против 35,6% в группе контроля. Низкие дозы НМГ (менее 3500 МЕ/сут) действуют менее эффективно, чем боль- шие дозы (частота тромбозов 14,9 и 7,9% соответственно). Значимых различий в частоте тромбозов и кровотечений ме- жду НМГ и НФГ в исследовании не получено [29]. Комбинированная профилактика. Метаанализ результа- тов нескольких исследований по применению комбиниро- ванной профилактики (градуированные чулки и гепарины) показал преимущество такого сочетания у больных с наи- большим риском тромбозов. Низкие дозы НФГ в монотера- пии, по данным анализа 19 исследований, оказались в 4 раза менее эффективными, чем комбинированная терапия [30]. Продолженная профилактика. Было проведено несколько исследований, направленных на определение оптимальной длительности проведения профилактики после операций у онкологических больных. Эта проблема стала обсуждаться после получения данных о сохранении активации системы свертывания (повышения D-димера фибрина) на протяже- нии 2–3 нед после хирургического вмешательства. Результа- ты клинических наблюдений также показали, что до 40% тромбозов, в том числе фатальных, у онкологических боль- ных возникает на 2–4-й неделе после оперативного вмеша- тельства. В одном из контролируемых исследований боль- ным после больших операций на брюшной полости назнача- ли НМГ (дальтепарин) в дозе 5000 МЕ/сут в течение 1 нед или 4 нед [31]. На 28-й день пациентам проводили билатеральную венографию для диагностики тромбоза глубоких вен ниж- них конечностей. Отдельно анализировали подгруппу боль- ных, включавшую 198 пациентов с опухолевыми заболевани- СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ ТОМ 10 №2 Oncology2(2008).qxd 8/29/08 12:45 PM Page 87 клиническая онкология 87 ями. В этой подгруппе увеличение длительности послеопера- ционной профилактики с 1 до 4 нед снизило частоту под- твержденных тромбозов с 19,6 до 8,8%, а также значимо сни- зило частоту проксимальных тромбозов глубоких вен голени (с 10,4 до 2,2%; 80% снижение риска, р=0,02), что является особенно важным в связи с увеличенным риском тромбоэм- болии именно при последнем варианте тромбозов. В анало- гичном исследовании с использованием эноксапарина уве- личение длительности профилактики с 6–10 до 28 дней пос- ле абдоминального оперативного пособия у больных с не- оплазиями значимо снизило частоту тромбоэмболий. Часто- та тромбозов глубоких вен голени/тромбэмболий к 30-му дню после операции составила 12% при кратком назначении НМГ и 4,8% при длительном (р=0,02). В течение 3 мес наблю- дения это соотношение сохранялось (13,8% против 5,5%, р=0,01 соответственно) [32]. В этих исследованиях не было получено увеличения риска геморрагических осложнений при длительном применении НМГ. Профилактика тромбозов/эмболий у госпитализированных онкологических больных Факт госпитализации у онкологических больных может дополнительно увеличить риск тромбозов за счет эффекта иммобилизации, катетеризации центральной вены и прове- дения потенциально тромбогенного лечения (химиотера- пия, гормонотерапия) даже без оперативного вмешательства. Дополнительными факторами риска при этом являются по- тенциально более тромбогенная опухоль (рак поджелудоч- ной железы, желудка, почки, головного мозга, легких, гемо- бластозы), наличие метастазов, преклонный возраст и ней- тропения. При госпитализации онкологических больных по общетерапевтическим показаниям добавочным риском для них будут являться терминальные стадии застойной сердеч- ной недостаточности, хронические обструктивные заболе- вания легких и сепсис. Добавление к этой комбинации таких факторов, как высокое содержание тромбоцитов в крови и указание на тромботическую болезнь в анамнезе, делает риск тромбозов чрезвычайно высоким. НФГ и НМГ. В нескольких контролируемых исследованиях применение НФГ или НМГ (дальтепарин, эноксапарин) поз- воляло снизить частоту тромбозов/тромбоэмболий в срав- нении с плацебо в группе госпитализированных общетера- певтических