Germinogennye opukholi u bol'nykh SPIDom

Full Text

Abstract

В практике врача-гематолога, как правило, встречаются пациенты с периферической и средостенной лимфаденопатией, при исследовании которой будет верифицирован диагноз генерализованной герминогенной опухоли (ГЕО) с вовлечением гонад или внегонадной забрюшинной/медиастинальной локализацией. Герминомы центральной нервной системы (ЦНС) подлежат дифференциальному диагнозу с первичной лимфомой ЦНС. В данном сообщении мы приводим краткое описание трех таких наблюдений.

Full Text

Введение В практике врача-гематолога, как правило, встречаются па- циенты с периферической и средостенной лимфаденопати- ей, при исследовании которой будет верифицирован диаг- ноз генерализованной герминогенной опухоли (ГЕО) с во- влечением гонад или внегонадной забрюшинной/медиасти- нальной локализацией. Герминомы центральной нервной системы (ЦНС) подлежат дифференциальному диагнозу с первичной лимфомой ЦНС. В данном сообщении мы приво- дим краткое описание трех таких наблюдений. ГЕО не относят к ВИЧ-ассоциированным злокачествен- ным образованиям, однако мы за два года работы встретили такую опухоль у 2 молодых мужчин и 1 женщины, инфици- рованных ВИЧ. За три десятилетия практической работы у неинфицированных пациентов нам встретились ГЕО только у 2 молодых мужчин. Диагноз ГЕО при внегонадной локали- зации затруднителен, данные биопсии лимфатического узла с гистологическим исследованием без иммуногистохимии и маркеров опухоли часто ошибочно истолковывают как мета- стазы солидных опухолей других локализаций. ГЕО возникают из клеток-предшественников герминоген- ного эпителия семенных канальцев у мужчин и клеток полово- го тяжа яичников у женщин. Они представляют собой гетеро- генную по гистологическому строению группу опухолей [1]. Эмбриология На ранней стадии эмбрион обладает потенцией развития как в мужскую, так и в женскую особь. Генетический пол эмб- риона детерминируется при оплодотворении и зависит от генотипа зиготы (ХХ или ХY). Генетический пол определяет становление гонадного пола (формирование мужских или женских половых желез), а гонадный пол определяет станов- ление фенотипического пола [2]. Становление фенотипиче- ского пола – формирование половых протоков и наружных половых органов по мужскому или по женскому типу. Пер- вичные половые клетки, предшественники оогониев и спер- матогониев, возникают на 3-й неделе эмбриогенеза в стенке желточного мешка и на 5–6-й неделе внутриутробного раз- вития начинают мигрировать по кровеносным сосудам и ме- зенхиме брыжейки задней кишки в урогенитальный гребень, который затем делится на генитальную и нефрогенную час- ти. Половые тяжи появляются на 4-й неделе в виде утолщения на медиальных поверхностях первичных почек. Первона- чально половые тяжи у эмбрионов мужского и женского по- ла не различаются (индифферентные половые железы). По- ловые тяжи затем формируют гонады, а герминогенные клет- ки – половые клетки. Так начинается становление гонадного пола [3]. Внутренние половые органы дифференцируются на 10–12-й неделе внутриутробного развития. В процессе сво- его развития половые органы все более изолируются от мо- чевой системы и смещаются в малый таз. Установлено, что дифференцировка половых желез справа и слева происходит независимо, поэтому их гистологическое строение мо- жет различаться, в половом тяже могут одновременно фор- мироваться разные половые железы. Превращение половых тяжей в яички определяет ген SRY (sex-determining region Y), локализованный на Y-хромосоме. Установлена возможность транслокации гена SRY на X-хромосому или аутосому. К 9-й неделе эмбриогенеза клетки Сертоли начинают секретиро- вать фактор регрессии мюллеровых протоков, а клетки Лей- дига – тестостерон. Под действием тестостерона из вольфо- ва протока формируется придаток яичка, семявыносящий проток, семенной пузырек. Тестостерон не диффундирует на контралатеральную сторону эмбриона, поэтому воздейству- ет только на вольфов проток. Если рядом с вольфовым про- током находится яичник или яичко не секретирует тестосте- рон, вольфов проток дегенерирует. Неполноценность эмб- рионального яичка (дисгенезия) в этом периоде способству- ет нарушению половой дифференцировки. Дисгенетичные яички не обеспечивают регрессию мюллеровых протоков, что способствует развитию дериватов мюллеровых протоков (матка, маточные трубы и верхняя треть влагалища) и бисек- суальных гениталий [4]. Нарушение этого сложного процесса становления генетического и гонадного пола обусловливает частоту пороков развития (неопущение яичка, неполное или полное удвоение органов – почек, мочеточников, матки и влагалища и т.