Primenenie tsetuksimaba v lechenii ploskokletochnogo raka golovy i shei

Abstract

Рак головы и шеи является широким понятием, к которому относятся опухоли, возникающие на слизистой оболочке различных отделов верхних дыхательно-пищеварительных путей. Наиболее часто встречающиеся локализации: полость рта, гортань, ротоглотка, гортаноглотка и носоглотка. Рак головы и шеи (включая полость рта, глотку, гортань и др.) составляет 5% от всей опухолевой патологии в мире. В 2002 г. отмечено более 500 000 новых случаев рака головы и шеи и 300 000 смертей от него. Плоскоклеточная форма рака составляет более 95% всех форм рака головы и шеи.Почти в 100% случаев рецептор эпидермального фактора роста (РЭФР) экспрессируется плоскоклеточным раком головы и шеи (ПРГШ), и его экспрессия обычно коррелирует со снижением безрецидивной и общей продолжительностями жизни. Таким образом, целью при лечении ПРГШ становится изучение роли рецепторов эпидермального фактора роста в развитии и прогрессии опухоли.

Full Text

Р ак головы и шеи является широким понятием, к которому относятся опухоли, возникающие на слизистой оболочке различных отделов верхних дыхательно-пищеварительных путей. Наиболее часто встречающиеся локализации: полость рта, гортань, ротоглотка, гортаноглотка и носоглотка. Рак го- ловы и шеи (включая полость рта, глотку, гортань и др.) соста- вляет 5% от всей опухолевой патологии в мире [1]. В 2002 г. от- мечено более 500 000 новых случаев рака головы и шеи и 300 000 смертей от него [1]. Плоскоклеточная форма рака составляет более 95% всех форм рака головы и шеи (рис. 1). Почти в 100% случаев рецептор эпидермального фактора роста (РЭФР) экспрессируется плоскоклеточным раком го- ловы и шеи (ПРГШ), и его экспрессия обычно коррелирует со снижением безрецидивной и общей продолжительностями жизни [2]. Таким образом, целью при лечении ПРГШ стано- вится изучение роли рецепторов эпидермального фактора роста в развитии и прогрессии опухоли. Цетуксимаб (Эрбитукс, "Мерк Сероно", Дармштадт, Герма- ния) представляет собой моноклональное антитело IgG1, которое обладает высоким сродством с эпидермальным фактором роста (EGF) и, взаимодействуя с экстрацеллюлярным до- меном рецептора EGFR, блокирует лигандиндуцированный процесс фосфорилирования EGFR. Прекращается подача сигнала к ядру клетки и, соответственно, происходит подав- ление пролиферации клетки, ангиогенеза, опухолевой инва- зии, метастазирования с одновременной стимуляцией апоп- тоза и повышением чувствительности клетки к лучевой тера- пии и химиотерапии (рис. 2) [3]. В исследованиях in vivo и in vitro c использованием культу- Рис. 1. Больной с плоскоклеточным раком боковой поверхности языка. Рис. 2. Механизм действия цетуксимаба [3]. Цетуксимаб Лиганд EGFR Блокирование сигнального каскада ры опухолевых клеток и человеческих ксенографных моде- лей было продемонстрировано, что цетуксимаб ингибирует выработку некоторых ангиогенных факторов, включая VEGF, фибробластический фактор роста (bFGF), интерлейкин (IL- 8), а также способствует выработке собственных Т-киллеров, которые вызывают лизис опухолевой клетки [4]. Результаты проведенных исследований I фазы показали, что период полувыведения препарата составил 70–100 ч и Прекращение пролиферации Стимуляция апоптоза Блокирование метастазирования Блокирование ангиогенеза уровень цетуксимаба сохранялся максимально эффектив- ным и на постоянном уровне при его клиренсе 0,0022 л/ч/м2 в дозовом режиме от 250–400 мг/м2 при еженедельном вве- дении. В связи с этим был выбран стандартным режим введе- ния цетуксимаба: 400 мг/м2 в виде 2-часовой инфузии в 1-й Ранние Местно- Рецидивные/ Рефрактерные распространенные метастатические Рис. 3. Схема мультидисциплинарного подхода