Ispol'zovanie generikov v onkologii: est' li problemy?

Full Text

В России, как и во всем мире, заболеваемость злокачест- венными новообразованиями по-прежнему остается акту- альной проблемой, и количество онкологических боль- ных, к сожалению, неуклонно растет. За период с 2000 по 2005 г. количество больных с впервые установленным он- кологическим диагнозом увеличилось на 4,6% и составило 469 195 человек. Высокая социально-экономическая зна- чимость онкологических заболеваний обусловлена не только большим количеством больных, но и высокой ле- тальностью среди таких пациентов, потерей трудоспособ- ности и инвалидизацией. Онкологические заболевания за- трагивают не только самого пациента, но являются психо- логическим и экономическим бременем для членов его се- мьи и близких. Согласно данным РОНЦ им. Н.Н.Блохина, злокачественные новообразования являются третьей по распространенности причиной смерти в России после болезней системы крово- обращения и внешних причин. Средние потери лет в трудо- способном возрасте в связи со смертностью от злокачествен- ных новообразований составляют для мужчин 8,99 года, для женщин – 8,48 года. Потери, связанные со смертностью насе- ления от злокачественных новообразований, составляют бо- лее 1,6 млрд рублей условно-недопроизведенного нацио- нального дохода ежегодно [1]. Учитывая чрезвычайную значимость проблемы лечения онкологических заболеваний, разработка инновационных противоопухолевых препаратов и изучение новых свойств уже имеющихся на фармацевтическом рынке лекарственных средств является приоритетом в деятельности ученых и фар- мацевтической индустрии во всем мире. Необходимо отме- тить, что определенные успехи в лечении опухолей, безус- ловно, есть. Так, внедрение современных схем терапии неко- торых гемобластозов позволяет достичь выздоровления бо- лее чем у половины заболевших. Появившиеся недавно ин- новационные препараты, получаемые биотехнологическим путем, значительно повысили шансы на успех при лечении ряда злокачественных опухолей. Появление в 1990-х годах прошлого столетия таксанов – сначала паклитаксела, а позднее доцетаксела – стало нача- лом нового этапа в развитии лекарственной терапии злока- чественных новообразований. Таксаны существенно изме- нили возможности химиотерапии, в первую очередь опухо- лей женской репродуктивной системы, в частности рака мо- лочной железы и яичников, при которых они вошли в число наиболее популярных цитостатиков. У больных метастати- ческим раком молочной железы таксаны оказались эффек- тивными даже при резистентности к антрациклинам, проде- монстрировав сопоставимую, а в ряде случаев и более высо- кую активность в монотерапии у нелеченых больных [2]. Значение доцетаксела в химиотерапии злокачественных опухолей неуклонно растет. Кроме лечения рака молочной железы и яичников, доцетаксел (Таксотер®) используется в химиотерапии рака легкого, желудка, гормонорезистентного рака предстательной железы, рака головы и шеи и др. [3]. Учитывая высокую эффективность Таксотера®, понятен интерес различных генериковых компаний к выпуску собст- ТОМ 10 | №3 | 2008 СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ Oncology3.qxd 11/7/08 8:07 PM Page 42 42 клиническая онкология Рис. 1. Относительная масса (в %) доцетаксела в каждом генерике в сравнении с оригинальным препаратом. Масса Таксотера – 100% [13]. венных препаратов доцетаксела. В целом такой интерес на первый взгляд можно только приветствовать, ведь появляю- щиеся генерики часто дешевле оригинальных препаратов, а значит, есть возможность лечить больше пациентов. Все было бы логично и правильно, если бы не один вопрос, который в повседневной практике заставляет врачей крайне осторожно назначать генериковые препараты: насколько воспроизведенный препарат сопоставим с оригиналом? Существует ряд моментов в производстве лекарственных средств, внесение изменений в которые приводит к измене- нию качества конечного продукта. Так, стоимость субстан- ции приблизительно составляет половину себестоимости производства генериков, в целях снижения затрат ведутся поиски недорогих субстанций. Часто их качество оказывает- ся невысоким. Причиной снижения качества препарата мо- жет служить изменение методов синтеза (различная степень дисперсности, наличие стереоизомеров, токсичных приме- сей, продуктов деградации и т.