Novoe v terapii gastrointestinal'nykh stromal'nykh opukholey –ad\"yuvantnaya terapiya

Abstract

Непроходящий интерес онкологов обоснованно вызывают гастроинтестинальные опухоли (GIST). С момента первого описания Кахалом в 1889 г. фибробластоподобных клеток, обеспечивающих связь между интрамуральными нервными сплетениями и гладкомышечными клетками кишечника, прошло более 100 лет, но лишь в последнее десятилетие эти опухоли стали предметом пристального внимания. Широкое внедрение иммунологического метода позволило установить иммунофенотип опухоли, а доказанная высокая (∼95%) экспрессия опухолевыми клетками рецептора KIT положила начало использованию целенаправленной терапии – применению препарата Гливек.

Full Text

Введение Несмотря на очевидные успехи современной химиотера- пии при лечении метастатических несеминомных гермино- генных опухолей (ГО), возможно излечение лишь около 50% больных из группы плохого прогноза в соответствии с клас- сификацией International Germ Cell Collaborative Consensuses Group (IGCCCG) [1]. Стандартным режимом для лечения па- циентов с промежуточным и плохим прогнозом является комбинация ВЕР (блеомицин, этопозид, цисплатин). Пыта- ясь добиться улучшения результатов лечения в первой линии терапии, исследовали разные режимы, включающие ифос- фамид [2], высокие дозы цисплатина [3], применение альтер- нирующих режимов [4–6], высокодозную химиотерапию с трансплантацией клеток-предшественников гемопоэза [7]. При их сравнении с комбинацией ВЕР в рандомизирован- ных исследованиях III фазы не было выявлено преимуществ перед последней и отмечено значимое повышение токсич- ности. Одним из возможных путей улучшения результатов лече- ния является добавление "нового" препарата к режиму ВЕР. Паклитаксел является одним из наиболее интересных канди- датов на эту роль. C.Bokemeyer и соавт., применив паклитак- сел в монотерапии у 24 больных с первым или вторым реци- дивом ГО, достигли ремиссий у 25% пациентов с медианой продолжительности эффекта 8 (3–16+) мес [8]. Его комбина- ция с ифосфамидом и цисплатином (режим TIP) демонстри- рует высокую эффективность во второй линии химиотера- пии [9]. Все это послужило основанием для включения пакли- таксела в первую линию химиотерапии. В 1999 г. были доло- жены результаты исследования I/II фазы, в котором была по- казана возможность комбинации паклитаксела 175 мг/м2 с режимом ВЕР в полных дозах с поддержкой гранулоцитар- ным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ) у пациен- тов с промежуточным и плохим прогнозом [10]. Дозолимити- рующей токсичностью оказалась нейтропения, эффектив- ность режима впечатляет: из 13 оцененных больных ни у од- ного не развился рецидив. С целью изучения эффективности и переносимости ком- бинации Т-ВЕР у больных несеминомными ГО с плохим про- Таблица 1. Комбинация Т-ВЕР Препарат Условие Паклитаксел (Паклитаксел-ЛЭНС) 175 мг/м2 3-часовая инфузия на 2-й день Цисплатин (Цисплатин-ЛЭНС) 20 мг/м2 1–5-й дни Этопозид (Этопозид-ЛЭНС) 100 мг/м2 1–5-й дни Блеомицин (Блеоцин) 30 мг 1, 3, 5-й дни Филграстим (Нейпоген) 150 мкг подкожно 6–11-й дни гнозом нами было инициировано данное исследование II фазы. Материалы и методы Критерии включения В исследование включались больные с метастатическими несеминомными ГО, отвечающие следующим критериям: плохой прогноз по IGCCCG (характеризующийся нали- чием хотя бы одного из перечисленных признаков: локали- зация первичной опухоли в средостении, нелегочные висце- ральные метастазы, уровень АФП>10 000 МЕ/мл, ХГ>50 000 Е/мл, ЛДГ>10 N); возраст от 18 до 50 лет; удовлетворительные показатели работы кроветворе- ния (число нейтрофилов более 1,5×1011/л, тромбоциты > 1011/л), почек (расчетный клиренс креатинина >40 мл/мин) и печени (уровень билирубина до 41 мкмоль/л, АлАТ/АсАТ ниже 2,5 N); согласие пациента на участие в исследовании. Критерии исключения Наличие других опухолей в течение последних 5 лет. Пациенты с другими серьезными заболеваниями или ме- дицинскими состояниями, несовместимыми с условиями данного протокола. Наличие симптомов полинейропатии. Лечение На первом этапе пациентам с первичной опухолью яичка обычно выполнялась орхофуникулэктомия или биопсия первичной опухоли при ее внегонадной локализации. Лишь при тяжелом состоянии пациента, обусловленном распро- страненностью опухолевого процесса, лечение начиналось без морфологической верификации по жизненным показа- ниям. В таких случаях диагноз устанавливался на основании клинической картины и высоких уровней АФП или ХГ. У больных, отвечающих указанным критериям включения в исследование, проводилось 4–6 курса по программе Т-ВЕР с поддержкой Г-КСФ. Число курсов определялось сроком нор- мализации уровня опухолевых маркеров и переносимостью лечения. Режим химиотерапии представлен в табл. 1. Использовали препараты компании «Верофарм» (Паклита- ксел-Лэнс, Этопозид-Лэнс, Цисплатин-Лэнс, Тропиндол), а также Блеоцин и Нейпоген. Введение цисплатина осуществ- лялось по принятой в клинике методике, включающей в себя внутривенную (в/в) гидратацию в объеме 2,8 л/сут. Премеди- кация перед введением паклитаксела проводилась по "укоро- ченной" программе и включала в себя в/в 16 мг дексаметазо- ТОМ 10 №2 СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ Oncology2(2008).qxd 8/29/08 12:45 PM Page 68 68 клиническая онкология Таблица 2. Характеристика больных Показатель Количество больных Число больных 46 Возраст (медиана, диапазон), годы 27 (17–48) Первичная опухоль яичко 32 (70%) забрюшинно 0 средостение 14 (30%) Локализация метастазов забрюшинные лимфатические узлы 31 (67%) легкие 32 (70%) средостение 18 (39%) печень 16 (35%) ЦНС 6 (13%) Число пораженных анатомических областей 1–2 20 (44%) ≥3 26 (56%) АФП повышен 37 (80%) медиана (диапазон, МЕ/л) 7270 (170–54 000) АФП≥10 000 16 (35%) B-ХГ повышено 33 (72%) медиана (диапазон, МЕ/л) 37 209 (20–3 260 000) ХГ≥50 000 5 (11%) на, 2 мг клемастина (или 50 мг дифенингидрамина) и 40 мг фамотидина за 30 мин до начала инфузии паклитаксела. Очередной курс химиотерапии начинался в полных дозах на 22-й день при уровне нейтрофилов >1000/мкл и тромбоцитов >100 000/мкл. При уровне нейтрофилов 500–1000/мкл и тромбоцитов 50 000–100 000/мкл произво- дилась редукция доз этопозида и паклитаксела. В случае раз- вития осложненной нейтропении на фоне применения фил- грастима в сниженной дозе (150 мг/сут) последующая про- филактика осуществлялась в дозе 300 мг/сут на 6–11-й дни. Токсичность терапии оценивалась в соответствии с критери- ями СТС версии 3.0. После анализа токсичности первых 17 пациентов, показав- шего высокую частоту инфекционных осложнений у боль- ных на первом курсе терапии, в протокол было внесено из- менение. У всех последующих больных первый курс прово- дился по программе ВЕР с продолжением лечения режимом Т-ВЕР начиная со второго курса. По завершении всего запланированного объема химиоте- рапии, в случае если у пациентов сохранялась резидуальная опухоль, производилось ее удаление (забрюшинная лимфа- денэктомия, резекция легких, печени, удаление опухоли сре- достения). Статистическая гипотеза Данное исследование является одноцентровым нерандо- мизированным исследованием II фазы. Его основной задачей являлось определение числа больных, свободных от про- грессирования заболевания в течение 1 года после заверше- ния химиотерапии. Второстепенными задачами исследова- ния являлись токсичность и общая выживаемость. За нулевую гипотезу принята доля больных без признаков прогрессирования