д.) и опухолей репродуктивных органов (опу- холи яичников, влагалища и яичка). Единый эмбриогенез по- ловой гонады через стадию индифферентной гонады объяс- няет причину развития опухолей, одинаковых по морфоло- гическому строению как у мальчиков, так и у девочек [5]. Гистологическая классификация опухолей яичек (фрагмент, новая классификация ВОЗ, 2004, Лион) [6] Герминогенные опухоли интратубулярная герминогенная опухоль, неклассифи- цируемая другие типы Опухоли одного гистологического строения ("чистые" формы): семинома семинома с синцитиотрофобластическими элементами сперматоцитарная семинома сперматоцитная семинома с саркомой эмбриональный рак опухоль желточного мешка трофобластические опухоли хориокарцинома трофобластические опухоли, отличные от хориокарциномы монофазная хориокарцинома трофобластическая опухоль плацентарного места тератома дермоидная киста ТОМ 10 №2 СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ Oncology2(2008).qxd 8/29/08 12:44 PM Page 60 60 клиническая онкология монодермальная тератома тератома со злокачественными опухолями соматического типа Опухоли более чем одного гистологического типа (смешанные опухоли) эмбриональный рак и тератома тератома и семинома хориокарцинома и тератома/эмбриональный рак другие Опухоли полового тяжа/гонадной стромы лейдигома злокачественная лейдигома сертолиома сертолиома, вариант, богатый липидами склерозирующаяся сертолиома крупноклеточная кальцифицирующаяся сертолиома злокачественная сертолиома гранулезоклеточная опухоль гранулезоклеточная опухоль взрослого типа гранулезоклеточная опухоль ювенильного типа Опухоли из группы фибромы/текомы текома фиброма Опухоли и опухолеподобные поражения, содержащие герминогенные клетки и элементы полового тяжа/гонадной стромы гонадобластома опухоль из герминогенных клеток, элементов полового тяжа/гонадной стромы, неклассифицируемая У женщин гонадобластомы – редко встречающиеся опухо- ли яичника – развиваются в дисгенетических гонадах у паци- енток с Y-хромосомой. Опухоль может сочетаться с порока- ми сердца, наследственным полипозом толстой кишки (син- дромом Пейтца–Егерса) [7]. Гонадобластомы – доброкачест- венные неметастазируюшие опухоли, но они часто сочета- ются с компонентами ГЕО, приобретая злокачественный ха- рактер. Андробластомы (опухоли Сертоли–Лейдига) и ма- лигнизированные текомы встречаются крайне редко. К ред- ким опухолям относятся незрелые тератомы яичников, кото- рые составляют 1% всех новообразований женской гонады и стоят на 3-м месте по частоте среди ГЕО яичников после ди- сгерминомы и опухоли желточного мешка [8]. Гистологическое строение опухоли АФП β-ХГЧ Семинома чистого типа – – Эмбриональный рак чистого типа – – Тератомы незрелые – – Тератокарциномы + + Опухоли желточного мешка + – Желточный мешок + другие + +/- Хориокарциномы – + Хориокарциномы + другие +/- + Низкодифференцированный рак +/- +/- Таблица 1. Уровни АФП и β-ХГЧ в сыворотке крови в зависимости от гистологического строения ГЕО Эпидемиология ГЕО – редкое заболевание, составляет около 1% всех раков у мужчин. В среднем в Европе в год диагностируется 24 000 новых случаев [9]. Самый высокий уровень заболеваемости отмечается среди белокожих мужчин – более 8 случаев на 100 тыс. населения. Возрастной пик манифестации несеми- номных ГЕО приходится среди мужчин на возраст 20–29 лет, а пик семином – на 10 лет старше [10]. Достоверная 5-летняя выживаемость больных раком яичка в Европе в 1990–1994 гг. составила 93% [11]. Роль α-фетопротеина и β-хорионического гормона в диагностике ГЕО Альфа-фетопротеин (АФП) представляет собой физиоло- гический продукт клеток желточного мешка, печени и желу- дочно-кишечного тракта плода [12]. Повышенный уровень сывороточного АФП у пациентов с ГЕО яичка был впервые обнаружен Г.И.Абелевым в 1997 г. в серии работ, начатых в 60- х годах, когда АФП был открыт при гепатоме [13]. В ГЕО АФП продуцируется элементами эндодермального синуса жел- точного мешка. У детей старше года, как и у взрослых, верх- няя граница сывороточного АФП составляет 15 нг/мл (∼10 kE/л). Повышение АФП отмечается при ГЕО, гепатоцеллю- лярном раке, реже при раке желудка, кишечника, желчного пузыря, поджелудочной железы и легких (у 20% пациентов). Полупериод жизни сывороточного АФП после орхиэктомии составляет 4–5 дней [14]. β-Хорионический гормон человека (β-ХГЧ), гликопротеин, продуцируется в синцитиотрофобластах плаценты. В ГЕО β- ХГЧ образуется трофобластическими структурами или син- цитиотрофобластическими гигантскими клетками. Концен- трация сывороточного β-ХГЧ находится в прямой зависимо- сти от массы опухоли и при распространенном заболевании может достигать нескольких миллионов EД/л. Область нор- мальных значений β-ХГЧ для мужчин и женщин в премено- паузе – 5 ЕД/л, для женщин в постменопаузе – до 10 ЕД/л (табл. 1) [15]. К первой группе (20%) относятся больные, опухоли кото- рых не продуцируют АФП и β-ХГЧ. Это семиномы (типичные, анапластические и сперматоцитные), зрелые тератомы и так называемые эмбриональные карциномы чистого типа. Если они содержат гигантские клетки синцитиотрофобласта, мо- жет выявляться небольшое количество β-ХГЧ, концентрация которого редко превышает 75 мМЕ/мл (в основном у боль- ных с III стадией заболевания). Ко второй группе (около 80% больных) относятся пациен- ты с опухолями желточного мешка, продуцирующими АФП, хориокарциномами, продуцирующими β-ХГЧ, и со смешан- ными опухолями (эмбриональные карциномы или терато- карциномы с наличием других гистологических элементов), продуцирующими обычно АФП и/или β-ХГЧ (табл. 2) [16]. Внегонадная локализация ГЕО Около 2–5% всех ГЕО составляют опухоли внегонадной ло- кализации. Опухоль считается внегонадной при отсутствии Таблица 2. Маркеры герминогенных опухолей Интратубулярная ГЕО PLAP, CD117a, OCT4 Семинома PLAP, CD117a, OCT4, цитокератины Спермацистная семинома VASA, NY-ESO-1, цитокератины (PLAP, CD117a) Эмбриональная карцинома AФП, OCT4, CD30, цитокератины, PLAP, Опухоль желточного мешка AФП, PLAP, цитокератины, альбумин, ферритин Трофобластические опухоли β-ХГЧ, PLAP, Mel-CAM, цитокератины Тератома АФП, PLAP и маркеры, специфичные для других типов ткани PLAP – плацентарная щелочная фосфатаза, OCT4 – белок эмбриональных стволовых клеток, Mel-CAM – маркер клеточной адгезии, NY-ESO-1 – анти- ген рака яичка. СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ ТОМ 10 №2 10ncology2(2008).qxd 8/29/08 12:45 PM Page 61 Tll3AaTenI>CTBO « MeAli.Ia MeAli.IKa » -:: -;:-, --_- : ;!. $?"