к лечению ПРГШ. день и в последующем – еженедельная 1-часовая инфузия в дозе 250 мг/м2. Перед каждым введением цетуксимаба обяза- тельным является применение антигистаминных средств. Препарат хранится при температуре от 2 до 8°С [5]. лучевая терапия химиолучевая терапия химиотерапия симптоматическая терапия Данные преклинических исследований в различных кле- точных линиях и опухолевых ксенографах продемонстри- ровали синергичный эффект при сочетании химиотерапии или лучевой терапии (ЛТ) с цетуксимабом. В настоящее вре- мя такие взаимодействия являются наиболее важными в комх и р у р г и ч е с к о е л е ч е н и е Таблица 1. Выживаемость в зависимости от стадии (3247 пациен- тов с ПРГШ) [9] плексном лечении ПРГШ. При использовании цетуксимаба и цисплатина в культурах опухолевых клеток и ксенографах наблюдались синергичные и зависящие от концентрации препарата эффекты подавления роста [6]. Комбинация цету- ксимаба с лучевой терапией обладала наилучшим контролем опухолевого роста по сравнению с лечением каким-либо од- ним из этих агентов [7]. I 91 II 77 II 61 IVa 32 IVb 25 IVc 4 Стадия 5-летняя выживаемость, % ТОМ 10 №2 СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ Oncology2(2008).qxd 8/29/08 12:44 PM Page 38 38 клиническая онкология Рис. 4. Цетуксимаб в комбинации с ЛТ против ЛТ в самостоя- тельном варианте: локорегионарный контроль [29]. Отмеченные значимые ЛТ, % Эрбитукс + ЛТ, % побочные эффекты (n=212) (n=208) 3–4-й степени Таблица 2. Сравнение токсичности применения комбинации цетук- симаба и ЛТ по сравнению с группой ЛТ [29] р=0,005 Локорегионарный контроль, % Отношение рисков 0,68 (доверительный интервал: 0,52–0,89) Эрбитукс + ЛТ (n=211) Только ЛТ (n=213) Месяцы Рис. 5. Цетуксимаб в комбинации с ЛТ против ЛТ в самостоя- тельном варианте: общая выживаемость [29]. р=0,03 Общая выживаемость, % Отношение рисков 0,74 (доверительный интервал: 0,56–0,97) Цетуксимаб + ЛТ (n=211) Только ЛТ (n=213) Месяцы Этот эффект хорошо проиллюстрирован данными S. Huang и P. Harari, которые исследовали влияние количества цетуксимаба на моделирование ответа на лучевую терапию человеческих ПРГШ-опухолевых клеток и ксенографов [8]. Они обнаружили, что лечение с применением только ЛТ или цетуксимаба двух человеческих ПРГШ-ксенографов, проис- ходивших из независимых клеточных линий и поддержива- ющихся на атимических мышах, давало частичное подавле- ние клеточного роста у обоих. Однако комбинированное ле- чение цетуксимабом и ЛТ приводило к полной регрессии как у вновь установленных (20 мм3), так и у стабильно установ- ленных (100 мм3) опухолевых ксенографов за 55–100 дней периода наблюдения. Комбинированное лечение вызывало в итоге накопление клеток в наиболее радиочувствительных фазах клеточного цикла (G1, G3-M). Предполагается, что в результате сублетального и потенциально летального повре- ждения путей восстановления в клеточных культурах ПРГШ цетуксимаб оказывает сильный подавляющий эффект на по- стлучевое восстановление повреждений ДНК. Лечение ПРГШ является проблематичным в основном из- за того, что на всех этапах развития болезни требуется тща- тельный мультидисциплинарный подход для выбора сущест- вующих вариантов лечения больных (рис. 3). На сегодняш- ний день остается много нерешенных вопросов в выборе подходов к лечению данной патологии, к тому же выбор ва- рианта лечения зачастую зависит от так называемых параме- дицинских факторов: к врачу какой специальности попал больной на первичный прием; каков уровень хирургов кли- ники как специалистов в узкой области лечения опухолей го- Мукозит 52 56 Лучевой дерматит 18 23 Дисфагия 30 26 Потеря массы тела 7 11 Астения 5 4 Ксеростомия 3 5 Акнеподобная сыпь 1 17 Реакции гиперчувствительности – 3 