заболевания в течение 1 года после окон- чания химиотерапии, достигаемая при назначении стан- дартного режима ВЕР (50%). В качестве альтернативной ги- потезы был принят аналогичный показатель 70% (H0: p0≤0,50 в сравнении с H1: p1≥0,70). При одностадийном дизайне исследования, двусторонней ошибке I типа 0,05 и ошибке II типа 0,2 в исследовании необходимо участие 47 пациентов. Приняв 10% потерю пациентов для наблюдения, необходи- мое число больных составляет 51. Под событием "прогрессирование заболевания" понима- лись смерть от любой причины или прогрессирование забо- левания (рост зрелой тератомы не расценивался как прогрессирование болезни). Общая выживаемость рассчитыва- лась от начала терапии до смерти больного или даты послед- него наблюдения. Результаты Характеристика больных За период с марта 2004 г. по май 2008 г. в исследование бы- ло включено 46 больных несеминомными ГО с плохим про- гнозом в соответствии с классификацией IGCCCG. Медиана возраста пациентов составила 27 (диапазон 17–48) лет. У 29 (57%) больных имелась гистологическая верификация диаг- ноза. Оставшимся 17 пациентам, по тяжести общего состоя- ния требовавшим немедленного начала химиотерапии, диаг- ноз был установлен на основании высоких уровней опухоле- вых маркеров и соответствующей клинической картины. У большинства больных первичная опухоль локализовалась в яичке (32 человека, 70%). Относительно высокую долю боль- ных также составили пациенты с первичной опухолью сре- достения (14 человек, 30%). В целом больные характеризова- лись высокой распространенностью опухолевого процесса. Так, у 56% имелось поражение трех анатомических областей и более. Кроме типичного метастазирования в забрюшин- ные лимфатические узлы (67%) и легкие (70%), у 16 (35%) па- циентов наблюдались метастазы в печень, у 5 (11%) – в голов- ной мозг. Медиана числа курсов химиотерапии составила 5 (диапа- зон 1–6). В связи с замедленным снижением уровней опухо- левых маркеров 34 больных (74%) получили более 4 курсов химиотерапии. Один пациент после первого курса терапии отказался от ее продолжения по немотивированной причи- не (табл. 2). Эффективность Непосредственная эффективность лечения оценена у 44 пациентов. По завершении химиотерапии у 38 (86%) боль- ных достигнута нормализация уровня опухолевых маркеров, в том числе у 1 пациента – полный клинический эффект. В связи с персистирующей после химиотерапии резидуальной опухолью 31 (70%) больному выполнено ее хирургическое удаление. Чаще всего это были забрюшинные лимфаденэкто- мии – 16 (52%) случаев, реже – удаление опухолей средосте- ния – 9 (29%), резекции легких – 6 (19%) и резекции печени 5 (16%). В 3 (10%) случаях была найдена жизнеспособная злокачественная опухоль, у 8 (26%) больных – зрелая терато- ма и у 20 (64%) – некроз опухоли. Хирургическое вмешатель- ство на двух анатомических зонах проводилось одновремен- но или последовательно у 6 (19%) пациентов. Удаление рези- дуальной опухоли позволило достичь полного эффекта еще у 11 (25%) пациентов. Основной задачей исследования было определение числа больных, свободных от прогрессирования заболевания в те- чение 1 года после завершения химиотерапии. В связи с тем что лечение части больных еще продолжается, к настоящему времени данный параметр может быть оценен у 38 пациен- тов. Без признаков прогрессирования заболевания 12 мес по- сле окончания химиотерапии "пережили" 22 больных (58%). Частота развития рецидивов не зависела от локализации первичной опухоли. Без рецидива болезни более 1 года про- жили 7 (58%) из 12 больных с внегонадной ГО средостения и 15 (58%) из 26 пациентов с тестикулярной опухолью. Токсичность В начале исследования первые 17 пациентов с первого кур- са получали лечение по программе