=·= -' .._,.,_ ·--::;....----- -=.;,: ·--oOJie3Hlf "" N<> l Copc1y11-o1as" [':":O"i'"b"l"c'] Kap ttonorttqecKHH BtCTHHK « Consilium Medicum » All.A npaKH1KYIOLllVIX spa4eM «rMHeKOnOrMR » Allfl aKywepoa-r 1HeK011oroa «(OapeMeHH3H 0HKOnOrMR » A.JUI OHKOJlOrDB «(npaBO'IHMK nonMKnMHM'lecKOrO «6one3HM cepAl.la M cocyaoe »Bpa11a » • A-fl.A KapA1-101lOrDB, repaneBTOB, «KapAMOnorM'leCKMM BeCTHMK » All.A KapA"101lOrDB 12 HOMepoB B rDA 6 HOMepoB B rDA 4 HOMepa B rDA All.A apa4el1 nolll-1Klll-1H"1K HeBpOllOfOB, 3HAOKp1-1HOll0fOB 1.-1 2 HOMepa B rDA Ka>t<AblM HOMep nocB.Alll,eH rn. peAaKrnp B.H. np rnenCKajl rn. peAaKTOp l-1.B.noAAY6Hajl 15 HOMepoB B rDA aHrnox1-1pyproa r.n. peAaKrop E.V1.4a3oB pa3JH14 H blM pa3AeJ1aM • rnpa>K 15 000 3K3. • rnpa}f{ 5 000 3K3. • rnpa>K 45 000 3K3. 4 HOMepa B rOA • Tl.-lpa>K 3 000 3K3 . MeAVl VIHbl • rnpa>K 15 000 3K3. • n1pa>+< 55 000 3K3 . . OfiOlPEHHE RCllXH4TPHH + ·· - «ncMX MaTpMR M notxo<IJapMaKOTepamrn » AMl n01x1-1a1poa MEJ\11..HHCHl:tii DOllOr\llltH «06o3peHMe ncMX MaTpMM M MeA. ncMxonor MM MM. 6exrepeea» All.A n01x1-1arpoa 1-1 Heapolloroa «ncMX M4eCKMe paccrpoMcre a B o6eM MeAM'"'MH e» AMI nrnx1-1arpos VI repanesroa ---· , .. =z.-=- --=--- «(MCTe MHble rMnepreH3MM » All.A KapA1-10lloros 4 HOMepa s roA «Y'laCTKOBb lM Tepaneer » All.A apa4el1 noll"1KllH Hl-1K 10 HOMepoa B rDA <d1H4JeKLl, MM M aHTMMM Kp06Haft 1epanMR » All.A Kll1.-1H1-14ecK1.-1x ¢apMaKolloroa 1.-1 n01xo¢apMaK01loroa • rnpa>K 35 000 3K3. CTaL1HO HapoB, cneL1"1allHCTOB no • rnpa>K 20 000 3K3 . aHrnMHKp06 Hol1 XHMHO repan1.-11.-1 no n01x1.-1arp1-11.-1 ( c 1896 r.) • rnpa* 10 000 3K3. • Tl.-lpa>K 35 000 3K3 . • Tl.-lpa>K 10 000 3K3. • rnpa>K 15 000 3K3. 4 HOMepa B fOA 4 HOMepa a ro,Q r.n . peAaKrop Vl.E. 4a3osa 6 HOMepoa B fOA caMbll1 crapb1l1 >Kyp Hall rn. pe.QaKrop npo¢>. A.5.CMyneBVl4 r.n. peAaKTOp n.B.Mopo30B 4 HOMepa B rOA r.n. peAaKTOp C.B .flKOBlleB «Consilium Provizorum » All.A npos1.-13opos, paccblllKa no anreKaM Poc011.-1 6 HOMepoB B fOA • rnpa>K 15 000 3K3. x pyprn:H w2 - :=. -..:.. 3 ="2:=- 37 =-.-=';....- -g ::.._:.:==- 39 «nepeocronbH MK » (ra3e1a) All.A npoa1.-13opoa 1-1 ¢apMa L1eBTOB 12 HOMepoa B rDA • rnpa>K 50 000 3K3 . CONS ILIUM MEDICUM l't E::=-=- SPA&Salon All.A cne'"'1-1am1cros Beauty cepsvica, SPA-ca.no HoB vi T.A . 4 HOMepa e ro,Q • 10 000 3K3. CONSILIUM Ml DICUM •·, -- i Clj ,,,1... , ... ' BOlleGHll opraHOB }l;bIXaHll!I «Macca>K . 3creTMKa rena » All.A npo¢ec010HallbHblX Macca>KHCTOB 4 HOMepa B rOA • rnpa>K 15 000 3K3. Dental Tri bun e CTO Maronor M11ecKaft ralera (nMLl,eH3MOHHbl M npoeKT) All.A CTOMaTOlloroa 6 HOMepoB B rDA r.n. peAaKTOP 3.A .6a3HK.A H rnpa>K 15 000 3KJ. CONS IUUM ME·D-ICUM ;r:i;epMaTOTIOI'IDI ""' tt:=,.-- :::-=-· ··-- Roots (TOMaTOnOrM4ecKMM >KypHan no npo6neMaM 3HA0AOHTMM (nMqeH3 MOHHblM npoeKT) • 4 HOMepa s CONS!l! IT p ..0 KO ..0 • KHO •=---·'Ulv ::-...:=-------·-- roA \ MEDICUJ\\ -'-"-- All.A CTOMaTOllOrDB •., C ,_ • • M 0 I 0 =-...::=:.::=-- 14 ;;::=..":.'"...=:: 46 19 S'=:=':"'==-·-12 -=--::: :=- :: .3 6 s:=-.;...-- 14 =----=-- 16 = -=--- 26 €T.f- =.---=-..=·.=--=-- 18 20 "=iF-'.: ·- -- 1 :=:-..=::.a==--=--=-- 23 =---- 23 24 =-- 27 8 ....;:::;;:;-...:.s-,;=:::..- a, 4::r-=- 8· 26 ==...-:--=-- 30 =:._-:=.;=.-::=- 37 =---- 40 27 ...--=- 31 :;-..=--!3 :::::..--=--..!...-=·- 36 = =;::::- "St np1.-11lo>KeH1-1.A K >KypHally «Consilium Medicum ». E>KeroA HO BblXOA.AT np1-11lo>KeH1-1.A no clleAYIOll.1"1M reMaT1.-1KaM: X1.-1pyprn.A - 2 HOMepa neA"13TpH.A - 2 HOMepa 6olle3H"1 opra HoB AblXaHl-1.A- 1HOMep racrp03HT€p0ll0 f l-1l'l - 2 HOMepa AepMaTollorn.A - 2 HOMepa Hespollormi - 2 HOMepa T1-1pa>K np1.-1llo>Ke H1.-1l1 - 20 000 3K3, ayA1.-1Top1-1.A - spa41-1-cneL11.-1a1l1-1CTb l (neAHaTp b1, x1.-1pyprn, racrpo3Hrepollorn 1-1 T.A .) Oncology2(2008).qxd 8/29/08 12:45 PM Page 62 62 клиническая онкология Рис. 1. Больной К., генерализованная ГЕО перед началом лече- ния, 2003 г. Рис. 2. Больной К. После окончание 6 курсов BEP, 2004 г. первичной опухоли в гонадах [17]. Гистологически внегонад- ные опухоли имеют такое же строение, что ГЕО гонад. Наибо- лее частой внегонадной локализацией являются средостение и забрюшинное пространство, ЦНС. Существует предположе- ние, что при регрессии первичной опухоли в яичке или яич- нике (с образованием рубца или без него) метастазы в забрю- шинные или средостенные лимфатические узлы принимают за внегонадную герминогенную опухоль. Однако есть доказа- тельства истинного внегонадного характера ГЕО. Во-первых, кроме возникновения в излюбленных зонах метастазирова- ния ГЕО из гонад (средостение и забрюшинное пространст- во), внегонадные ГЕО могут локализоваться необычно, напри- мер в гипофизе или в крестцово-копчиковой зоне [18]. Во-вто- рых, опухоль желточного мешка как компонент ГЕО сложного строения у взрослых встречается крайне редко, в то время как большинство внегонадных герминогенных опухолей средо- стения содержат структурные элементы опухоли