больных [33, 34]. В самом крупном исследова- нии PREVENT, включившем 3706 пациентов, назначение дальтепарина позволило практически вдвое (5% против 2,8%) снизить частоту симптоматических тромбозов или смерти в сравнении с плацебо (р=0,0015) [33]. В контрольной группе 2 больных (ни одного в группе дальтепарина) погибли к концу исследования от ТЭЛА. В исследовании по прямому сравне- нию НФГ и НМГ (эноксапарин) у 877 госпитализированных больных применение НМГ сопровождалось, по данным вено- графии, значимо меньшей частотой тромбозов, а также гибе- ли больных (15% против 22%, р=0,04). Эти данные подтвер- ждает ретроспективный анализ, сравнивающий эффектив- ность тромбопрофилактики эноксапарином и НФГ у госпи- тализированных пациентов. Частота тромбозов в группе НМГ составила 1,7% против 6,3% в группе НФГ (p<0,001) при сопоставимой частоте геморрагичских осложнений (5,2% против 5%) и госпитальным затратам (18,777 дол. США про- тив 17,600 дол.) [35]. Использование нового антикоагулянта фондапаринукса (ингибитор фактора Х) оказалось также ус- пешным у госпитализированных больных с высоким риском тромбозов. Применение данного препарата или плацебо у 849 пациентов сопровождалось снижением частоты симпто- матических венозных тромбозов в группе антикоагулянта до 5,6% (10,5% в контрольной группе). Фатальные тромбоэмболии имели место у 5 больных в группе плацебо и ни у одного пациента в группе фондапаринукса [37]. В то же время специ- ализированных исследований в группах госпитализирован- ных больных с неоплазиями до настоящего времени не про- водили. Сосудистые фильтры. Применение сосудистых фильтров для нижней полой вены (постоянных или временных) позво- ляет снизить риск ТЭЛА в случае невозможности антикоагу- лянтной терапии – наличия геморрагических осложнений или их высокого риска (планируемое оперативное вмеша- тельство, метастазы в ЦНС, тромбоцитопения). В то же время этот метод признается не всеми экспертами в связи с высо- ким риском повторных тромбозов вен нижних конечностей без системной антикоагулянтной терапии и отсутствием подтвержденных данных о продлении жизни в случае рас- пространенных опухолей [37]. Если фильтр все же был уста- новлен, то некоторые авторы рекомендуют немедленно вос- станавливать системную антикоагулянтную терапию после купирования кровотечения или снижения его риска [38]. Профилактика тромбозов/эмболий у амбулаторных онкологических больных Амбулаторные больные с различными новообразования- ми представляют собой гетерогенную с точки зрения риска тромботических осложнений группу. Среди них есть как больные низкого риска (ранний рак молочной железы у мо- лодых пациентов), так и высокого (пожилые пациенты с рас- пространенными опухолями желудка или легких, получаю- щие паллиативную химиотерапию). В то же время проведе- ние химиотерапии, особенно с включением новых антиан- гиогенных препаратов (талидомид, леналидомид, бевацизу- маб), повышает риск тромботических осложнений. Антивитамины К и гепарины. Исследования, проведенные в группе амбулаторных пациентов, немногочисленны. В од- ном из них 311 больных, получавших химиотерапию в связи с наличием рака молочной железы, были разделены на при- менение низких доз варфарина (1 мг/сут с МНО 1,3–1,9) в те- чение 6 нед или плацебо. К окончанию исследования тром- бозы были выявлены в 0,65% случаев у больных, находящих- ся на антикоагулянтной терапии, против 4,5% в группе плаце- бо [39]. Недавно были опубликованы результаты 2 крупных контролируемых исследований по профилактическому при- менению НМГ (сертопарин) у 353 пациенток с распростра- ненным раком молочной железы (ТОРIС1) и у 547 пациентов с III–IV стадиями рака легких (TOPIC2). Больные получали либо НМГ (3000 МЕ/сут), либо плацебо на протяжении полу- года [40]. Ежемесячно проводили ультразвуковое исследова- ние вен нижних конечностей с целью диагностики тромбо- зов. У пациентов с раком молочной железы не было отмече- но положительного