Т-ВЕР. Основной токсич- ностью была миелотоксичность. Фебрильные нейтропении развились у 6 (35%) пациентов, а инфекционные осложнения СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ ТОМ 10 №2 Oncology2(2008).qxd 8/29/08 12:45 PM Page 69 + o PaK su11'-1H111Koa + o PaK MOJlO'-IHOlil >1<e11eab1 o HeMenKoKJleTOLIHblM paK 11erKoro 0 veropharm naKnMT8KCen J13HC naKm1TaKC9Jl 30 Mr naKm1TaKC9Jl 100 Mr na1<.m11TaKC8Jl 260 Mr 107023 Pocc111 . MOCKBa 6apa6aHHb1'1 nep., 3 3, Barabanny per. 107023 Moscow, Russia Tel:(495) 792-53-30 Fax: (495) 792-53-28 E-mail:info@veropharm .ru www.veropharm .ru Oncology2(2008).qxd 8/29/08 12:45 PM Page 70 70 клиническая онкология Таблица 3. Токсичность комбинации Т-ВЕР Токсичность На число больных (n=44) На число курсов (n=153) I–II степень III–IV степень I–II степень III–IV степень абс. % абс. % абс. % абс. % Анемия 10 23 4 9,2 – – – – Нейтропения 8 18 29 66 41 27 40 26 Фебрильная нейтропения – – 11 25 – – 13 9 Инфекция 2 5 5* 9 3 2 5 3 Тромбоцитопения 7 16 2 1 9 6 1 1 Инфузионная реакция на паклитаксел 4 9 0 0 6 4 0 0 Миалгия/артралгия 5 11 1 <1 7 5 2 <1 Тошнота/рвота 18 41 3 7 30 20 0 0 Диарея 22 50 1 2 31 20 1 1 Стоматит 23 52 2 5 38 25 2 1 Нейротоксичность 13 30 0 0 – – – – Примечание. *Один пациент умер от сепсиса. Таблица 4. Основная токсичность (в %) комбинации Т-ВЕР по данным различных исследований (представлена на число курсов) Токсичность III–IV степени R. de Wit J.Mardiak Наши данные Нейтропения 21 52 26 Фебрильная нейтропения 11 28 9 Тромбоцитопения 5 12 1 Мукозит 0 17 2 Диарея 11 2 <1 III–IV степени – у 4 (23%), послужившие причиной смерти 1 пациента. Эти 4 больных имели к началу терапии большую распространенность опухолевого процесса и связанное с этим тяжелое общее состояние. У 3 из 4 пациентов инфекци- онные осложнения развились на первом курсе терапии. Та- ким образом, в дальнейшем в протокол было внесено изме- нение: первый курс химиотерапии всем больным проводил- ся по программе ВЕР. И лишь после улучшения общего состо- яния со второго курса назначался режим Т-ВЕР. Эти меры привели к уменьшению токсичности. Частота фебрильных нейтропений снизилась до 17%, а инфекцион- ных осложнений III–IV степени – до 7%. В дальнейшем ни один пациент не умер от токсичности первой линии химио- терапии. Токсичность суммирована в табл. 3. У 8 пациентов, несмотря на профилактическое применения Г-КСФ в дозе 150 мкг/сут, развилась фебрильная нейтропения, что потре- бовало эскалации дозы последнего до 300 мкг/сут на после- дующих курсах. Это позволило предотвратить фебрильную нейтропению у 7 больных. По причине токсичности досрочно прекратили участие в исследовании 4 (9%) пациентов (включая 1 погибшего от сепсиса). У всех больных имели место инфекционные ос- ложнения III–IV степени, в дальнейшем 3 из них получали те- рапию по программе ВЕР. Обсуждение На протяжении последних 20 лет в лечении ГО наметилась определенная стагнация. Несмотря на многочисленные по- пытки улучшить результаты лечения больных с плохим про- гнозом по IGCCCG, комбинация ВЕР до сих пор остается «зо- лотым стандартом» и позволяет излечивать около 50% боль- ных данной группы. В последние годы паклитаксел занял уве- ренные позиции при лечении рецидивов ГО, начались иссле- дования по изучению его роли в индукционной химиотера- пии. Проведенные исследования I/II фазы показали умерен- ную токсичность комбинации Т-ВЕР при поддержке Г-КСФ [10]. В настоящее время проводится рандомизированное ис- следование III фазы EORTC №30983, в котором пациенты с промежуточным прогнозом по IGCCCG получают комбина- цию ВЕР или Т-ВЕР. В 2004 г. нами было инициировано данное исследование II фaзы. В качестве основной задачи исследования была приня- та выживаемость без прогрессирования заболевания в тече- ние 1 года после завершения индукционной химиотерапии. Наш выбор был основан на собственных данных и результа- тах других авторов, показывающих, что около 90% рециди- вов происходит в течение 1-го года наблюдения за пациента- ми. Исследование еще продолжается, и результаты являются незрелыми: проанализированы лишь 38 (75%) из 51 заплани- рованных больных. В течение 1 года после окончания хими- отерапии от прогрессирования заболевания были свободны 58% больных, что сопоставимо с результатами, получаемыми при применении комбинации ВЕР у больных с плохим про- гнозом: при 46% (III фаза исследования ВЕР в сравнении с ВЕР+высокодозная химиотерапия) [11] и 60% (III фаза иссле- дования ВЕР в сравнении с VIP) [12]. Также по нашим собст- венным данным, основанным на лечении 111 пациентов с плохим прогнозом режимом ВЕР, аналогичный показатель составил 53%. В 2007 г. исследователи из Словакии опубликовали резуль- таты небольшого исследования II фазы по применению ком- бинации Т-ВЕР у 25 больных с плохим прогнозом [13]. В от- личие от нашего исследования Г-КСФ рутинно не назначал- ся, что привело к неприемлемой токсичности: фебрильная нейтропения и мукозиты III–IV степени осложнили течение 28 и 17% курсов соответственно. Двое (8%) пациентов умерли от токсичности. Не удалось продемонстрировать и преиму- щество перед режимом ВЕР: лишь 42% больных были свобод- ны от прогрессирования заболевания в течение 1 года после окончания химиотерапии. Основной токсичностью комбинации Т-ВЕР в нашем ис- следовании были фебрильные нейтропении (9% курсов) и инфекционные осложнения (3% курсов). Как правило, они наблюдались на 1-м курсе лечения, что типично для многих режимов химиотерапии при разных типах опухолей. Кроме того, многие пациенты с плохим прогнозом имеют исходное тяжелое общее состояние, обусловленное массивным рас- пространением опухолевого процесса. У них проведение хи- миотерапии в полных дозах сопряжено с высокой токсично- стью и летальностью, а единственной профилактикой слу- жит редукция доз препаратов на 1-м курсе [14, 15]. Первые 17 пациентов в исследовании получали с первого курса терапии режим Т-ВЕР, что сопровождалось развитием высокой ток- сичности – инфекционных осложнений III–IV степени у 4 (24%) больных, приведших к 1 летальному исходу. Все после- дующие пациенты получали первоначально режим ВЕР с до- бавлением паклитаксела со 2-го курса терапии. Это позволи- ло уменьшить частоту тяжелых инфекций до 3,7%. СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ ТОМ 10 №2 Oncology2(2008).qxd 8/29/08 12:45 PM Page 71 клиническая онкология 71 В отличие от оригинального режима Т-ВЕР мы использова- ли редуцированные дозы Г-КСФ (150 мкг филграстима в 6–11-й дни), вместо 5 мкг/кг в 6–15-й дни, применявшихся в исследовании I/II фазы R. de Wit [10]. Несмотря на это, ток- сичность в обоих исследованиях была сопоставимой. Ток- сичность комбинации Т-ВЕР по данным трех исследований представлена в табл. 4. Интересно, что добавление паклитаксела к комбинации ВЕР не привело к усилению нейротоксичности. Так, в нашем исследовании ни у одного пациента не отмечено развития нейротоксичности III–IV, тогда как применение режима ВЕР у больных с плохим прогнозом сопровождается ее появлени- ем у 5% больных [11, 12]. Выводы Имеющиеся данные по эффективности комбинации Т- ВЕР, основанные на анализе 75% включенных в исследование пациентов, в настоящее время не свидетельствуют о ее преи- муществе перед стандартным режимом ВЕР. Комбинация Т-ВЕР обладает умеренной и контролируе- мой токсичностью. Паклитаксел, этопозид и цисплатин производства компа- нии "Верофарм" обладают сходным с оригинальными препа- ратами профилем эффективности и токсичности.