желточного мешка. В-третьих, внегонадная несеминомная опухоль средо- стения ассоциирована с развитием гемобластозов и синдро- мом Клайнфелтера, что подчеркивает ее уникальность [19]. Ча- стота острых лейкозов в этой группе больных составляет 6% [20, 21]. Гематологические нарушения, связанные с внегонад- ной несеминомной опухолью средостения, в основном харак- теризуются нарушениями мегакариоцитарного ростка с раз- витием острого миелобластного лейкоза М7 (острый мегака- риоцитарный лейкоз) [22] и миелодиспластического синдро- ма с дефектными мегакариоцитами. Существует высокий риск развития острого миеломонобластного лейкоза, в среднем у 1–5 больных на 100 000 [23]. Спустя 5–7 лет от ремиссии ГЕО развивается предлейкозная миелодиспластическая фаза со сходными цитогенетическими аномалиями хромосом 5 и 7. Средний интервал между диагнозом ГЕО и развитием гемато- логических нарушений короткий и составляет 6 мес [24]. Не удается обнаружить факторы, которые бы предсказывали раз- витие острого лейкоза у больных внегонадными опухолями, за исключением средостенной локализации и наличия элемен- тов опухоли желточного мешка (эндодермального синуса) или тератокарциномы в первичной опухоли. Не ясно, почему у каждого семнадцатого больного с внегонадной несемином- ной опухолью средостения развивается острый миеломоноб- ластный лейкоз [25]. Cвязь между ГЕО средостения и острым миелобластным лейкозом показана K.Woodruff и соавт. [26]. У больных выявляется опухоль средостения, представленная не- зрелой тератомой с элементами опухоли желточного мешка, с признаками миелодисплазии в костном мозге. Опухолевые клетки в костном мозге и клетки ГЕО содержат одинаковый ка- риотип: 49,XY,+X,+i(12p),+8 [27]. Кариотип острого лейкоза ха- рактеризуется как i(12p) [28] в миелобластах, эритробластах и нейтрофилах, обосновывая предположение, что острый лей- коз возникает при нарушении дифференцировки родона- чальной клетки опухоли желточного мешка с последующим вовлечением миелоидной линии кроветворения. Аномалия 12р хромосомы, ГЕО и острые лейкозы У большинства больных ГЕО с гонадной или экстрагонад- ной локализацией в клетках опухоли определяется аномалия 12-й хромосомы в виде амплификации 12p или добавочной хромосомы, изохромосомы (изо – это не добавочная хромо- сома, а хромосома, состоящая из двух одинаковых плечей. Амплификация – это процесс, в результате которого возни- кает изохромосома, она не является добавочной. Добавоч- ным является только плечо, амплификация которого про- изошла), представляющей собой удвоенную короткую ветвь хромосомы 12: i(12р) [29]. Это может служить аргументом в пользу единого патогенетического механизма возникнове- ния ГЕО экстрагонадной и гонадной локализаций на ранних стадиях эмбриогенеза. С 1984 г. описаны около 20 случаев развития острых миело- идых лейкозов после лечения ГЕО. В бластах нескольких боль- ных ОМЛ обнаруживалась идентичная хромосомная аберра- ция 12р, как при исходной несеминомной ГЕО (табл. 3) [30]. Авторами сообщений обсуждается предположение о сущест- вовании клетки-предшественника для ГЕО и острого миело- лейкоза (ОМЛ). Диагностика ГЕО средостения Дифференциальная диагностика ГЕО средостения включа- ет в себя тимому, тимические раки, первичную медиасти- нальную В-крупноклеточную лимфому, лимфому Ходжкина. При гистологическом исследовании важно различать семи- ному и несеминомную ГЕО. Клетки семиномы PAS-положи- тельны, при иммуногистохимическом исследовании экс- СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ ТОМ 10 №2 Oncology2(2008).qxd 8/29/08 12:45 PM Page 63 клиническая онкология 63 Таблица 3. Связь 12р при ГЕО и острых лейкозах Автор, год Число больных, гистологический вариант, маркеры Срок от возниковения ГЕО до ОЛ Исход Murray Larsen, 1984 1 опухоль желточного мешка 12p+ ОМЛ через 1 год 12p+ Умер M.Thomas 1984 2 больных с несеминомной опухолью 12р- ОЛЛ через 2 года,12р- 1 – частичный ответ 1 – ремиссия в течение 2 мес E.Reynoso, 1986 5 больных: 2 – тератома 12р-, 1 – семинома 12р-, ОМЛ через 6 мес, 12р+ 2 – с несеминомная опухоль 12р+ у 2 пациентов с 12р+ в исходной 4 погибли, 1 в ремиссии опухоли DeMent, 1985 1 больной с опухолью эндодермального синуса12р- ОМЛ 12р- Умер A.Domingo, 1989 1 больной со зрелой тератомой 12р+ ОМЛ М7 через 3 мес, 12р+ Умер Heinonen, 1996 2 больных с эмбриональной карциномой 12р+ ОМЛ, у 2 пациентов 12р+ Умер J.Christodoulou, 2003 1 с несеминомной опухолью 12р+ ОМЛ, 12р+ Умер Таблица 4. Лабораторные показатели больного К., исходно и после лечения Показатель Исходно 2003 г. Во время лечения Через 1 год после лечения 2005 г. Эритроциты 2, 7 3, 8 4,5 3, 9 Hb, г/л 96 120 135 120 CD4 Т-лимфоциты, клк в 1 мкл 558 950 450 700 CD8 Т-лимфоциты, клк в 1 мкл 02 444 500 600 Вирусная нагрузка, копий РНК в 1 мкл 490 000 20 000 50 000 100 000 АФП, ЕД/мл 18 213 7, 9 0, 1 10 β-ХГЧ, ЕД/млУЗИ мошонки 9117Гипоэхогенное 2, 9Уменьшение 3, 4Гипоэхогенное 12 образование в ткани размеров образование до 1 см, левого яичка очаги кальцинатов 1×0,5×0,8см Рис. 3. Больной К, рецидив ГЕО через год после окончания лече- ния, 2005 г. Рис. 4. Больной К. Метастазы ГЕО в забрюшинные лим- фатические узлы, асцит, 2006 г. прессируют транскрипционный фактор OCT 4 (100% пози- тивных случаев, M.