ловы и шеи; материально-техническое оснащение клиники; доступность использования химиопрепаратов. Цетуксимаб в лечении местно-распространенного ПРГШ У пациентов, обратившихся к врачу на ранних стадиях бо- лезни (стадии I или II), достаточно успешно использование хирургии, ЛТ или комбинации этих методов (табл. 1). К сожа- лению, приблизительно 60% пациентов обращаются в запу- щенных стадиях развития болезни (III или IV стадии) [10]. Основными медицинскими факторами, влияющими на вы- бор лечебной тактики при местно-распространенном ПРГШ, являются: стадия болезни, общее состояние пациента, плани- рование сохранения органов и риск развития местных и от- даленных рецидивов. Лечение, основанное на хирургиче- ском подходе и послеоперационной лучевой терапии или только на лучевой терапии, обеспечивает уровень 5-летней выживаемости от 10 до 40% [11]. Развитие эффективных ре- жимов химиотерапии открыло эру интенсивных клиниче- ских исследований в области лечения опухолей головы и шеи. На ежегодном конгрессе ASCO (1982 г.) сотрудники Wayne State University [12, 13] описали 34 первичных пациен- та, которые получили 2–3 цикла полихимиотерапии (цис- платин + 5-фторурацил), из которых у 93% был достигнут клинический объективный ответ и у 63% – полная регрессия опухоли. Тот же коллектив исследователей отметил, что опу- холи, чувствительные к химиотерапии, чувствительны и к ЛТ [14, 15]. Индукционная химиотерапия позволяет отобрать пациен- тов с опухолями, которые являются хорошими кандидатами для ЛТ, и произвести хирургическое вмешательство на ран- них этапах лечения в случае неудовлетворительной регрес- сии от химиотерапии. Индукционная химиотерапия не ком- прометирует последующую операцию или отдаленный локо- регионарный контроль, снижает отдаленное метастазирова- ние, дает возможность сохранения органов, но не улучшает выживаемость. Основная критика использования индукци- онной химиотерапии заключается в том, что она использует- ся только для отбора пациентов и в дозах, недостаточных, чтобы оказать реальное влияние на их выживаемость. Конкурентная химиолучевая терапия (ХЛТ) обеспечивает повышение выживаемости по сравнению с ЛТ в самостоя- тельном варианте у некоторых пациентов [16–18]. Результа- ты нескольких больших рандомизированных исследований (в которые включены более 100 человек в каждую группу), сравнивающих ХЛТ с ЛТ, свидетельствовали об увеличении 3-летней выживаемости от 9 до 25% для ХЛТ и соответствую- щем улучшении уровня локорегионарного контроля от 6 до 18% [19–23]. ЛТ является существенной частью лечения как ранних ста- дий, так и местно-распространенных форм ПРГШ. Введение в практику методик ЛТ с модифицированным фракциониро- ванием, таких как ускоренное фракционирование или ги- перфракционирование, увеличивает ответ опухоли на лече- СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ ТОМ 10 №2 Oncology2(2008).qxd 8/29/08 12:44 PM Page 39 клиническая онкология 39 ние, но, к сожалению, также ведет к усилению степени выра- женности острых лучевых реакций. Конкурентное назначе- ние ХЛТ, обычно включающее химиотерапию на основе пла- тиносодержащих препаратов, в настоящее время является стандартным нехирургическим подходом к лечению мест- но-распространенного ПРГШ и улучшает выживаемость [16]. Преимущества добавления химиотерапии к ЛТ уменьшаются с увеличением возраста пациента [16]. Преимущества ХЛТ могут возрасти, когда она основывается на модифицирова- нии фракционирования по сравнению со стандартными ре- жимами ЛТ [24]. Однако ХЛТ ассоциирована с выраженной острой токсичностью, включающей связанные с ЛТ побоч- ные эффекты, такие как мукозиты [25]. У некоторых из этих пациентов такая токсичность может быть крайне сильной и даже