влияния антикоагулянта (по 4% тромбо- зов в обеих группах) при некотором повышении риска кро- вотечений (1,7 и 0% соответственно в группе гепарина и пла- цебо). В группе больных раком легких тромбозы развились у 4,5% получавших НФГ и у 8,5% получавших плацебо (р=0,07). Частота кровотечений в группе гепарина и плацебо была со- поставима (3,7 и 2%). Ретроспективный анализ подгруппы больных с метастазами показал значимый противотромбо- тический эффект сертопарина: тромбозы выявлены у 3,5% получавших гепарин и 10,5% получавших плацебо (р=0,03). Таким образом, необходимость рутинной профилактики тромбозов в группе пациентов, получающих химиотерапию амбулаторно, в настоящее время не определена. Это связано с противоречивыми данными клинических исследований, риском кровотечений, необходимостью подбора дозировки противотромботических препаратов в условиях тромбоци- топении, а также относительно низким риском ВТЭ. В то же ТОМ 10 №2 СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ Oncology2(2008).qxd 8/29/08 12:45 PM Page 88 88 клиническая онкология время в группах пациентов, получающих более «тромбоген- ную» терапию с применением антиангиогенных препаратов, ситуация выглядит иной. Риск тромбозов у пациентов, полу- чающих талидомид с дексаметазоном, может составлять 17–26% [15, 41], а при комбинации талидомида с цитостатиками (антрациклины) он варьирует от 12 до 28% [42, 43]. В исследованиях по применению талидомида у больных с мно- жественной миеломой с успехом использовались различные режимы тромбопрофилактики – НМГ, низкие дозы варфари- на, аспирин. В то же время эффективность аспирина в неко- торых работах подвергается сомнению [44]. Применение ан- тикоагулянтов на фоне терапии бевацизумабом рождает большее количество возражений из-за противоречивых дан- ных о частоте тромбозов на фоне терапии этим препаратом [45, 46] и высокой вероятности кровотечений [47]. Лечение тромбозов у онкологических больных Основой лечения и вторичной профилактики тромбо- зов/тромбоэмболий у онкологических больных является ан- тикоагулянтная терапия. Части пациентов может также по- требоваться тромболитическая терапия или имплантация сосудистого фильтра. Начальная антикоагулянтная терапия. Антикоагулянты (НФГ или НМГ) назначают сразу после установления диагно- за тромбоза. НФГ вводят в дозе 80 МЕ/кг болюсно и затем пе- реходят на постоянное введение в дозе 18 МЕ/кг/ч под конт- ролем активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), которое должно быть выше нормы в 1,5–2,5 раза. НМГ не требуют постоянного лабораторного контроля (за исключением подсчета числа тромбоцитов 1 раз в 10 дней, как и для НФГ) и вводятся в дозе 200 МЕ/кг 1 раз в день (дальтепарин) или 1 мг/кг 2 раза в день (эноксапарин). Удоб- ство назначения при сопоставимой эффективности и безо- пасности приводит к постепенному вытеснению НФГ. НФГ могут иметь преимущество у больных с почечной недоста- точностью (НМГ выводятся главным образом почками), а также в тех случаях, когда высокий риск кровотечений может потребовать срочной остановки антикоагулянтной терапии. Метаанализ эффективности и токсичности НМГ и НФГ при лечении тромбозов выявил преимущество первых за счет меньшей вероятности повторных тромбозов и массивных кровотечений, возникающих из-за нестабильных фармако- кинетических параметров НФГ. Тромболизис. Тромболитическая терапия (стрептокиназа, урокиназа или тканевый активатор плазминогена) использу- ется, как правило, в случае ТЭЛА. Тромбозы вен, за исключе- нием массивного илеофеморального тромбоза, не являются показанием для данного варианта антикоагулянтной тера- пии. Результаты применения тромболитиков при ТЭЛА в сравнении с гепаринами неоднозначны. Если разделить все случаи тромбоэмболии на 2 категории: протекающие с нару- шением гемодинамики (систолическое давление менее 90–100 мм рт. ст.) и без нарушений гемодинамики, то вторая категория больных, а это большинство пациентов, от тром- болизиса