-T.Sung, 2008) [31], CD117 (c-kit, около 70% позитивных случаев), PLAP (плацентарную щелочную фос- фатазу – 40–90% случаев), панцитокератин (AE1/AE3) и CAM5.2 (низкомолекулярные кератины – 50–80% случаев). HCG-положительные гигантские трофобластические клетки могут тоже присутствовать. AФП-специфическое окрашива- ние дает отрицательный результат. Сперматоцитные семино- мы обычно дают отрицательную реакцию на PLAP, AFP и HCG; крайне немногочисленными могут быть PLAP-позитив- ные клетки. В отличие от клеток эмбрионального рака семи- нома CD30 негативна [32]. ГЕО и ВИЧ-инфекция У больных ВИЧ-инфекцией ГЕО возникает не чаще, чем в общей популяции [33]. По данным T.Powles и соавт. (2004 г.), описаны 35 случаев ГЕО при СПИДе, чаще встречались семиномные варианты ГЕО, различий в терапии этой группы больных не было, 2-летняя общая выживаемость составила 81%, пациенты погибали от оппортунистических инфекций [34]. K.McGlynn и соавт. проведен ретроспективный анализ 1393 ВИЧ-инфицированных пациентов. У 5 пациентов диаг- ностирована ГЕО: у 2 – семинома, у 1 – эмбриональная кар- цинома, у 1 – смешанный вариант ГЕО [35]. Показано, что ГЕО возникают на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, стан- дартная полихимиотерапия (ПХТ) BEP (блеоцин 20 мг/м2, этопозид 100 мг/м2 и цисплатин 20 мг/м2 1–5-й день) позво- ляет достигнуть стойкой, продолжительной ремиссии. Лечение ГЕО-СПИД До назначения ПХТ по поводу ГЕО все пациенты должны получать высокоактивную антиретровирусную терапию (ВА- АРТ), которую назначает и контролирует районный врач- инфекционист СПИД-Центра. Стандартным лечением боль- ТОМ 10 №2 СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ Oncology2(2008).qxd 8/29/08 12:45 PM Page 64 64 клиническая онкология Рис. 5. Больной Г., ГЕО с поражением лимфатических узлов сре- достения и шеи с развитием сava-синдрома. Рис. 6. Компьютерная томография и рентгенограммы грудной клетки. ГЕО с вовлечение средостения (из FRONTIERS IN BIO- SCIENCE; MIXED GERM CELL TUMOR OF THE MEDIASTINUM, 2005). ных ГЕО с "хорошим" прогнозом являются 3 курса химиоте- рапии по программе ВЕР [36]. По эффективности 5-дневный "классический" ВЕР (блеоцин 20 мг/м2, этопозид 100 мг/м2 и цисплатин 20 мг/м2 1–5-й день) равнозначен 3-дневному (блеоцин 20 мг/м2, этопозид 165 мг/м2 1–3-й день и циспла- тин 50 мг/м2 1, 2-й день). Очередной курс химиотерапии сле- дует начинать на 22-й день без редукций доз [37, 38]. При рецидиве заболевания после первой линии химиоте- рапии показано проведение 4 курсов по программам VIP: винбластин 10 мг/м2, ифосфамид 1200 мг/м2, цисплатин 20 мг/м2 или TIP: паклитаксел 175 мг/м2, ифосфамид 1000 мг/м2, цисплатин 20 мг/м2 [39]. Химиотерапия рецидива в стандартных дозах излечивает 15–40% пациентов в зависи- мости от факторов риска. В большом рандомизированном исследовании высокодозная ПХТ не улучшила выживаемо- сти в сравнении со стандартной химиотерапией. В качестве третьей линии химиотерапии возможно применение следу- ющих режимов: паклитаксел–гемцитабин, гемцитабин–ок- салиплатин или паклитаксел–гемцитабин–цисплатин [40]. Хирургическое лечение рецидивов ГЕО-СПИД Резидуальная опухоль после химиотерапии должна быть резецирована в течение 4–6 нед после нормализации марке- ров АФП и β-ХГЧ. Этот подход реализуется также при рециди- вах опухоли, что позволяет достичь длительной выживаемо- сти у 25% больных, в частности при поздних рецидивах, уме- ренно повышенном уровне АФП и локализованной (в основ- ном забрюшинной) опухоли [41]. Поздние рецидивы, воз- никшие после 2 лет с окончания первой линии терапии и с отрицательными опухолевыми маркерами, должны подвер- гаться оперативному лечению с целью радикального удале- ния зрелой тератомы или другой опухоли. Так как чувстви- тельность поздних рецидивов к химиотерапии мала, при не- больших и удалимых очагах даже в случае повышенных мар- керов показано выполнение операции. Если же выполнение радикального вмешательства невозможно, выполняется био- псия, по результатам которой определяется химиотерапия рецидива [42]. При ответе опухоли на химиотерапию всегда рассматривается возможность повторной циторедуктивной операции. При исчерпывании возможностей химиотерапии в случае неоперабельной, но локализованной опухоли воз- можно назначение лучевой терапии. Приводим наши наблю- дения. Больной К., 1980 года рождения, житель Подмосковья, про- давец. Обратился за медицинской помощью в феврале 2003 г. с жалобами на увеличение надключичных лимфатических узлов слева, похудание, повышение температуры тела до 38,5°С в течение 2 мес, боли в нижнегрудном отделе позвоночника. Из анамнеза известно, что пациент в течение 5 лет практиковал внутривенное введение психотропных препа- ратов. ВИЧ-инфекция протекала в течение 5 лет, ВААРТ и противогепатитная терапия не проводились. Запущенная картина заболевания диагностирована спустя 4 года после инфицирования ВИЧ и завершилась через 3 года от начала лечения. При амбулаторном исследовании в Областном СПИД-Центре выявлены антитела к ВИЧ и гепатиту С. Вирус- ная нагрузка 400 000 копий РНК ВИЧ в 1 мкл, количество CD4 Т-лимфоцитов – 400 клеток в 1 мкл. ВААРТ не получал. Состояние тяжелое, пониженного питания, билатерально пальпируются увеличенные шейные, надключичные, под- мышечные и паховые лимфатические узлы размерами от 2 до 4 см в диаметре. Максимальный размер надключичного лимфатического узла слева до 6 см. Размеры печени и селе- зенки не увеличены. Тестикулы не