представлять угрозу для жизни [26]. Усиление выражен- ных поздних лучевых реакций также часто встречается при ХЛТ, особенно у пожилых людей, при распространенной ста- дии заболевания за счет большого размера первичной опу- холи (Т) и пациентов с локализацией первичной опухоли в гортани или гортаноглотке [27]. Применение комбинации цетуксимаба в сочетании с ЛТ продемонстрировало значительную эффективность по срав- нению с использованием ЛТ в самостоятельном варианте у больных с местно-распространенным ПРГШ. Первые данные об активности такой схемы лечения были получены в иссле- довании I фазы, в котором использование комбинации цету- ксимаба и ЛТ привело к объективным ответам у всех пациен- тов (с 13 полными и 2 частичными регрессиями) [28]. Под- тверждение эффективности применения цетуксимаба было доказано результатами многоцентрового рандомизирован- ного исследования III фазы более, чем на 400 пациентах с первичным местно-распространенным ПРГШ [29]. В иссле- дование включали пациентов с плоскоклеточным раком ро- тоглотки, гортаноглотки или гортани, при III и IV стадиях, без отдаленных метастазов, не получавших ранее химиоте- рапию, ЛТ и не подвергавшихся хирургическим вмешатель- ствам по поводу рака головы и шеи. Пациентов рандомизи- ровали в группы либо для проведения ЛТ в самостоятельном варианте, либо в комбинации с цетуксимабом (начальная до- за 400 мг/м2, с последующими еженедельными введениями по 250 мг/м2), с начальной дозой, вводимой за 1 нед до нача- ла ЛТ. В исследовании применяли 3 режима фракционирова- ния ЛТ, которые выбирал исследователь: традиционное еже- дневное (суммарная очаговая доза – СОД – 70 Гр за 35 фрак- ций), облучение 2 раза в день (СОД 72–76,8 Гр за 60–64 фрак- ции) или с одновременным бустом – boost (СОД 72 Гр за 42 фракции). Пациентов распределяли согласно оценке статуса по шкале Карновского (60–80% против 90–100%), наличию регионарных метастазов (N0 против N+), размеру опухоли (Т1–Т3 против Т4) и режимам фракционирования ЛТ, опи- санным ранее. Из 208 пациентов, рандомизированных в группу с применением цетуксимаба, 90% получили все запла- нированное лечение. Добавление цетуксимаба к ЛТ привело к значительному увеличению продолжительности локорегионарного контро- ля по сравнению с группой ЛТ – 24,4 мес по сравнению с 14,9 мес (рис. 4). В группе цетуксимаба с ЛТ отмечено снижение на 32% риска локорегионарного прогрессирования по срав- нению с группой ЛТ. Комбинация цетуксимаба и ЛТ также показала улучшение медианы выживаемости на 20 мес: меди- ана выживаемости в группе комбинации цетуксимаба и ЛТ была 49 мес по сравнению с 29,3 мес при использовании ЛТ в самостоятельном варианте (рис. 5). В группе цетуксимаба и ЛТ отмечено снижение риска смерти на 26% по сравнению с группой ЛТ. Также выявлено, что в группе цетуксимаба и ЛТ риск прогрессирования заболевания ниже на 30% по сравне- ТОМ 10 №2 СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ Oncology2(2008).qxd 8/29/08 12:44 PM Page 40 40 клиническая онкология Таблица 3. Цетуксимаб + ЛТ против ЛТ, сравнение ХЛТ против ЛТ Группа Планируемое лечение № пациента Уровень локорегионарного контроля Показатели выживаемости Медиана выживае- мости Ссылка 2 года 3 года 2 года 3 года ХЛТ против ЛТ Стандартное фракционирование ЛТ СОД 70 Гр (7 нед): 2 Гр/день за 5 дней недели 113 36 42 (30) 31 13 19, 31 ХЛТ Та же схема ЛТ + карбоплатин 70 мг/м2/день +5-ФУ 600 мг/м2/день на 1–4, 22–25, 43–46-й дни 109 58 66 (51) 51 20 ЛТ в режиме гиперфракционирования ЛТ СОД 74,4 Гр: 1,2 Гр дважды в день за 7 нед 112 (48) 40 (60) (50) 29 20 ХЛТ Та же схема ЛТ + цисплатин 20 мг/м2/день 112 (58) 56 (68) (60) 47 за 5 дней в 1 и 5-ю недели Ускоренное ЛТ в режиме гиперфракционирования (с одновременным