д.). К сожалению, фармакопей- ные статьи не отражают нюансов в изменении синтеза, для этого необходима химико-аналитическая экспертиза суб- станции. Одним из негативных факторов является то, что субстанции для генериков часто производятся в стра- нах, малодоступных для контроля, и нередко связь по- ставщиков с клиентами осуществляется через многих по- средников, которые могут иметь дело не с одним, а с несколь- кими производителями одной и той же субстанции. Качество генериков зависит также от вспомогательных ве- ществ (наполнителей, красителей, корректоров вкуса и т.д.). Требования к ним должны быть такие же, как и к активной субстанции. Основные требования касаются изучения рео- логических свойств, растворимости и кинетики растворе- ния, гранулометрической кривой, проведения тестов на ста- бильность и др. Любое изменение в составе вспомога- тельных веществ или оболочки лекарственного препарата может существенно изменить его качество, биодоступность, привести к токсическим или аллер- гическим явлениям. В связи с этим в клинической практи- ке нередко встречается развитие тяжелых аллергических ре- акций при приеме генерика у пациентов, которые до этого длительное время принимали оригинальный препарат без каких-либо побочных явлений. Большое влияние на качество лекарственных препаратов оказывают и упаковочные материалы (контейнеры), так как они непосредственно контактируют с лекарственным сред- ством. При этом требования, предъявляемые к упаковочным материалам, зависят от климатических условий [4]. Таким образом, учитывая указанные моменты, можно кон- статировать, что воспроизведенные препараты часто отличаются как от оригинального продукта, так и друг от друга рядом физико-химических свойств и это неизбежно влечет за собой изменение (чаще всего, снижение) их терапевтической активности или ухуд- шение профиля безопасности применяемых воспро- изведенных препаратов. Клиническое значение копий оригинального препарата, не соответствующих стандартам качества, трудно оценить количественно, а опубликованных доказательных данных мало. Тем не менее показано, что качество, не достигающее стандартного, может отрицательно влиять на клинические характеристики противоинфекционных средств [5], эритро- поэтина [6, 7], антиаритмических препаратов [8, 9]. Длитель- ные опасения относительно замены противоэпилептиче- ских препаратов на генерики привели к тому, что во многих странах такой подход активно не рекомендуется [10, 11]. Показано, что различия форм выпуска препаратов также влияют и на безопасность больных. Так, добавление этилен- диаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА) в сарграмостим, мие- лоидный ростовой фактор, который применялся для умень- шения частоты инфекций у больных, получающих индукци- онную химиотерапию, привело к увеличению частоты спон- танных сообщений о нежелательных явлениях и прекраще- нию производства модифицированной формы выпуска [12]. По этой причине важно, чтобы врачи и фармацевты хорошо понимали свойства препаратов-генериков и возможность их применения в качестве альтернативы хорошо зарекомендо- вавшему себя оригинальному препарату. В связи с вышесказанным безусловный интерес представ- ляет недавно опубликованное исследование J.Vial и соавт. [13], посвященное сравнительному анализу фарма- цевтического качества генериков доцетаксела в сопо- ставлении с оригинальным препаратом Таксотером® производства компании "Санофи-Авентис". СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ ТОМ 10 | №3 | 2008 Oncology3.qxd 11/7/08 8:07 PM Page 43 клиническая онкология 43 Рис. 2. Суммарное количество примесей в генериках доцетаксела по сравнению с оригинальным препаратом [13]. Данное исследование проводилось для получения ин- формации о фармацевтических характеристиках 31 пре- парата-генерика доцетаксела. Препараты-генерики закупа- лись в 14 странах Азии, Африки, Ближнего Востока и Ла- тинской Америки. В каждом образце определяли концент- рации доцетаксела и примесей (с хроматографическими пиками выше 0,05%). Кроме того, измеряли рН водных рас- творов оригинального и воспроизведенных препаратов доцетаксела. Каждый препарат проходил всестороннюю оценку качества в ходе многоаспектного анализа желатель- ности [14] с учетом стандартов, определенных рекоменда- циями Международной конференции по гармонизации и раздела по паклитакселу для инъекций Фармакопеи США по показателям содержания доцетаксела во флаконе, кон- центрации отдельных примесей и суммарному содержа- нию примесей. В целом генерические препараты доцетаксела отличались не только от оригинального препарата Таксотера®, но и друг от друга как по содержанию доцетаксела, так и по содержа- нию примесей. Более чем у 2/3 проанализированных генериков содержало менее 90% от заявленного количества доцетаксела, из них 1/3 содержала менее 80%, а 1 генерик – менее 40% от заявленного содержа- ния препарата. У 4 генериков разница в количестве актив- ного вещества в нескольких флаконах была больше 5%, что, возможно, указывало на неудовлетворительный контроль заполнения (рис. 1). Клинические последствия того, что пациенты полу- чают доцетаксел в меньшей дозе, чем планируется, могут проявляться в недостаточной клинической эф- фективности генерического препарата. Доцетаксел об- ладает узким терапевтическим интервалом, в результате чего чрезвычайно важно вводить точную дозу. Следовательно, на- личие одинакового и точного количества доцетаксела в каж- дом флаконе имеет большое значение. R.Bruno и соавт. [15] показали, что кумулятивная доза доцетаксела – достоверный независимый прогностический фактор, влияющий на время до прогрессирования и общую выживаемость больных не- мелкоклеточным раком легкого. Помимо количества имеющегося в препарате актив- ного ингредиента, на качество генерика может влиять наличие и количественное содержание примесей. Исследование J.Vial и соавт. показало, что число и содержа- ние примесей, присутствующих в проанализированных ге- нериках, весьма различались и, как правило, значительно превышали аналогичные показатели в препарате Таксо- тер®, принятом в данном исследовании за стандарт. В боль- шей части препаратов-генериков (74%) суммарное содержание примесей было выше 3%, т.е. более чем в 2 раза превышало их содержание в стандартном пре- парате Tаксотера®. Эти данные позволяют предположить, что в процессе производства некоторых генериков может образовываться больше примесей, чем при производстве Таксотера®, и/или что генерические препараты более под- вержены деградации (рис. 2). Восемь типов примесей, которые в допустимых концентра- циях присутствуют в стандартных образцах Таксотера®, так- же обнаруживались и в препаратах-генериках доцетаксела; три из этих примесей присутствовали с содержанием выше 0,5% в 32%, 38–65% образцов генериков, что в несколько раз выше допустимых значений. Многие примеси, отсутствую- щие в стандартных образцах Таксотера®, в генериках обнару- живались с содержанием более 0,05%. Хотя идентификация этих примесей не входила в задачу данного исследования, присутствие неидентифицированных примесей с со- держанием более 0,1% в препаратах-генериках доце- таксела может означать, что они не соответствуют ре- комендациям ICH [16, 17]. В этом исследовании были выявлены значитель- ные расхождения рН водных растворов 31 препарата- генерика. Одним из возможных объяснений этих разли- чий является то, что генерики отличались от Таксотера® не только по содержанию активной субстанции и примесей, но и по добавленным в них вспомогательным веществам. Пос- кольку хорошо известно, что рН влияет на стабильность до- цетаксела [18], варьирование этого параметра может еще больше повлиять на безопасность препарата, увеличивая со- держание продуктов деградации во флаконе. ТОМ 10 | №3 | 2008 СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ Oncology3.qxd 11/7/08 8:07 PM Page 44 44 клиническая онкология Глобальная оценка качества препарата-генерика сложна, учитывая множество параметров, подлежащих измерению. Генерик может удовлетворять одному критерию, например содержанию активного вещества, но быть абсолютно неудо- влетворительным в отношении других критериев, например по содержанию примесей. При проведении суммарной оценки качества препаратов-генериков доцетаксела следует также учитывать три типа