ничего не выигрывают. Результаты использования тромболитиков у них сопоставимы с результатами примене- ния гепаринов (летальность 3,3% против 2,4% в группе гепа- ринов). Напротив, при нарушениях гемодинамики тромбо- лизис позволяет значимо (с 19 до 9,4%) снизить частоту по- вторных ТЭЛА и смерти пациентов. Это сопровождается дву- кратным (с 12,7 до 6,2%) снижением летальности больных с ТЭЛА [48]. Длительная антикоагулянтная терапия. В связи с крайне высоким риском рецидивов тромбозов в течение полугода от момента диагноза данного осложнения длительная антикоа- гулянтная терапия считается принятой у онкологических пациентов. Стандартом такой терапии длительное время слу- жило назначение непрямых антикоагулянтов (антивитами- ны К) перорально. Эта методика хорошо зарекомендовала себя у больных, не имеющих опухолей, с высоким риском тромбозов, например после ортопедических операций. В то же время общая эффективность противотромботической те- рапии геморрагических осложнений выше, чем у больных без опухоли. Так, в одном из проспективных исследований 842 пациента с тромбоэмболической болезнью в анамнезе (181 больной с опухолевым заболеванием и 661 больной без неоплазий) получали стандартную терапию непрямыми ан- тикоагулянтами (варфарин) с целью вторичной профилак- тики тромботических осложнений [49]. В течение 1 года на- блюдения частота рецидивов тромбозов/тромбоэмболий была выше в 3,2 раза среди больных с опухолевыми новооб- разованиями, чем у больных, не имеющих рака (20,7 и 6,8% соответственно). В то же время геморрагические осложне- ния были значимо более частыми в группе больных с неопла- зиями (12,4% против 4,9%). Повышенная кровоточивость коррелировала с распространенностью опухоли, чаще раз- вивалась в первый месяц терапии, но не могла быть объясне- на "перелеченностью". Аналогичные данные получены и в других исследованиях [50]. Результаты этих исследований свидетельствуют о меньшей эффективности профилактического назначения непрямых антикоагулянтов у больных с неоплазиями в сравнении с аналогичными по степени риска тромбозов группами боль- ных без опухоли при большем риске геморрагических ос- ложнений. Кроме того, терапия непрямыми антикоагулянта- ми может осложняться лекарственными взаимодействиями, а рвота, нарушение питания и опухолевое или метастатиче- ское поражение печени приводят к непредсказуемым коле- баниям концентрации препаратов этой группы. Необходи- мость экстренных оперативных вмешательств повышает риск осложнений в связи с противосвертывающим эффек- том, сохраняющимся 2–3 дня после отмены непрямых анти- коагулянтов. Проведение химиотерапии, осложняющейся тромбоцитопенией и диктующей необходимость прерыва- ния противосвертывающей терапии, заставляет осуществ- лять постоянный лабораторный контроль уровня гипокоагу- ляции, что не всегда удобно у больных с ограниченным ве- нозным доступом. Альтернативой непрямым коагулянтам могут стать НМГ. Последняя группа препаратов имеет благо- приятный профиль лекарственных взаимодействий и может эффективно применяться у больных, резистентных к тера- пии антивитаминами К. Результаты контролируемого исследования CLOT, сравни- вающего эффективность длительного профилактического назначения НМГ (дальтепарин) или антивитаминов К (вар- фарин) у 676 больных с опухолевыми заболеваниями и тром- бозами/тромбоэмболиями показали преимущество первого [51]. В течение 6 мес наблюдения повторные венозные тром- бозы и/или ТЭЛА возникли у 17% в группе больных, получаю- щих антивитамины К, и 9% в группе дальтепарина (относи- тельный риск – ОР – 0,48; p=0,002). Риск геморрагических осложнений был сопоставим в обеих группах. Кровотечения имели место у 14 и 19% (большие кровотечения у 6 и 4%) больных в группах НМГ и непрямых антикоагулянтов соот- ветственно. Во втором исследовании 200 больных с различ- ными опухолями и проксимальным симптоматическим тромбозом вен нижних конечностей получали НМГ (тинза- парин) однократно