увеличены, без уплотне- ний. Определялся отек левой нижней конечности (рис. 1). УЗИ органов мошонки: в левом яичке в верхнем полюсе оп- ределялось гипоэхогенное образование 1×0,5×0,6 см с вклю- чениями без четких контуров. В общем анализе крови: Эр2,7×1012, Hb 96 г/л, Л7,0×109, тромбоциты 300 тыс. Компь- ютерная томография грудной клетки: в паренхиме обоих легких до 5 шаровидных теней, диаметром 1 см, расценен- ных как метастазы солидной опухоли. Маркеры ГЕО: β-ХГЧ 9117 МЕ/мл (норма 10 МЕ/мл), АФП 18213 МЕ/мл (норма 15 МЕ/мл). Гистологическое исследование левого надключич- ного лимфатического узла (Гематологический научный центр РАМН): массивные метастазы аденогенного рака, вид- ны очаги распада. Иммуногистохимическое исследование в МНИОИ им. Герцена: метастаз нейроэпителиального рака. Окончательный диагноз: генерализованная несеминомная герминогенная опухоль, илеофеморальный тромбоз, тром- боз нижней полой вены слева, флотирующий тромб. Назна- чена стандартная терапия BEP в стандартных дозах (блео- цин, этопозид, цисплатин), всего 6 курсов. После 2-го курса отмечено снижение уровней β-ХГЧ до 7, 9 и АФП до 2, 9 МЕ/мл (табл. 4). Данные дуплексного сканирования сосудов нижних конечностей (врач Б.Н.Андреев): глубокие вены го- лени, подколенная вена, поверхностная бедренная вена окк- люзионно заполнены тромботическими массами. Получал терапию гепарином круглосуточно в дозе 1000 ЕД в 1 ч с по- следующим переходом на фраксипарин. Курсы BEP сопро- вождались значительной положительной динамикой: сокра- тились размеры периферических лимфатических узлов, уменьшился отек ноги (рис. 2). Лечение окончено в октябре 2003 г., уровень маркеров ГЕО пришел к норме, перифериче- ские лимфатические узлы, печень, селезенка сократились до СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ ТОМ 10 №2 Oncology2(2008).qxd 8/29/08 12:45 PM Page 65 клиническая онкология 65 нормы, отек исчез. Пальпаторно тестикулы не были измене- ны, однако по УЗИ от 03.10.2003 в левом яичке сохранялось гипоэхогенное образование до 1 см, в левой подвздошной области вдоль сосудов определялась группа лимфатических узлов до 2,5 см в диаметре. На консультации проф. С.А.Тю- ляндина (РОНЦ РАМН) в октябре 2003 г. определены показа- ния к орхиэктомии слева с лимфодиссекцией и последую- щей лучевой терапией. Пациент от операции отказался, так же как и от проведения ВААРТ и противогепатитной тера- пии. В течение года самочувствие продолжало улучшаться, увеличилась масса тела, начал работать, уровень маркеров не повысился, по УЗИ – сохранялось гипоэхогенное образо- вание в левом яичке до 1 см в диаметре без увеличения раз- меров яичка. При доплерографии: частичная реканализация илеофеморального тромба слева. В течение следующего го- да больной на приеме не был, в августе 2005 г. он появился на амбулаторном приеме с жалобами на увеличение размеров левого яичка. Отмечено похудание, яичко резко увеличено, более 9 см, плотное, бугристое, безболезненное, увеличение лимфатических узлов над пупартовой связкой слева. Диаг- ностирована прогрессия опухоли. От исследования и лече- ния больной отказался, последний осмотр через год в 2006 г. дома. Состояние пациента терминальное, кахексия, лихо- радка, увеличение размеров живота за счет массивной опу- холи левой половины живота и асцита. Яичко больших раз- меров, бугристое (рис. 3, 4). Через несколько часов в ЦРБ на- ступила смерть, аутопсии не было. В этом случае проводи- лась дифференциальная диагностика генерализованной ГЕО с лимфомой. Уровень АФП и β-ХГЧ и иммуногистохими- ческое исследование биоптата периферического лимфати- ческого узла способствовали верному диагнозу и началу ПХТ. Успешная ПХТ не была завершена оперативным удале- нием резидуальной опухоли и консолидирующей лучевой терапии. В силу особенностей характера больного терапия не завершена. Приводим второе наблюдение. Больной Г., 29 лет, москвич, не работает. Осмотрен гемато- логом в отделении КИБ2 в 2004 г. в связи с увеличением пери- ферических лимфатических узлов. Из анамнеза известно, что пациент использовал внутривенное введение психо- тропных препаратов в течение последних 7 лет. Антитела к ВИЧ и HCV выявлены 4 года назад. ВААРТ не получал. Паци- ент жаловался на сухой кашель и увеличение объема шеи. При осмотре выявлены признаки синдрома сдавления верх- ней полой вены: увеличение шейных и надключичных лим- фатических узлов до 3 см, цианоз лица и шеи, расширение подкожных вен на грудной клетке (рис. 5). Печень и селезен- ка не увеличены. Тестикулы не увеличены, на ощупь не изме- нены. В общем анализе крови: Hb 136 г/л, тромбоциты 145 тыс.