Primenenie ftorafura v khimioterapii zlokachestvennykh opukholey

Full Text

В последнее десятилетие химиотерапия характеризуется активным изучением большого числа комбинаций, включающих новые противоопухолевые препараты. К ним относятся таксаны (Таксол и Таксотер), камптотекины (Кам- пто, Топотекан), новые производные платины (Элоксатин), гемцитабин (Гемзар) и винорельбин (Навельбин). Высокая стоимость современных препаратов невольно ограничивает их активное назначение и применение. Одним из "забытых" препаратов можно назвать фторафур, активное и успешное применение которого в прошлом при ряде злокачественных опухолей послужило поводом для его изучения в комбина- циях с современными противоопухолевыми средствами [1, 6, 7]. В последние годы появилось большое количество работ, посвященных клиническому использованию фторафура при разных онкологических заболеваниях [7, 15, 18, 26]. Препа- рат, привлекая к себе внимание многочисленных исследова- телей, одновременно вызывает споры в определении роли, эффективности и целесообразности его применения при различных злокачественных новообразованиях. Мы счита- ем, что лишь совокупность всех мнений, рассматриваемых в аспекте конкретных исследований, будет способствовать ус- тановлению истины, подтвержденной выводами, которые следуют из объективных данных. Только в этом случае оцен- ка того или иного препарата будет соответствовать его действительной ценности. Фторафур можно рассматривать как транспортную форму 5-фторурацила (5-ФУ), который в организме образуется в ре- зультате активации фторафура микросомальными фермен- тами печени. Метаболит долго циркулирует в крови, прони- кает через гематоэнцефалический барьер и обеспечивает высокую концентрацию и эффективность препарата [1]. При приеме внутрь фторафур быстро всасывается из желудочно- кишечного тракта (ЖКТ) и обнаруживается в крови в тече- ние 24 ч после его однократного введения. В ряде работ ука- зано, что сочетание разных противоопухолевых препаратов с фторафуром оказывает положительное влияние на резуль- таты лечения. Фторафур тщательно изучался при раке тол- стой кишки, где оказалось, что его эффективность сопоста- вима с результатами применения кселоды и томудекса. Было показано, что пероральная форма фторафура не уступает по эффективности внутривенному введению [9, 10, 17, 19, 25, 29]. При раке молочной железы фторафур с успехом приме- нялся как с лечебной целью, так и в качестве адъювантной те- рапии [2, 4, 6, 26]. Ряд исследований посвящен анализу ис- пользования фторафура при раке желудка в монотерапии и в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами [23, 24, 27, 28, 30]. В меньшей степени изучена эффектив- ность комбинаций с ним при лечении злокачественных опу- холей головы и шеи (ОГШ) [14, 20], а также немелкоклеточ- ного рака легкого [22]. Задачей данного исследования, проведенного в отделении амбулаторной диагностики и лечения РОНЦ им. Н.Н.Блохи- на РАМН, являлось изучение влияния фторафура в комбина- ции с другими противоопухолевыми средствами на эффек- тивность химиотерапии при разных злокачественных опу- холях. С 2007 г. в отделении амбулаторной диагностики РОНЦ осуществлялось изучение двух комбинаций противо- опухолевых препаратов, включающих фторафур, при лечении распространенных форм злокачественных опухолей разных локализаций. В последние годы одной из самых активно применяемых и доступных комбинаций противоопухолевых препаратов яв- ляется схема ТРF, включающая паклитаксел, цисплатин и фто- рурацил. При создании комбинации ТРFt фторафур использо- вался вместо фторурацила, при этом учитывались экспери- ментальные и клинические данные, указывающие на потенци- рование лечебного действия цисплатина и фторафура [20]. Химиотерапия осуществлялась по схеме ТРFt: паклитаксел 125–140 мг/м2 внутривенно (в/в) капельно, после преме- дикации в 1-й день лечения, цисплатин по 70 мг/м2 в/в ка- пельно после гипергидратации на 2-й день лечения, фтора- фур – по 1,2 г/сут внутрь ежедневно в течение 10–14 дней. Суточная доза делилась на 2 приема с интервалом 12 ч: утром 0,4 г (1 капсула), вечером – 0,8 г (2 капсулы). Наиболее активно комбинация изучалась при раке же- лудка. Следует отметить, что последнее десятилетие харак- теризуется применением при злокачественных опухолях же- лудка большого числа комбинаций, включающих новые пре- параты: паклитаксел, доцетаксел, гемцитабин, капецетабин [5, 9, 21]. Несмотря на это, изучаемая нами схема лечения представляет несомненный интерес. В группу были включе- ны 23 пациента с морфологически подтвержденным диагно- зом и распространенными формами заболевания. Оценива- ли эффективность и токсичность лечения у пациентов, ра- нее не получавших химиотерапию. Характеристика больных представлена в табл. 1. Общее число курсов 54: 9 больных получили 1 курс хими- отерапии, 5 – 2 курса, 4 – 3 курса, 3 – 4 курса, по одному боль- ному получили 5 и 6 курсов химиотерапии соответственно. Полного эффекта не зарегистрировано. Частичный эффект отмечен у 12 (52,2%) пациентов, стабилизация процесса – у 4 (17,4%), прогрессирование – у 7 (30,4%) больных. Наиболь- шая эффективность (65%) отмечена при метастазах в пери- ферические лимфатические узлы. При метастазах в печень объективный эффект наблюдался в 48% случаях, в яичники – в 40%. У одной больной отмечена положительная динамика при метастатическом поражении головного мозга. В мень- шей степени подвержена воздействию химиотерапии пер- вичная опухоль (37%). Продолжительность эффекта соста- вила от 2 до 8 мес. У 8 больных, несмотря на положительный результат, дальнейшее лечение не проводилось в связи с от- сутствием материальной возможности приобретения препа- ратов. Аналогичная комбинация препаратов применялась у 9 больных раком шейки матки. Длительное время рак шей- ки матки относился к опухолям, резистентным к химиотера- пии [1, 10, 13]. Нами проведено 22 курса (от 1 до 4) химиоте- рапии по схеме ТРFt. Возраст больных – от 33 до 64 лет; об- щее состояние по критериям ОВЗ – от 0 до 3 (в среднем 1,6). Предшествующая терапия: 5 больных ранее получали луче- вую терапию, 4 были оперированы. Метастазы в забрюшин- ные и пахово-подвздошные лимфатические узлы выявлены у 7, в печень – у 2, в легкие – у 1, в органы малого таза – у 4, во влагалище – у 2 пациенток. Объективно эффект зарегистри- рован у 5 (55,5%) пациенток; при этом в одном случае достиг- нут полный эффект. Среди больных, которым ранее не про- СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ ТОМ 10 №2 Oncology2(2008).qxd 8/29/08 12:45 PM Page 75 75 водилась лучевая терапия, объективное улучшение наблюда- лось у 3 (75%) из 4 пациентов и лишь у 2 (40%) из 5 пациен- тов, ранее подвергнутых лучевой терапии. Стабилизация процесса отмечена у 1 (11%) из 9 больных, прогрессирова- ние – у 3 (33%) больных. Средняя продолжительность эффе- кта составила более 6,4 мес. Исследование продолжается. Химиотерапию больных при опухолях головы и шеи (ОГШ) отличают специфические особенности, связанные с опасностью появления рвотных реакций, возможностью возникновения кровотечения, затруднения при приеме пре- паратов внутрь и недостаточностью питания у многих паци- ентов [2]. При лечении злокачественных ОГШ нами изучались мно- гие комбинации противоопухолевых препаратов, но прин- ципиальное повышение эффективности химиотерапии ОГШ отмечено лишь при применении комбинации, включа- ющей паклитаксел, цисплатин и фторурацил [7, 11, 12]. По этой причине использование в комбинации фторафура вме- сто фторурацила представляло особый интерес, тем более что ранее сочетанное применение фторафура и цисплатина при ОГШ показало положительные результаты [18]. У 11 больных ОГШ, включенных в исследование, предполагаемая продолжительность жизни составляла не менее 2 мес. Раци- он питания – не менее 2000 ккал/сут. Диагноз у всех больных подтвержден морфологически: гистологически – у 4 (36,4%) больных, цитологически – у 7 (63,6%). Размеры опухоли или метастазов определялись по данным ультразвукового (УЗИ), рентгенографического и компьютерного исследования. В полости рта размеры опухоли определялись специальным штангенциркулем. Предшествующая лучевая терапия закан- чивалась по меньшей мере за 1 мес до начала химиотерапии. Показатели крови перед началом лечения составляли: лейко- циты – не менее 4×109/л, тромбоциты – не менее 130×109/л, гемоглобин – не менее 90 г/л, креатинин – не более 120 мкмоль/л, мочевина – не более 8 мкмоль/л, билирубин – не более 20,5 мкмоль/л. При наличии воспалительного компо- нента в опухоли предварительно назначались антибиотики. Проводилась пункция периферии опухолевого конгломера- та с целью исключения воспаления или постлучевых повреж- дений и более точного определения размера опухоли. Химиотерапия комбинацией ТРFt при ОГШ осуществлена у 11 больных, которым проведено 30 курсов химиотерапии. Возраст больных – от 39 до 72 лет, в среднем 56 лет; 8 мужчин и 3 женщины; 2 больных в прошлом подвергнуты операции, 6 ранее получали лучевую терапию. Общее состояние по кри- териям ВОЗ – в среднем 1,9. На эффективность химиотера- пии ОГШ влияла локализация первичной опухоли и предше- ствующая лучевая терапия. Наибольшая эффективность заре- гистрирована при раке носоглотки – у 4 (80%) из 5 больных. При раке гортани объективное улучшение отмечено у 2 (67%) из 3 больных, а при раке полости рта – у 1 (33,3%) из 3. Из больных, ранее не получавших лучевую терапию, на хи- миотерапию положительно ответили 63%, а из предвари- тельно леченных – только 37%. Отсюда следует вывод, что при невозможности операции лечение злокачественных ОГШ следует начинать с химиотерапии. Всего эффект заре- гистрирован у 7 (63,6%) из 11 больных. Стабилизация про- цесса отмечалась у 1 (9,1%) больного, прогрессирование – у 3 (27,3%); 1 больной, леченный с эффектом (ранее неопера- бельный), подвергся операции, а 2 – лучевой терапии. Про- должительность ремиссии составляла от 8 нед до 10 мес (в среднем 5 мес). Oncology2(2008).qxd 8/29/08 12:45 PM Page 76 76 Таблица 1. Характеристика больных раком желудка (23 больных) Показатель Число больных Показатель Число больных Мужчины 14 Первичная неоперабельная опухоль без метастазов 2 Женщины 9 Средний возраст, годы 54 Первичная опухоль с метастазами 10 Ранее оперированные больные 11 Морфологический диагноз: Локализация метастазов * Метастазы в печень 9 Аденокарцинома 10 Метастазы в лимфатические узлы 19 Перстневидно-клеточный рак 7 Метастазы в яичники 10 Клетки рака без уточнения морфологического строения 6 Метастазы в легкие 6 Метастазы в головной мозг 1 Примечание. *Число наблюдений превышает число больных в связи с тем, что у части пациентов отмечалось одновременное поражение нескольких органов. Общее состояние по критериям ВОЗ – 1,8 (средне). Таблица 2. Токсичность комбинации препаратов ТРFt (49 больных, 112 курсов) Вид токсичности Токсичность III–IV степени % от числа % от числа курсов больных Режим лечения TPFt – создан в отделении амбулаторной диагностики и лечения РОНЦ Паклитаксел В 1-й день лечения 125–140 мг/м2 в/в капельно Цисплатин На 2-й день лечения 70 мг/м2 в/в капельно Фторафур Ежедневно в течение 1200 мг/сут (утром – 0,4 г, Лейкопения 38 75 10–14 дней внутрь вечером – 0,8 г) Тромбоцитопения 9 10 Анемия 5 16 Алопеция 70 100 Рвота* 19 12 Стоматит 6 15 Диарея 12 18 Примечание. Комбинация изучалась при раке желудка, раке шейки матки, ОГШ, раке яичника. Режим лечения рака яичников Головокружение 10 8 Нефротоксичность 5 4 Препарат Доза Условия Гепатотоксичность 8 10 Нейротоксичность 9 14 Гиперчувствительность 3 7 Кардиотоксичность 0,5 1 Артралгия, миалгия 7 16 Оксалиплатин 100 мг/м2 В 1-й день лечения Фторафур 1200–1600 мг/сут Постоянно, в 2 приема внутрь от 10 до 14 дней Астенический синдром 12 33 Кровотечение 6 10 Примечание. *Несмотря на применение современных антиэметиков. В исследование было включено 6 больных раком яични- ков в возрасте от 51 до 60 лет, которым при прогрессирова- нии процесса после химиотерапии по схеме СР (циклофос- фан + цисплатин) или САР (циклофосфан + доксорубицин + цисплатин) провели лечение комбинацией препаратов ТРFt (2-я линия химиотерапии). Все больные были после опера- тивного лечения. Метастазы в забрюшинные лимфатические узлы выявлены у 5 больных и в малый таз – у 1 больной. Пока- затели маркера СА-125: от 130 до 740. У 2 (33%) пациенток из 6 отмечено объективное улучшение: уменьшение опухолевых узлов (по данным УЗИ) на 30–60%. Маркер СА-125 снизился на 10-60% у 4 пациенток. Также 20 больных раком яичников лечились комбинацией препаратов оксалиплатин и фторафур (3-я линия химиотера- пии). Подобная комбинация раньше не изучалась. В 1-й ли- нии химиотерапии больным назначалась комбинация СР (циклофосфан + цисплатин) – 14 больных или САР (цикло- фосфан + доксорубицин + цисплатин) – 6 больных. В качест- ве 2-й линии химиотерапии больные получали карбоплатин с паклитакселом или доцетакселом – 14 пациенток. У 4 боль- ных в комбинацию включался гемцитабин; двум пациенткам назначался гикамптин, т.е. все пациентки были интенсивно предлечены. Средний возраст больных – 62 года. Общее состояние – 1,5 по ВОЗ (среднее). Неоперабельная опухоль зарегистрирована у 8 больных, метастазы в забрюшинные лимфатические узлы и органы малого таза – у 18, метастазы в печень – у 4, метаста- зы в легкие – у 5, в надключичные лимфатические узлы – у 2 больных. Одновременное поражение нескольких органов на- Примечание. Интервалы между курсами составляют 2–3 нед блюдалось у 6 пациенток. Показатель маркера СА-125 соста- вил от 80 до 2400. Оксалиплатин применялся в дозах 100 мг/м2, что составляло 150 или 200 мг, в 1-й день лечения. Фторафур по 1,2 г/сут (12 больных) и 1,6 г (5 больных) в 2 приема – от 10 дней до 2 нед. Средняя суммарная доза на 1 курс составила 16,8 г. Ин- тервалы между курсами – 2–3 нед. Больные получили 43 кур- са химиотерапии. Частичный объективный эффект зарегистрирован у 5 (25%) больных, стабилизация процесса – у 4 (20%) больных. Снижение показателей маркера на 10–20% отмечалось у 7 (35%) пациенток, на 30% – у 2 (10%). У 1 (5%) больной показа- тели маркера уменьшились в 2 раза. Прогрессирование пос- ле 1-го курса отмечалось у 11 (55%) больных. Продолжитель- ность эффекта составила от 8 до 16 нед (в среднем 11 нед). С учетом того, что это была 3-я линия химиотерапии, результа- ты можно считать удовлетворительными. Переносимость Побочные эффекты схемы ТРFt обусловливались токсич- ностью входящих в комбинацию препаратов. В амбулатор- ных условиях побочные явления химиотерапии приобрета- ют особое значение. Возникновение тяжелых осложнений во внебольничных условиях может иметь роковой исход, по- этому профилактика и лечение осложнений при проведении амбулаторной химиотерапии занимает ведущее место. Раз- личные побочные эффекты отмечались у 43 (87,7%) боль- ных, причем с каждым последующим курсом степень токсич- ности увеличивалась. У большинства пациентов побочные явления проявлялись в умеренной степени; у 11 (22,4%) боль- ных токсичность послужила причиной досрочного прекра- щения лечения. Сведения о побочных явлениях III–IV степе- СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ ТОМ 10 №2 Oncology2(2008).qxd 8/29/08 12:45 PM Page 77 77 ни представлены в табл. 2. Лейкопения возникала, как прави- ло, через 2 нед после окончания курса и продолжалась 1–3 нед. Тромбоцитопения появлялась после 2–3 курсов химио- терапии. Серьезным осложнением для больных раком поло- сти рта и глотки являлись кровотечение и рвота, что обусло- вливает необходимость экстренного использования крово- останавливающих средств и интенсивной противорвотной терапии. Применение гемодеза, реополиглюкина, аминосте- рилов, белковых препаратов, витаминов и глюкозы снижает частоту и степень токсичности и позволяет проводить хими- отерапию по схеме ТРFt даже пациентам, находящимся в не- удовлетворительном общем состоянии по критериям ВОЗ. При использовании комбинации препаратов, включаю- щей фторафур и оксалиплатин, токсичность III–IV степени составила: тошнота 30% (I–II степени – 80%), рвота – 10% (без применения современных антиэметиков), диарея – 20%, нейропатии – 35%, анемия – 15%, лейкопения – 15%, тромбо- цитопения – 25%, стоматит – 15%, боли в спине – 5%, аллер- гические реакции – 5%. Вывод Полученные данные не уступают результатам всех ранее применяемых комбинаций препаратов при ле- чении рака желудка, шейки матки и злокачественных ОГШ, демонстрируют возможность использования схемы ТРFt в амбулаторных условиях и указывают на эффективность и умеренную токсичность данной комбинации. Следует подчеркнуть, что к наиболее выра- женным и значимым побочным явлениям относится гастро- интестинальная токсичность.

About the authors

L V Platinskiy

V V Bryuzgin

References

Supplementary files