в течение 3 мес или тинзапарин в тече- ние 5 дней с переходом на антивитамины К, назначаемые также в течение 3 мес [52]. Через год, к моменту финального обследования, повторные тромбозы/эмболии развились у 16 больных, получавших антивитамины К (16%), и у 7 больных СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ ТОМ 10 №2 Oncology2(2008).qxd 8/29/08 12:45 PM Page 89 клиническая онкология 89 (7%) в группе НМГ (р=0,044). Кровотечения (чаще малые) имели место в 27% случаев среди получавших тинзапарин и в 24% случаев в группе получавших непрямые антикоагулянты. При рецидивирующих, несмотря на адекватную антикоа- гулянтную терапию, тромбозах может быть предложен аль- тернативный режим (антивитамины К при неуспешной тера- пии НМГ, и наоборот) или постановка внутрисосудистого фильтра. Подтверждение эффективности последнего метода нуждается в дополнительных исследованиях. Влияние гепаринов на характер течения опухолевых заболеваний В последние десятилетия накапливаются данные клиниче- ских исследований, свидетельствующие о том, что примене- ние антикоагулянтов у онкологических больных может за- медлять прогрессирование опухоли и увеличивать выживае- мость независимо от антитромботического эффекта [53, 54]. Гипотеза о воздействии антикоагулянтов на опухоль базиру- ется, в том числе, и на значительном количестве эксперимен- тальных исследований, свидетельствующих о том, что эти препараты (особенно гепарины) могут влиять на пролифе- рацию опухолевых клеток, ангиогенез, метастазирование и чувствительность к противоопухолевым препаратам. Гепарины способны тормозить пролиферацию клеток рака, снижая экспрессию протоонкогенов (c-fos, c-myc) и ингибируя фосфорилирование киназ [55]. Также гепарины, особенно НМГ, могут взаимодействовать с факторами роста, препятствуя их контакту с рецепторами. Важным условием прогрессии опухо- ли является формирование новых сосудов, или неоангиогенез. Неоангиогенез – многоступенчатый процесс, включающий пролиферацию эндотелиальных клеток, их миграцию, разру- шение экстрацеллюлярного матрикса и образование новых ка- пиллярных структур. НМГ снижают активность сосудистого эн- дотелиального фактора роста, определяющего пролиферацию эндотелия [56]. В добавление к этому гепарины могут тормо- зить ангиогенез, повреждая образование фибринового матри- кса, необходимого для создания новых сосудов [57]. Кроме то- го, гепарины снижают экспрессию тканевого фактора, кото- рый в свою очередь повышает продукцию эндотелиального фактора роста клетками рака [58]. Развитие метастазов также может тормозиться при назначении НФГ и НМГ за счет блока- ды адгезивных молекул (селектинов) опухолевых клеток, пре- пятствующих тесному контакту циркулирующих опухолевых клеток с эндотелием сосудов отдаленных органов [59, 60]. Мета- стазы после введения клеток опухоли животным, получающим гепарины, образуются значительно реже [61, 62]. Недавно опуб- ликованы материалы о восстанавливающем чувствительность к цитостатикам эффекте гепаринов при резистентности, обу- словленной экспрессией гена множественной лекарственной устойчивости [63]. Все перечисленные и многие другие механизмы взаимо- связи свертывающей системы и опухоли создают теоретиче- ские предпосылки применения антикоагулянтов в онколо- гии. Насколько перспективно это направление, вопрос дис- куссионный. Применение НМГ у больных с распространенными опухолями без тромбозов За последние годы накопились клинические данные о том, что общая выживаемость больных с опухолевыми заболева- ниями, получающих антикоагулянтную профилактику по по- воду тромбозов, выше, чем больных, не получающих такой профилактики. Подобные данные получены и для НФГ, и для НМГ. Метаанализ исследований по вторичной профилактике тромбозов у больных с опухолевыми заболеваниями свиде- тельствует о том, что пациенты, получавшие НМГ, живут значимо дольше, чем больные, получавшие НФГ. Интерес пред- ставляет дополнительный анализ исследования CLOT по