×109, Л 8,8×109, п 4%, с/я 76%, м5%, лимфоциты 15%, СОЭ 30 мм/ч. Уровень маркерных гормонов нормальный. Уро- вень CD4 Т-лимфоцитов – 150 клеток в 1 мкл, вирусная на- грузка – 200 000 копий РНК в 1 мкл. Рентгенограмма грудной клетки: признаки расширения средостения (рис. 6). Биопсия надключичного лимфатического уза, гистологическое за- ключение: внегонадная семинома. Диагноз подтвержден им- муногистохимически (РОНЦ РАМН) (рис. 7, 8). Пациент на- правлен в городской онкодиспансер, где получил 5 курсов BEP. Получал ВААРТ. Повторно осмотрен в июне 2005 г. – пе- риферическая лимфаденопатия не выявлена, впервые опре- делена двусторонняя гинекомастия. В этом наблюдении, по данным гистологического и иммуногистохимического ис- следований, отвергнут диагноз генерализованной лимфомы, установлен диагноз внегонадной семиномы, назначено адек- ватное лечение. Рис. 7. Микрофото. Семинома. (Окраска гематоксилином и эо- зином. ×500.) Рис. 8. Экспрессия опухолевыми клетками семиномы щелочной фосфатазы (иммуноферментный метод. ×500). Рис. 9. Больная Г., ГЕО с вовлечением средостения и легкого. Приводим третье наблюдение. Больная Г., 23 лет, москвичка, в 2003 г., через несколько ме- сяцев после рождения здорового ребенка поступила в онко- логический диспансер с жалобами на одышку, сухой кашель. Жизнь в группе риска – внутривенное применение психо- тропных препаратов в течение 7 лет. Лабораторное подтвер- ждение ВИЧ и ВГС последние 3 года. ВААРТ не получала. Жа- лобы на осиплость голоса, одышку при ходьбе, синюшную ТОМ 10 №2 СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ Oncology2(2008).qxd 8/29/08 12:45 PM Page 66 66 клиническая онкология окраску лица и шеи. При осмотре на приеме: достаточного питания, без одышки в покое и отеков. Синдром верхней по- лой вены – одутловатость лица, цианоз лица и шеи, венозные коллатерали на коже грудной клетки. Периферическая лим- фаденопатия, спленомегалия не выявлены. По данным рент- генограммы грудной клетки: массивное образование в средо- стении с вовлечением ткани левого легкого. При УЗИ орга- нов брюшной полости и малого таза изменений нет. При по- вторных чрескожных пункциях легкого получена фиброзная ткань. Назначена ВААРТ. С подозрением на лимфому средо- стения больная направлена к гематологу. При осмотре при- знаки cava-синдрома: цианоз лица, отек шеи и верхнего пле- чевого пояса, венозные коллатерали на грудной клетке. Уро- вень СД4 280 клеток в 1 мкл, вирусная нагрузка менее 400 ко- пий РНК в 1 мкл. Маркеры АФП и β-ХГЧ в пределах нормы. В хирургическом отделении клинической инфекционной больницы №2 произведена торакотомия слева: определялось массивное поражение легкого и средостения (рис. 9). Произ- ведена биопсия ткани легкого. При гистологическом иссле- довании: внегонадная герминогенная опухоль средостения с вовлечением ткани легкого. Трактовка гистологических дан- ных представляла трудности дифференциации с аденокар- циномой легкого. Иммуногистохимическое исследование в РОНЦ РАМН: герминогенная опухоль сложного строения, представленная эмбриональным раком с элементами хорио- карциномы. Для дальнейшего ведения больная передана в го- родской диспансер, где начата терапия BEP. В данном наблю- дении ГЕО протекала с поражением лимфатических узлов средостения и левого легкого без периферической лимфаде- нопатии. Торакотомия с последующей биопсией ткани опу- холи привели к первоначальному диагнозу аденокарциномы левого легкого. Иммуногистохимическое исследование поз- волило поставить диагноз ГЕО средостения. Для лечения больная передана в городской онкодиспансер. Заключение ГЕО различны по происхождению, морфологии, имму- ногистохимической картине, содержанию АФП и β-ХГЧ. Эти опухоли, очевидно, не связаны с ВИЧ-инфекцией, однако для этого заключения следует получить больше кли- нико-популяционных данных. Диагноз ГЕО всегда гистологический и иммуногистохими- ческий. При отсутствии доступных для биопсии перифери- ческих лимфатических узлов следует прибегать к торакото- мии, лапаротомии, стереотаксической биопсии при опухо- лях ЦНС. Опухоли чувствительны к схеме BEP. Опухоли следует учитывать в дифференциальной диаг- ностике лимфом при изолированных поражениях средосте- ния и ЦНС. Определение уровня гормонов в практике гема- толога следует признать обязательным в каждом случае мас- сивного поражения средостения. Применение ВААРТ обяза- тельно.
×

References

  1. Нечушкина И.В. Опухоли гонад и пороки развития у детей. Рос. онкол. журн. 2002; 4: 52–4.
  2. Buetow S.A. Epidemiology of testicular cancer. Epidemiol Rev 1995; 17: 433–49.
  3. Bosl G.J., Motzer R.J. Testicular germ - cell cancer. N Engl J Med 1997; 337: 242–53.
  4. Кутушева Г.Ф., Урманчеева А.Ф. Опухоли и опухолевидные образования половых органов у девочек. Спб.,2001.
  5. Dmitrovsky E, Bosl G.J., Chaganti S.K. Clinical and genetic features of human germ cell cancer. Cancer Surv 1990; 9: 369–89.
  6. Mostofi F.K., Sesterhenn I.A., Sobin L.H. Histological typing of testis tumours, second edition, Springer. Lion 2004; 3: 540–633.
  7. Travis L.B., Curtis R.E., Storm H, Hall P et al. Risk of second malignant neoplasms among long - term survivors of testicular cancer. J Natl Cancer Inst 1997; 89: 1429–39.
  8. Mostofi F.K., Sesterhenn I.A., Sobin L.H. Histological typing of testis tumors, second edition. Berlin: Springer, 1998.
  9. Looijenga L.H., Oosterhuis J.W. Pathogenesis of testicular germ cell tumors. Rev Reproduct 1999; 4: 90–100.
  10. Gundy S, Baki M, Bodrogi I, Czeizel A. Persistence of chromosomal aberrations in blood lymphocytes of testicular cancer patients. Oncology 1990; 47: 410–4.
  11. Pedersen-Bjergaard J, Rowley J.D. The balanced and the unbalanced chromosome aberrations of acute myeloid leukemia may develop in different ways and may contribute differently to malignant transformation. Blood 1994; 83: 2780–6.
  12. Fossa S.D., Horwich A, Russell J.M. et al. Optimal planning target volume for stage I testicular seminoma: a Medical Research Council randomized trial. Medical Research Council Testicular Tumor Working Group. J Clin Oncol 1999; 17: 1146–54.