критериев качества, которые изу- чались в этом исследовании: содержание препарата, суммар- ное содержание примесей и наличие неприемлемого уровня конкретной примеси. Однако просто по результатам опреде- ления двух отдельных показателей или более трудно сделать окончательные выводы. Анализ желательности – многоас- пектный метод принятия решений, основанный на расчете функции индивидуальной желательности с учетом требова- ний к каждому параметру, что позволяет трансформировать результаты по разным показателям на одной шкале. Такой подход широко используется в ситуациях, которые требуют оптимизации ряда параметров. В данном исследовании при- менение анализа желательности позволило выполнить гло- бальную оценку качества проанализированных образцов в отношении нескольких стандартов. В настоящем исследовании показатели желательности, ос- нованные на содержании доцетаксела, отдельных примесей и суммарном содержании примесей, легли в основу глобаль- ной оценки качества генериков и Tаксотера. При проведе- нии этого анализа оказалось, что все препараты-гене- рики доцетаксела, кроме трех, абсолютно не удовле- творяют критериям спецификации. По этой причине, с аналитической точки зрения, 90% проанализирован- ных препаратов-генериков доцетаксела не удовлетво- ряли заранее определенным критериям качества. Более того, ни один из генерических препаратов до- цетаксела не имел одновременно как сходный с Tаксо- тером состав, так и стабильность при хранении при температуре от 8 до 250С. Необходимо учитывать некоторые ограничения данного исследования. Поскольку в некоторых частях света препара- ты-генерики доцетаксела еще не появились на рынке, это ис- следование нельзя считать глобальным. Однако ассортимент использованных образцов на момент проведения исследова- ния был максимально широким. Представленные результаты относятся только к проанализированным образцам и их не следует экстраполировать на другие препараты-генерики до- цетаксела. Тем не менее эти результаты совпадают с данными других исследований, посвященных качеству генерических копий оригинальных препаратов [19–22]. Данный анализ представляет собой первый важный шаг в оценке фармацевтического качества препаратов-генери- ков доцетаксела, однако его ограничивает тот факт, что большинство примесей не идентифицированы. Дальней- ший анализ этих примесей с помощью таких методик, как масс-спектрометрия, был бы весьма информативным для оценки возможного эффекта этих препаратов у больных. Столь подробный анализ не входил в задачи данного ис- следования, в центре внимания которого была большая группа генериков, но не выделение конкретных примесей в небольшом числе генериков. Поскольку точная иденти- фикация каждой примеси не проводилась, авторы цитиру- емого исследования не смогли установить, как эти приме- си повлияют на эффективность и токсичность препаратов- генериков доцетаксела. По этой причине оценка клиниче- ской значимости полученных данных также не входила в задачи этой работы. Поскольку токсичность примесей не- известна, важно, что их простой идентификации может оказаться недостаточно для оценки возможной токсично- сти. Для полной количественной оценки этих эффектов могут потребоваться дополнительные доклинические или клинические исследования. Таким образом, исследование J.Vial и соавт. [13] по- казало, что большая доля препаратов-генериков до- цетаксела содержит меньше активного препарата и больше примесей, чем оригинальный препарат Так- сотер®. Число препаратов-генериков доцетаксела, кото- рые не удовлетворяют международным критерием качест- ва, вызывает беспокойство, особенно учитывая возможные клинические последствия того, что пациенты будут полу- чать доцетаксел в дозе, меньшей ожидаемой. Кроме того, следует учитывать возможные нежелательные клинические эффекты примесей. Следовательно, результаты данного исследования позволяют предположить, что замена Таксотера® на фармацевтически отличающиеся от него препараты- генерики доцетаксела в той же дозе может снизить эффективность лечения и вызвать проблемы с безопасностью из-за неожиданных различий в составе этих лекарственных средств.

About the authors

S K Zyryanov

Yu B Belousov

References

Supplementary files