профилактическому назначению НМГ (дальтепарин) или ан- тивитаминов К (варфарин) у больных с опухолевыми заболе- ваниями и тромбозами. В течение полугода наблюдения зна- чительных различий в выживаемости в группах не выявлено (41% в группе дальтепарина и 39% в группе варфарина). Авто- ры продолжили наблюдение за больными еще в течение по- лугода (год суммарно) и отметили, что если смертность па- циентов с метастазами на момент анализа была сопоставима 69 и 72% (ОР 1,1, доверительный интервал – ДИ – 0,87–1,4 p=0,46), то смертность пациентов без метастазов в эти сроки была почти вдвое ниже в группе дальтепарина [64]. Вероят- ность смерти в течение года в этой группе составила 20% для больных, получавших НМГ, и 36% для получавших альтерна- тивную схему лечения (ОР 0,50, ДИ 0,27–0,95; p=0,03). Для проверки гипотезы о положительном влиянии НМГ на выжи- ваемость онкологических пациентов в контролируемое ис- следование было включено 385 больных с различными рас- пространенными опухолями, получавшие НМГ (дальтепарин в дозе 5000 ед 1 раз в сутки) или плацебо на протяжении 1 го- да [65]. Расчетная выживаемость пациентов на 1, 2 и 3 года составила 46, 27 и 26% для группы гепарина и 41, 18 и 12% для группы плацебо (р=0,19). Дополнительно был проведен ана- лиз выживаемости среди больных, проживших более 1,5 лет (55 в группе гепарина и 47 в группе плацебо). У этих больных общая выживаемость на 2 и 3 года была значимо выше в груп- пе дальтепарина (78% против 55% и 60% против 36%, р=0,03). Частота тромбозов (2,4 и 3,3%) и кровотечений (4,7 и 2,7%) в группах дальтепарина и плацебо значимо не различалась. Второе исследование, построенное по сходной схеме, отли- чалось длительностью назначения НМГ, которое было сокра- щено до 1,5 мес [66]. Из 302 пациентов с распространенными солидными новообразованиями 148 были распределены в группу надропарина (0,6×1 раз в день 2 нед и 0,3×1 раз в день еще 4 нед) и 154 в группу плацебо. Больные наблюдались в те- чение года. Риск смерти пациентов, получавших надропарин в течение года, составил 0,75 (95% ДИ 0,59–0,96; p=0,021), т.е. он был на четверть ниже, чем в группе сравнения. Медиана выживаемости в группе гепарина составила 8 мес против 6,6 мес в группе плацебо. Массивные кровотечения среди боль- ных, получавших гепарин, имели место в 3% случаев против 1% среди получавших плацебо (р=0,12). Исследователями до начала лечения была выделена подгруппа с хорошим про- гнозом (пациенты, которые на момент включения имели шанс прожить более 6 мес). Анализ выживаемости этих паци- ентов показал, что, как и в предыдущем исследовании, назна- чение гепарина более значимо продлевало их жизнь. Риск смерти в группе НМГ при хорошем прогнозе составил 0,64 (95% ДИ 0,45–0,9; p=0,021), а медиана выживаемости состави- ла 15,4 мес среди получавших гепарин против 9,4 мес среди получавших плацебо. Для оставшейся группы с меньшей про- должительностью жизни назначение гепарина также снижа- ло риск смерти (ОР 0,88), но статистически незначимо. Положительное влияние НМГ на выживаемость онкологи- ческих больных не бесспорно. В исследовании, проведенном в Клинике Мейо, не удалось выявить положительного влия- ния гепаринов на выживаемость больных с рапространен- ными опухолями. В группе из 138 пациентов, разделенных на применение НМГ или плацебо, смертность в течение года значимо не различалась. Медиана выживаемости в группе ге- парина составила 7,3 мес против 10,5 мес в группе сравнения (р=0,46). Частота тромбоэмболий составила 6% в группе ге- парина против 7% в группе сравнения, а жизнеопасные кро- вотечения развивались парадоксально чаще в группе не по- лучавших гепарин (7% против 3%) [67]. ТОМ 10 №2 СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ Oncology2(2008).qxd 8/29/08 12:45 PM Page 90 90 клиническая онкология Применение НМГ вместе с химиотерапией Интерес представляет исследование по адъювантному применению НМГ вместе с цитостатиками при различных опухолях. Известно, что мелкоклеточный рак легкого доста- точно часто сопровождается активацией системы свертыва- ния с развитием тромботических осложнений. Проведено рандомизированное исследование, направленное на выявле- ние роли добавления НМГ к цитостатикам при лечении мел- коклеточного рака легкого [68]. Рандомизированы 84 боль- ных на проведение химиотерапии циклофосфамидом, эпи- рубицином и винкристином с добавлением дальтепарина в дозе 5000 ед однократно на протяжении 18 нед или только химиотерапии. Общий ответ был достигнут у 69,2% в группе получавших дальтепарин и у 42,5% получавших только цито- статики (р=0,07). Медиана времени до прогрессирования со- ставила для групп химиотерапии плюс дальтепарин и химио- терапию 10 и 6 мес соответственно (р=0,01). Медиана общей выживаемости составила для этих групп 13 и 8 мес соответст- венно (р=0,01). Улучшение выживаемости отмечено у боль- ных как с распространенной, так и с ограниченной опухо- лью. Токсичность экспериментального применения гепари- на была минимальной, и фатальных исходов в период лече- ния не наблюдалось. Рекомендации ASCO 2007 [69] Профилактика в группе больных, получающих опе- ративное пособие Все больные, получающие большие оперативные пособия, нуждаются в противотромботической профилактике. Паци- енты, получающие лапаротомию/лапароскопию или торако- томию с длительностью вмешательства более 20 мин, долж- ны получать низкие дозы НФГ или НМГ. Профилактику следу- ет начинать перед операцией или как можно раньше в посто- перационном периоде. Механические методы профилакти- ки могут дополнять антикоагулянтную терапию, но в моноте- рапии должны применяться только в случае крайне высокого риска кровотечения. Профилактика должна продолжаться как минимум 7–10 дней после операции. Продление профи- лактики до 3–4 нед показано больным после больших опера- ций на брюшной полости или тазовом регионе, особенно в случае нерадикальной операции, наличии ожирения или анамнестических указаний на тромботические осложнения. Профилактика в группе госпитализированных пациентов Госпитализированные пациенты с неоплазиями должны получать антикоагулянтную терапию профилактически при условии, что у них отсутствует кровотечение и нет противо- показаний к антикоагулянтам. Амбулаторные больные, получающие системную хи- миотерапию Рутинная профилактика противотромботическими препа- ратами всем больным не рекомендована. Пациенты, получа- ющие талидомид или леналидомид с цитостатиками или дек- саметазоном, имеют высокий риск тромбозов и нуждаются в профилактике. До получения данных контролируемых ис- следований могут использоваться НМГ или низкие дозы вар- фарина (МНО 1,5). Лечение и вторичная профилактика тромботиче- ских осложнений у онкологических больных Терапией выбора в первые 10 дней после установления ди- агноза тромбоза или тромбоэмболии являются НМГ. В после- дующем дальтепарин и тинзапарин могут быть использова- ны на протяжении 6 мес как предпочтительный вариант ле- чения. В случае отсутствия возможности длительного прове- дения НМГ могут быть использованы антивитамины К на протяжении этого же периода времени под контролем МНО, которое должно составлять 2,0–3,0. Более длительный пери- од антикоагулянтной терапии может быть предложен от- дельным больным с повышенной тромботической готовно- стью (прогрессия опухоли, наличие метастазов, проведение химиотерапии). Постановка фильтров в нижнюю полую вену может быть рекомендована только тем больным, у которых имеется противопоказание к антикоагулянтам или в случае повторных тромбоэмболий, несмотря на проводимую тера- пию. Назначение антикоагулянтов онкологическим больным без тромбозов с целью улучшения общей выживаемости не рекомендовано. Пациентов необходимо включать в контро- лируемые исследования, в которых антикоагулянтная тера- пия используется как добавление к стандартной противоопу- холевой терапии.

About the authors

V V Ptushkin

References

Supplementary files