бустом) ЛТ СОД 69,9 Гр (38 дней): 1,8 Гр/день 1–3-я неделя, 127 45 38 39 (30) 16 21, 30 ХЛТ 1,8+1,5 Гр/день 4–5-я неделяТа же схема ЛТ + карбоплатин 70 мг/м2/день 113 51 50 48 (40) 23 + 5-ФУ 600 мг/м2/день на 1–5, 29–33-й дни ЛТ СОД 77,6 Гр (40 дней): 14 Гр (2 Гр/день), затем 194 42 39 38 29 16 22 1,4 Гр дважды в день ХЛТ СОД 77,6 Гр (40 дней): 30 Гр (2 Гр/день), затем 1,4 Гр дважды в день + митомицин 10 мг/м25 и 36-й дни + 5-ФУ 600 мг/м2 за 1–5-й день 190 58 52 48 38 23 Ускоренное ЛТ с перерывами ЛТ СОД 70,2 Гр (51 день): 1,8 Гр дважды в день за 3 140 (17) 17 (35) 24 (16) 23 цикла (23,4 Гр/цикл) ХЛТ Та же схема ЛТ + цисплатин 60 мг/м2 на 2, 22, 44-й 130 (35) 35 (60) 49 (30) дни и 5-ФУ 350 мг/м2/день + фолиевая кислота 50 мг/м2/день на 2–5, 22–25, 44–47-й дни Цетуксимаб + ЛТ против ЛТ ЛТ 6–7 нед: ежедневно (70 Гр, 35 фракций), 213 41 34 55 45 29,3 29 дважды в день (72–76,8 Гр, 60–64 фракции) или с одновременным бустом (72 Гр, 42 фракции) Цетук- Та же схема ЛТ + цетуксимаб (1-я доза 400 мг/м2, 211 50 47 62 56 49,0 симаб 6 или 7 последующих доз 250 мг/м2/нед) + ЛТ Таблица 4. Рандомизированные исследования при рецидивном и/или метастатическом ПРГШ Авторы Число пациентов Препарат Уровень объективных ответов, % Медиана выживаемости, мес Jacobs и соавт., 1992 245 PF 32* 5,5 P 17 5,0 F 13 6,1 Forastiere и соавт., 1992 277 PF 32** 6,6 CF 21 5,0 M 10 5,6 Clavel и соавт., 1994 382 PF 31+ 7,0 P 15 7,0 Gibson и соавт., 2005 218 PF 27 8,7 CDDP + Paclitaxel 26 8,1 *p=0,035; **p<0,001; +p=0,003 нию с группой ЛТ. Таким образом, 3-летняя общая выживае- мость (p=0,05), локорегионарный контроль (p<0,01) и без- опухолевая выживаемость (p=0,04) были значительно выше в группе цетуксимаба и ЛТ. В этом исследовании впервые было установлено, что тар- гетная терапия может улучшать исходы лечения при ПРГШ в комбинации с ЛТ, и продемонстрированы значительные клинические преимущества такого лечения. Самым замет- ным результатом, достигнутым в этом исследовании, было то, что комбинация цетуксимаба и ЛТ показала значительную эффективность без усиления побочных эффектов, традици- онно связанных с применением ЛТ, таких как мукозиты, ксе- ростомия и дисфагия (табл. 2). В настоящее время нет рандомизированных исследова- ний, которые бы сравнивали применение цетуксимаба в ком- бинации с ЛТ по сравнению с конкурентной ХЛТ. Рассмотре- ние данных из исследования J.Bonner [29] в контексте сравне- ния с данными крупных рандомизированных исследований по лечению местно-распространенного ПРГШ с применени- ем ХЛТ затруднительно из-за различий в методологии иссле- дований. Однако оценка относительной эффективности может быть выведена при рассмотрении различий в выживае- мости между группами внутри исследований. Результаты J.Bonner [29] были сопоставлены с результатами нескольких крупных ранее опубликованных рандомизированных иссле- дований, включавших более 100 пациентов в каждую группу рандомизации и посвященных сравнительному анализу эф- фективности ЛТ и ХЛТ при местно-распространенном ПРГШ (табл. 3) [20, 22, 23, 30, 31]. Во всех этих исследованиях меди- ана общей выживаемости для групп ХЛТ колебалась от 20 до 47 мес и была больше, чем у соответствующих групп ЛТ в са- мостоятельном варианте (от 13 до 29 мес). При этом показа- тели выживаемости (медиана) при ХЛТ были меньше анало- гичного показателя, равного 49 мес, который был достигнут в группе цетуксимаб + ЛТ в исследовании J. Bonner. Интере- сен тот факт, что преимущество в 20 мес в медиане выживае- мости в группе цетуксимаб+ЛТ перед группой ЛТ больше, чем таковое при сравнении ХЛТ с ЛТ в других исследованиях, данные которых обычно демонстрируют преимущества ХЛТ перед ЛТ от 7 до 18 мес (рис. 6). Особенно важно, что схема цетуксимаб + ЛТ очень хорошо переносится и дает возмож- ность провести полный курс лечения, – высокотоксичные СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ ТОМ 10 №2 Oncology2(2008).qxd 8/29/08 12:44 PM Page 41 клиническая онкология 41 Рис. 6. Эффективность комбинации цетуксимаб + ЛТ по сравнению с ХЛТ – историческое сравнение. Медиана общей выживаемости Абсолютное преимущество в выживании Цетуксимаб Основное исследование Крупные рандомизированные исследования Преимущество в выживании – цетуксимаб Преимущество в выживании – ХЛТ Рис. 7. Схема лечения больных по протоколу EXTREME. Группа А Р а н д о м и з а ц и я цетуксимаб 400 мг/м2 начальная менялась комбинация цисплатина с 5-фторурацилом или та- ксанами, которая обеспечивала уровень объективных отве- тов от 30 до 40%. Однако медиана выживаемости не улучша- лась по сравнению с применением монорежимов и оставадоза, затем 250 мг/м2 еженедельно + цисплатин (100 мг/м2 внутривенно 1-й день) или карбоплатин (AUC 5, 1-й день) + 5- ФУ (1000 мг/м2 внутривенно, 1–4-й день): 3-недельные циклы (6 циклов максимум) Группа В цисплатин (100 мг/м2 внутривенно 1-й день) или карбоплатин (AUC 5, 1-й день) + 5-ФУ (1000 мг/м2 внутривенно, 1–4-й день): 3- недельные циклы (6 циклов максимум) цетуксимаб Без лечения Прогрессирование болезни или неприемлемая токсичность лась на уровне от 6 до 9 мес [32, 33]. Проявления токсичности, связанные с применением цисплатина (гемо-, нефро-, ней- ро- и ототоксичность), хорошо известны и ограничивают возможность использования более высоких его дозировок. С точки зрения ограниченных возможностей лечения эти категории пациентов с ПРГШ давно нуждались в более совре- менных химиотерапевтических средствах, но за последние 25 лет не появилось комбинаций химиопрепаратов, улуч- шавших медиану выживаемости этих больных. При сравне- нии данных крупных рандомизированных исследований, которые проводили у этой категории больных, видно, что последние десятилетия врачи и ученые в какой-то степени "топтались на месте" (табл. 4) [34–7]. схемы ХЛТ с применением платиносодержащих препаратов далеко не всегда позволяют провести все циклы лечения и ввести запланированную дозу химиопрепаратов. Рецидивный и/или метастатический ПРГШ Дающее шансы на длительную выживаемость хирургиче- ское лечение местного рецидива или регионарного метаста- за ПРГШ после предшествующей радикальной ХЛТ может быть предложено от 15 до 30% пациентов. Пациентам, кото- рые не подходят для хирургического лечения, обычно пред- лагается химиотерапия как лечение первой линии. На совре- менном этапе используется множество препаратов, проде- монстрировавших активность в режимах монохимиотера- пии с уровнем объективного ответа около 15% (цисплатин, карбоплатин, метотрексат, 5-фторурацил, блеомицин и так- саны). Цисплатин является наиболее важным препаратом этой линии и основой для многих комбинаций химиопрепа- ратов, применяющихся при лечении пациентов с этой пато- логией [32, 33]. До настоящего времени наиболее часто при- Было проведено несколько крупных рандомизированных международных клинических исследований по оценке эф- фективности включения цетуксимаба в схемы лечения боль- ных с рецидивным и/или метастатическим ПРГШ. Основные достижения при добавлении цетуксимаба к полихимиотера- пии с использованием цисплатина и 5-фторурацила были продемонстрированы в недавно завершенном Европейском исследовании III фазы (EXTREME): цетуксимаб (Erbitux®) в комбинации с цисплатином или карбоплатином и 5-фтору- рацилом при лечении 1-й линии пациентов с рецидивным и/или метастатическим ПРГШ (рис. 7). В исследование было включено 442 пациента для проведения полихимиотерапии с использованием цисплатина или карбоплатина и 5-фтору- рацила с добавлением цетуксимаба или без него [38]. Основ- ным результатом исследования стало то, что медиана выжи- ваемости была значительно больше у тех пациентов, у кото- рых применяли схему лечения цетуксимабом и полихимио- терапией по сравнению с теми, у которых использовали только полихимиотерапию (10,1 мес против 7,4 мес; p=0,036; ТОМ 10 №2 СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ Oncology2(2008).qxd 8/29/08 12:44 PM Page 42 42 клиническая онкология Рис. 8. Сравнение выживаемости в группах цетуксимаб + полихи- миотерапия против полихимиотерапии (протокол EXTREME) [38]. Рис. 10. Компьютерная томограмма больного Г. до начала полихимиотерапии. Рис. 9. Отмеченные побочные эффекты в группах исследования (протокол EXTREME). Рис. 11. Компьютерная томограмма больного Г. через 24 мес после начала полихимиотерапии. рис. 8). Добавление цетуксимаба к стандартной схеме поли- химиотерапии обеспечило увеличение медианы выживаемо- сти больных без прогрессирования болезни почти в 2 раза (5,6 мес против 3,3 мес). Анализ безопасности показал, что добавление цетуксимаба не увеличивало количества харак- терных побочных эффектов, свойственных стандартной по- лихимиотерапии: цисплатин + 5-фторурацил (рис. 9) [38]. Рецидивный и/или метастатический ПРГШ с прогрессированием после использования полихимиотерапии с включением цисплатина Пациенты с рецидивным или метастатическим ПРГШ при прогрессировании на химиотерапии, основанной на цис- платине, имеют крайне плохой прогноз. В исследовании X.Leon и соавт. у 150 таких пациентов, получивших разные виды лечения после прогрессирования на химиотерапии с применением цисплатина, медиана выживаемости составила 3,4 мес [39]. Стандартных терапевтических подходов к веде- нию этих пациентов нет. Многие из них, часто находясь в до- статочно тяжелом состоянии после предшествующего лече- ния, получают только поддерживающую симптоматическую терапию. Применение цетуксимаба было также оценено при лече- нии пациентов с рецидивным и/или метастатическим ПРГШ, у которых было отмечено прогрессирование после исполь- зования полихимиотерапии с включением цисплатина. В двух исследованиях II фазы оценивали цетуксимаб в комби- нации с полихимиотерапией (n=96) и использование цис- платина (n=79); применяли те же дозы и схемы, при которых у пациента было отмечено прогрессирование [40, 41]. В тре- тьем исследовании II фазы анализировали использование цетуксимаба в режиме монотерапии (n=103) [42]. Уровень объективных ответов и медиана выживаемости составили соответственно 10% и 6,1 мес в Европейском исследовании для комбинации цетуксимаба и цисплатина или карбоплати- на, 10% и 5,2 мес в исследовании в США для комбинации це- туксимаба и цисплатина или карбоплатина и 13% и 5,9 мес для пациентов, у которых применялся цетуксимаб в режиме монотерапии. Цетуксимаб хорошо переносился больными во всех трех исследованиях, а наибольшее количество по- бочных эффектов было связано с развитием типичных для применения цетуксимаба кожных реакций. При сравнении этих данных были сделаны следующие выводы: при моноте- рапии цетуксимабом достигнута высокая медиана выживае- мости – около 6 мес, что на 2,5 мес больше, чем при исполь- СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ ТОМ 10 №2 Oncology2(2008).qxd 8/29/08 12:44 PM Page 43 клиническая онкология 43 Рис. 12. Вид полости рта больного Г. через 24 мес после начала полихимиотерапии. Рис. 13. Вид больного П. после 1-го курса полихимиотерапии. Рис. 14. Вид больного П. после 4-го курса полихимиотерапии. зовании разных схем 2-й линии терапии, стандартно приме- няемых у данной категории больных. Повторное введение в схему препаратов платины не давало дополнительного эф- фекта по сравнению с монотерапией цетуксимабом. Клинический случай 1 Больной Г., 49 лет. По поводу рака языка Т2N0М0 (cтадия II) в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН в августе–ноябре 2004 г. про- ведено химиолучевое лечение: 2 курса неоадъювантной по- лихимиотерапии (цисплатин и 5-фторурацил) и ЛТ–СОД 36 Гр. На 2-м этапе планировалось хирургическое вмеша- тельство, от которого больной отказался. При контрольном осмотре через 2 мес после окончания ХЛТ была зафиксирована полная регрессия опухоли. В августе 2005 г. больной об- ратился в поликлинику РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН с жало- бами на повторное появление язвы в области языка и дна по- лости рта справа, а также на резкие боли в ней. Выявлен не- операбельный рецидив рака языка. При поступлении у боль- ного был выраженный болевой синдром, купируемый прие- мом наркотического анальгетика MST, питание осуществля- лось через носопищеводный зонд. Объективно при осмотре определялся массивный опухолевый инфильтрат в области дна полости рта и боковой поверхности языка справа с изъ- язвлением, покрытым некротическим налетом (рис. 10). С 05.09.2005 больному начата полихимиотерапия по протоко- лу EXTREME с использованием цетуксимаба, цисплатина и 5- фторурацила. Пациенту было проведено 6 курсов полихими- отерапии, после которого у него была отмечена полная рег- рессия опухоли с эпителизацией опухолевого дефекта и ис- чезновением болевого синдрома (рис. 11). Далее по плану протокола больному было продолжено лечение цетукси- мабом в монорежиме. В настоящее время, после 34 мес на- блюдения, у пациента сохраняется полная регрессия опухо- ли, он полностью вернулся к трудовой деятельности и семей- ной жизни. На рис. 12 видно, что опухолевая язва в полости рта отсутствует, у больного полностью эпителизирована сли- зистая оболочка дна полости рта и боковой поверхности языка с соответствующей деформацией их после наступле- ния полной регрессии опухоли. Клинический случай 2 Больной П., 34 года. В одном из московских онкологиче- ских учреждений по поводу рака языка Т1N0М0 (стадия I) проведена сочетанная ЛТ с сентября по ноябрь 2006 г. с пол- ной регрессией опухолевых проявлений. В июле 2007 г. в РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН по поводу рецидива рака языка с метастазами в лимфатические узлы шеи справа выполнена операция: половинная электрорезекция языка справа и фас- циально-футлярное иссечение клетчатки шеи справа. В ноя- бре 2007 г. по поводу продолженного роста опухоли больно- му произведено повторное хирургическое вмешательство в объеме резекции тканей дна полости рта и сегментарной ре- зекции нижней челюсти. В январе 2007 г. у больного был вы- явлен продолженный рост опухоли с внутрикожными мета- стазами (рис. 13). С 21.01.2008 больному начата полихимио- терапия по схеме: цетуксимаб 400 мг/м2 – начальная доза, 1- й день; цетуксимаб 250 мг/м2 8 и 15-й день 1-го цикла и 1, 8, 15-й дни последующих циклов, цисплатин 100 мг/м2 внутри- венно капельно 1-й день, 5-фторурацил по 1000 мг/м2 каж- дые 24 ч (непрерывная 96-часовая внутривенная инфузия) 1, 2, 3, 4-й дни. В настоящее время больному проведено 6 курсов полихимиотерапии. Отмечена полная регрессия опухолево- го процесса с исчезновением внутрикожных метастазов (рис. 14). Пациент переведен на еженедельное введение цету- ксимаба в монорежиме. Таким образом, на основании проанализированных дан- ных можно констатировать, что цетуксимаб предоставляет значительные клинические возможности при лечении ПРГШ. Особенно важно, что добавление цетуксимаба на лю- бом из этапов лечения больного с ПРГШ (см. рис. 3) дает не- сомненные клинические преимущества и обеспечивает ис- тинный прогресс в современной терапии ПРГШ.