  13. Garnick M.B., Canellos G.P., Richie J.P. Treatment and surgical staging of testicular and primary extragonadal germ cell cancer. JAMA 1983; 250: 1733–41.
  14. Pedersen-Bjergaard J, Daugaard G, Hansen S.W. et al. Increased risk of myelodysplasia and leukaemia after etoposide, cisplatin, and bleomycin for germcell tumours. Lancet 1991; 338: 359–63.
  15. Bosl G.J., Dmitrovsky E, Reuter V.E. et al. Isochromosome of the short arm of chromosome 12: clinically useful markers for male germ cell tumors. J Natl Cancer Inst 1989; 81: 1874–8.
  16. Nonomura N, Murosaki N, Kojima Y et al. Secondary acute monocytic leukemia occurring during the treatment of a testicular germ cell tumor. A case report and review of the literature. Urol Int 1997; 58: 239–42.
  17. Nichols C.R., Roth B.J., Heerema N et al. Hematologic neoplasia associated with primary mediastinal germcell tumors. N Engl J Med 1990; 1425–9.
  18. Fossa S.D, Langmark F, Aass N et al. Second nongerm cell malignancies after radiotherapy of testicular cancer with or without chemotherapy. Br J Cancer 1990; 61: 639–43.
  19. Krywicki R, Bowen K, Anderson L et al. Mixed - lineage acute myeloid leukemia associated with a suprasellar dysgerminoma. Am J Clin Oncol 1995; 18: 83–6.
  20. Ladanyi M, Samaniego F, Reuter V.E. et al. Cytogenetic and immunohistochemical evidence for the germ cell origin of a subset of acute leukemias associated with mediastinal germ cell tumors. J Natl Cancer Ins 1990; 221–7.
  21. De Ment S.H., Eggleston J.C., Spivak J.L. Association between mediastinal germ cell tumors and hematological malignancies: report of two cases and review of the literature. Am J Surg Pathol 1985; 9: 23–30.
  22. Nichols C.R., Hoffman R, Einhorn L.H. et al. Hematologic malignancies associated with primary mediastinal germcell tumors. Ann Intern Med 1985; 102: 603–9.
  23. Nichols C.R., Roth B.J., Heerema N et al. Hematologic neoplasia associated with primary mediastinal germcell tumors. N Engl J Med 1990; 322: 1425–9.
  24. Ladanyi M, Samaniego F, Reuter V.E. et al. Cytogenetic and immunohistochemical evidence for the germ cell origin of a subset of acute leukemias associated with mediastinal germ cell tumors. J Natl Cancer Inst 1990; 82: 221–7.
  25. Orazi A, Neiman R.S., Ulbright T.M. et al. Hematopoietic precursor cells within the yolk sac tumor component are the source of secondary hematopoietic malignancies in patients with mediastinal germ cell tumors. Cancer 1993; 71: 3873–81.
  26. Woodruff K, Wang N, May W et al. The clonal nature of mediastinal germ cell tumors and acute myelogenous leukemia. A case report and review of the literature. Cancer Genet Cytogenet 1995; 79: 25–31.
  27. Orazi A, Neiman R.S., Ulbright T.M. et al. Hematopoietic precursor cells within the yolk sac tumor component are the source of secondary hematopoietic malignancies in patients with mediastinal germ cell tumors. Cancer 1993; 71: 3873–81.
  28. Geurts van Kessel A, Van Drunen E, De Jong B et al. Chromosome 12q heterozygosity is retained in i(12p)-positive testicular germ cell tumor cells. Cancer Genet Cytogenet 1989; 40: 129–34.
  29. Irie J, Kawai K, Ueno Y et al. Malignant germ cell tumor of the anterior mediastinum with leukemia - like infiltration. Acta Pathol Jpn 1985; 1561–70.
  30. Goedert J.J., Cote T.R., Virgo P et al. Spectrum of AIDS-associated malignant disorders. Lancet 1998; 351: 1833–9.
  31. Sung M-T, MacLennan G.T., Lopez-Beltran A et al. Primary mediastinal seminoma. Am J Surg Pathol 2008; 32: 146–55.
  32. Hentrich M.U., Black N.G., Schmid P et al. Testicular germ cell tumors in patients with human immunodeficiency virus Infection. Cancer 1996; 77: 2109–17.
  33. Timmerman J.M., Northfelt D.W., Small E.J. Malignant germ cell tumors in men infected with the human immunodeficiency virus: natural history and results of therapy. J Clin Oncol 1995; 13: 1391–7.
  34. Тюляндин С.А. Лечение диссеминированных герминогенных опухолей у мужчин. Дис.. докт. мед. наук, 1993.
  35. Hentrich M.U., Brack N.G., Schmid P et al. Testicular germ cell tumors in patients with human immunodeficiency virus infection. Cancer 1996; 77: 109–16.
  36. Nichols C.R., Loehrer P.J., Einhorn L.H. et al. Phase III study of cisplatin, etoposide and bleomycin or etoposide, ifosfamide and cisplatin in advanced stage germ cell tumors: An intergroup trial. Proc Am Soc Clin Oncol 1995; 14: 239.
  37. Albers P, Weinknecht S, Krege S et al. Prediction of necrosis after chemotherapy of advanced germ cell tumors – results of a prospective multicenter trial of the GTCSG. J Urol 2002; 167: 172.
  38. De Santis M, Bokemeyer C, Becherer A et al. Predictive impact of 2-18fluoro-2- deoxy-D-glucose positron emission tomography (FDG PET) for residual postchemotherapy masses in patients with bulky seminoma. J Clin Oncol 2001; 19: 3740–4.
  39. Aprikian A.G., Herr H.W., Bajorin D.F. et al. Resection of postchemotherapy residual masses and limited retroperitoneal lymphadenectomy in patients with metastatic testicular non - seminomatous germ cell tumors. Cancer 1994; 74: 1329–34.
  40. Hartmann J.T., Candelaria M, Kuczyk M.A. et al. Comparison of histological results from the resection of residual masses at different sites after chemotherapy for metastatic non - seminomatous germ cell tumors. Eur J Cancer 1997; 33: 843–7.
  41. Fizazi K, Tjulandin S, Salvioni R et al. Viable malignant cells after primary chemotherapy for disseminated non - seminatous germ cell tumors: prognostic factors and role of postsurgery chemotherapy results from an international study. J Clin Oncol 2001; 19: 2647–57.

Statistics

Views

Abstract: 116

Article Metrics

Metrics Loading ...

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies