Osobennosti profilaktiki posleoperatsionnykh tromboembolicheskikh oslozhneniy u patsientov so zlokachestvennymi zabolevaniyami

Full Text

Гиперкоагуляция является одним из важнейших состояний, характеризующих пациента со злокачественным заболеванием, тем более если он подвергается хирургическому вмешательству. Во-первых, причиной повышения риска тромбоэмболических осложнений (ТЭО) у онкологических больных является длительная иммобилизация (постельный режим, сниженная двигательная активность), связанная с осложнениями течения основного заболевания, механическим воздействием опухолевой массы на кровеносные сосуды, изменением клеточного состава крови и ее вязкости. Наличие центрального венозного катетера (ЦВК) у многих пациентов также, по мнению ряда авторов, является независимым фактором риска ТЭО. Во-вторых, повреждение или функциональные изменения в кровеносных сосудах могут быть вызваны их механической травмой, дисфункцией эндотелия и процессами ангиогенеза, характерными для солидных опухолей. В-третьих, гиперкоагуляция является следствием: 1) реализации прокоагулянтной активности со стороны опухоли – продукции тканевого фактора (tissue factor, TF), синтеза опухолевыми клетками ряда пептидных и полипептидных медиаторов; 2) секреции провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли α (tumor necrosis factor α, TNFα), интерлейкин-1 (IL-1), которые продуцируются моноцитами/макрофагами хозяина в ответ на опухоль; 3) воздействия химиотерапии и/или гормональной терапии, подавления фибринолиза и усиления тромбоцитарной активности. Ярким подтверждением связи между ТЭО и злокачественными заболеваниями служит высокая частота оккультных опухолей у пациентов с идиопатическими, особенно рецидивирующими, тромбозами. По данным Prandoni, приблизительно у 20% пациентов с рецидивирующим идиопатическим тромбозом в течение года выявляется злокачественная опухоль, что побуждает многих авторов рекомендовать экстенсивный скрининг для выявления онкологических заболеваний в этой популяции. Впрочем, связь тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочных артерий (ТГВ, ТЭЛА) с оккультными опухолями является темой отдельного обсуждения или анализа. Сразу несколько крупномасштабных эпидемиологических исследований подтверждают тезис о том, что ТЭО является неблагоприятным прогностическим фактором при злокачественных опухолях. Так, в международном исследовании, проведенном Levitan и соавт. (1999 г.) на основе базы данных Medicare, выявлено 4-кратное повышение риска смерти в течение 183 дней от начальной госпитализации в группе больных с сочетанием рака и ТЭО по сравнению с больными раком, у которых не определялись тромбоз или тромбоэмболия. Рак и тромбоз, таким образом, конкурентно повышают риск летального исхода. Похожие данные были получены в исследовании Sorensen и соавт. (2000 г.), основанном на Скандинавском регистре. Роль указанных факторов тромбогенного риска у пациентов со злокачественными заболеваниями становится еще более очевидной в контексте хирургического вмешательства. Так, риск послеоперационных ТЭО среди онкологических больных в 2 раза выше, чем в "обычной" популяции, при выполнении аналогичных хирургических операций. По данным 11-летнего наблюдения, проводившегося в рамках проспективного исследования Prandoni и соавт., риск рецидива ТГВ или тромбоэмболии легочной артерии ТЭЛА у онкологических больных в 3,2 раза выше, чем у неонкологических, даже несмотря на длительное назначение им оральных антикоагулянтов. Первым глобальным анализом проблемы тромбозов в онкологии было опубликованное в 2003 г. исследование FRONTLINE (Fundamental Research in Oncology and Thrombosis), проводившееся в форме анкетирования врачей. Анализ более 3890 полученных ответов показал, что, по мнению специалистов: 1) более всего из злокачественных заболеваний повышают риск ТЭО опухоли центральной нервной системы и поджелудочной железы; 2) использование ЦВК ассоциировано с высоким риском ТЭО; 3) более 50% хирургов-онкологов рутинно применяют тромбопрофилактику; 4) 1/5 части респондентов с целью профилактики назначают аспирин, хотя его эффективность при ТЭО не доказана; 5) многие специалисты являются сторонниками длительного назначения антикоагулянтнов с целью предотвращения рецидива послеоперационного тромбоза. Учитывая закономерно возросший в последние годы интерес к роли системы свертывания крови в биологии солидных опухолей и к проблеме тромбопрофилактики, в рамках данного обзора нам хотелось бы осветить вопросы профилактики и терапии ТЭО больных со злокачественными новообразованиями, которым проводят хирургические вмешательства. У хирургических пациентов риск развития тромбоза складывается из факторов, связанных с оперативным вмешательством и с самим пациентом. Факторы, связанные с операцией, включают в себя тип вмешательства, т.е. локализацию, технику и длительность процедуры; не последнюю роль играет и тип анестезии (местная анестезия или общий наркоз). Со стороны пациента ключевое значение имеет основное заболевание или состояние больного (например, возраст, наличие ожирения, варикозного расширения вен, характер злокачественного заболевания). Тяжелые инфекции также способствуют повышению тромбогенного риска. Как правило, оценка степени риска ТГВ и ТЭЛА, необходимая для выбора адекватной профилактической тактики, проводится на основании международных критериев, кратко представленных в табл. 1, в которой также представлена приблизительная частота возникновения ТГВ, в том числе проксимальных – наиболее опасных в плане развития ТЭЛА, и частота возникновения ТЭЛА при отсутствии антитромботической профилактики. Традиционно для проведения медикаментозной профилактики ТГВ и ТЭЛА в общей хирургии используют лекарственные препараты нескольких групп, обладающие антикоагулянтной активностью: гепариновые антикоагулянты, оральные антикоагулянты (ОАК), селективные ингибиторы факторов свертывания Xa или IIa, негепариновые антикоагулянты и некоторые другие. Нефракционированный гепарин. Подкожное введение нефракционированного гепарина (НФГ) в низких дозах является достаточно эффективным, не требующим проведения интенсивного мониторинга лабораторных показателей, методом профилактики ТГВ и ТЭЛА у больных с умеренным риском. Однако у пациентов из группы высокого риска НФГ с профилактической целью следует назначать в дозах, обеспечивающих поддержание терапевтического уровня активированного частичного тромбопластинового времени по меньшей мере на уровне верхней границы нормы, что предполагает соответствующий систематический лабораторный контроль. При всей эффективности НФГ следует признать, что, к сожалению, он не лишен ряда побочных реакций, некоторые из которых могут существенно повлиять на статус пациента и исход основного заболевания. Так, примерно у 3% пациентов, получающих НФГ, развивается иммуноопосредованная гепарининдуцированная тромбоцитопения (ГИТ), которая может ухудшить прогноз венозного или артериального тромбоза. Длительное применение НФГ может сопровождаться и развитием остеопороза: значительное снижение костной плотности отмечалось у 30% больных, получающих длительную терапию НФГ, а переломы позвоночника – у 2–3% пациентов этой популяции. Низкомолекулярные гепарины. Низкомолекулярные гепарины (НМГ), так же как и НФГ, являются катализаторами антитромбина III, т.е. их антикоагулянтная активность является антитромбинзависимой. Однако благодаря уменьшению количества мукополисахаридных цепей и, соответственно, молекулярной массы молекулы, их антитромботическое действие более селективно и потому более предсказуемо, чем у НФГ, и главным образом заключается в инактивации фактора Ха. В меньшей степени НМГ влияют на фактор IIa, что уменьшает риск выраженных кровотечений, которые могут возникать на фоне любой антитромботической терапии. НМГ не связываются с эндотелием и обладают меньшей способностью связываться с белками плазмы. Это обусловливает большую, по сравнению с НФГ, биодоступность, значительное увеличение времени полувыведения и стабильный дозозависимый ответ при подкожном введении. Таким образом, НМГ характеризуются более предсказуемым антикоагулянтным ответом по сравнению с НФГ и не требуют проведения строгого лабораторного мониторинга при назначении в терапевтических дозах. Наконец, НМГ демонстрируют более благоприятный профиль безопасности. Было показано, что частота развития ГИТ значительно меньше при применении НМГ, чем НФГ; кроме того, применение НМГ ассоциируется с меньшим риском остеопороза по сравнению с НФГ. Неслучайно в последние годы препаратам группы НМГ отдается предпочтение как при профилактике, так и при лечении тромбоэмболических заболеваний. Краткая сравнительная характеристика НМГ и НФГ представлена в табл. 2. Профилактика ТГВ и ТЭЛА в общей хирургии. Во многих исследованиях было показано, что НФГ в низких дозах (5000 МЕ, подкожно за 2 ч до операции и затем каждые 8 или 12 ч после операции) или НМГ (подкожно каждые 24 ч) являются наиболее эффективными методами профилактики ТЭО у пациентов общехирургического профиля. Однако НМГ обладают лучшим соотношением польза/риск, чем НФГ. По данным метаанализа 59 клинических исследований, проведенного P.Mismetti и соавт. (2001 г.), НМГ на 29% превосходит гепарин в снижении риска клинически выраженных ТЭО (p<0,05) без увеличения риска развития больших и малых кровотечений. Наиболее убедительную эффективность по сравнению с НФГ, по данным метаанализа, продемонстрировал НМГ надропарин (39% снижение риска бессимптомных, флебографически документированных ТГВ по сравнению с НФГ и 68% снижение риска клинически выраженных ТГВ/ТЭЛА по сравнению с НФГ). В целом подход к неонкологическим хирургическим пациентам направлен в первую очередь на минимизацию риска возникновения или рецидива ТГВ/ТЭЛА. Однако подобную "традиционную" тактику нередко приходится модифицировать у больных со злокачественными заболеваниями, с одной стороны, за счет высокого риска ТЭО, а с другой – из-за высокого риска кровотечений, характерного для онкологических пациентов, особенно на фоне антикоагулянтов. Именно поэтому профилактический и терапевтический подходы к онкологическим больным имеют свои особенности. Проводившиеся в разные годы исследования post mortem позволяют предположить, что рак является по сути предтромботическим состоянием: ТЭО встречаются на аутопсии примерно у 50% пациентов с онкологическими заболеваниями. Однако оценка "истинной" частоты встречаемости ТЭО среди больных раком затруднена из-за того, что многие из них получают химио- и/или гормональную терапию, которая сама по себе может повышать риск ТЭО. Кроме того, как уже отмечалось, у многих пациентов используются имплантированные ЦВК, что может вызывать катетерассоциированные тромбозы. Наличие ЦВК является независимым фактором риска тромбоза даже в общей популяции, а у онкологических больных четко ассоциируется с тромбозом подключичной вены и предрасполагает к развитию катетерного сепсиса и замене катетера. До сих пор нет убедительных данных о более четкой связи отдельных видов злокачественных опухолей с ТЭО (за исключением исследования FRONTLINE) и, соответственно, о распределении опухолей в популяции пациентов с тромбозами. При выборе антикоагулянтной тактики поэтому целесообразно учитывать более высокий риск тромбоза и ТЭЛА, а также риска кровотечений в популяции любых онкологических больных по сравнению с общей популяцией. Как уже отмечалось, риск послеоперационных ТЭО среди онкологических больных приблизительно в 2 раза выше, чем в обычной популяции, а дополнительные факторы, такие как иммобилизация, противоопухолевая терапия и т.д., еще больше увеличивают этот риск. Интересно отметить, что повышенный риск рецидива ТГВ или ТЭЛА сохраняется у онкологических пациентов в течение многих лет после первого тромбоэмболического события. По данным проспективного исследования Prandoni и соавт., в которое включали пациентов с клинически выраженным ТГВ, кумулятивная частота рецидива ТЭО составила 17,5% через 2 года, 24,6% через 5 лет и 30,3% через 8 лет (!). При этом наличие злокачественной опухоли повышало риск рецидива ТЭО в 1,72 раза. Эти находки обусловливают современный подход к антитромботической профилактике и терапии, при котором предпочтительной считается продленная, а не краткосрочная тромбопрофилактика у онкологических больных, которым проводятся хирургические вмешательства. Началом поиска эффективных доз антитромботических препаратов в онкологической хирургии можно считать 1990-е годы. Еще в 1990 г. Pezzuoli и соавт. в исследовании STEP показали, что НМГ надропарин (Фраксипарин), назначаемый в дозе 0,3 мл (2850 МЕ анти-Xa) 1 раз в сутки, снижает уровень летальности пациентов в общей хирургии, причем без увеличения частоты фатальных кровотечений. Особого внимания заслуживает тот факт, что 1/3 пациентов в этом исследовании страдали злокачественными заболеваниями, поэтому исследование Pezzuoli можно считать первой крупной работой, показавшей эффективность и безопасность НМГ в онкологической хирургии и положившей начало будущим рекомендациям по тромбопрофилактике у этих больных. После ряда клинических исследований и уже упоминавшегося метаанализа Mismetti и соавт. (2001 г.), основное внимание в рекомендациях по антитромботической профилактике и терапии в онкологии и онкологической хирургии стало уделяться соотношению эффективности и риска, поскольку для онкологических больных характерен не только высокий риск ТЭО после операции, но и высокий риск кровотечений, особенно на фоне тромбопрофилактики НФГ, который ранее широко применялся в общей хирургии (табл. 3). По данным того же Mismetti, риск послеоперационных больших кровотечений у онкологических пациентов в 2,5 раза выше, чем в общей популяции (6,6% против 2,7% соответственно). Именно это обусловливает необходимость назначать не только эффективные, но и безопасные антикоагулянты. Учитывая несомненные преимущества НМГ перед НФГ в профилактике тромбозов и тромбоэмболий, в последних рекомендациях ACCP вполне объяснимое предпочтение применительно к онкологическим пациентам и другим пациентам высокого риска отдается НМГ. В настоящее время на мировом фармацевтическом рынке присутствует около десятка различных НМГ, однако в Европе и в России наибольшее распространение в клинической практике получили 3 препарата этой группы: надропарин (Фраксипарин), дальтерапин (Фрагмин) и эноксапарин (Клексан). Все они являются производными стандартного гепарина и обладают сходным антикоагулянтным действием. Что касается прямого сравнения эффективности различных НМГ на основании сопоставления их анти-Xa-активности, то, по всей вероятности, оно не всегда корректно, поскольку, во-первых, единицы анти-Xa-активности не стандартизованы (у каждого НМГ "свои" единицы анти-Xa), во-вторых, имеются широкие индивидуальные различия между всеми НМГ на молекулярном уровне, и, в-третьих, по мнению многих авторов, в частности Geerts и соавт., анти-Xa-активность – это лишь теоретический маркер эффективности НМГ, который не отражает в полной мере клиническую активность, терапевтическую ценность, безопасность и другие свойства лекарственных препаратов. Что касается риска кровотечений на фоне применения НМГ, то, по мнению ряда авторов, которые затрагивали эту проблему, оптимальным соотношением эффективности и риска обладают дозы НМГ не более 3400 анти-Ха МЕ, поскольку применение больших доз нередко ассоциируется с большей вероятностью выраженных кровотечений, что, как уже отмечалось, особенно актуально для онкологических больных. В мультицентровом двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании, проведенном Simonneau и соавт. (2006 г.) с включением 1288 пациентов, оперированных по поводу колоректального рака (исследование FX-140), сравнивали эффективность и безопасность двух НМГ – надропарина (0,3 мл – 2850 анти-Ха МЕ, 1 раз в сутки) и эноксапарина (40 мг – 4000 анти-Ха МЕ, 1 раз в сутки). Первичной конечной точкой эффективности было выбрано сочетание венографически документированного и клинически выраженного ТГВ или ТЭЛА в течение 12 дней после операции. Основным параметром оценки безопасности являлась частота больших кровотечений. Достоверных различий между группами по общей частоте ТГВ и ТЭЛА выявить не удалось (15,9% в группе надропарина и 12,6% в группе эноксапарина), однако на фоне надропарина отмечалось меньше клинически выраженных тромбозов и тромбоэмболий, чем на фоне эноксапарина (0,2 и 1,4% соответственно); при этом по профилю безопасности надропарин превосходил эноксапарин, поскольку на его фоне было зарегистрировано достоверно меньше тяжелых кровотечений (7,3% в группе надропарина и 11,5% в группе эноксапарина; снижение риска 37%, p=0,012). Результаты этой работы подтверждают мнение о том, что дозировка НМГ не более 3400 анти-Ха МЕ является наиболее сбалансированной для большинства онкологических пациентов, подвергающихся общехирургическим операциям. Целесообразность длительной, в том числе противорецидивной, тромбопрофилактики была продемонстрирована во многих клинических исследованиях с применением НМГ. В 2002 г. Bergqvist и соавт. показали, что на фоне 40 мг/сут эноксапарина (4000 анти-Ха МЕ 1 раз в сутки) в течение 4 нед после операции удается снизить частоту тромбозов до 4,8% среди онкологических больных, по сравнению с 12% на фоне однонедельного курса эноксапарина. В исследовании Rasmussen и соавт. (2003 г.) частота тромбозов на фоне применения дальтепарина (5000 анти-Ха МЕ 1 раз в сутки) в течение 4 нед составила 8,8%, а на фоне короткого курса – 19,6%. В исследовании Lopaciuk в группе больных, оперированных по поводу злокачественных опухолей, на фоне 3-месячного курса надропарина (85 анти-Ха МЕ/кг 1 раз в сутки) наблюдалось достоверно меньше рецидивов ТГВ/ТЭЛА, чем на фоне орального антикоагулянта (ОАК) аценокумарола (2 и 7,4% соответственно), при меньшем количестве кровотечений (4,1 и 7,4% соответственно). По мнению авторов, надропарин является безопасной и эффективной альтернативой ОАК для длительной терапии и профилактики рецидивов ТГВ/ТЭЛА. В другом исследовании дальтепарин в суточной дозе 200 анти-Ха/кг в течение 1 мес и далее в дозе 160 анти-Ха МЕ/кг в течение 5 мес оказался более эффективным, чем ОАК (8 и 15,8% пациентов с рецидивом ТГВ/ТЭЛА соответственно через 6 мес терапии), при вполне сопоставимом профиле безопасности. Наконец, в исследовании Lopez-Beret надропарин назначали в дозе 0,1 мл/10 кг массы тела 2 раза в сутки в течение 3 мес, затем 1 раз в сутки в течение последующих 3 мес, а аценокумарол – в течение 3–6 мес (после начальной терапии ТГВ/ТЭЛА надропарином в дозе 0,1 мл/10 кг массы, которую получали все пациенты). Злокачественными заболеваниями страдали 22,2% пациентов данной популяции. В группе надропарина частота ТЭО через 1 год терапии составила 2,5%, а в группе ОАК – 9,1%. На фоне надропарина не было зарегистрировано ни 1 случая большого кровотечения (!), в то время как на фоне ОАК они наблюдались у 5,2% пациентов. Таким образом, всем пациентам, которые подвергаются хирургическим операциям по поводу рака, рекомендуется профилактика позднего ТГВ или ТЭЛА после выписки из стационара с помощью НМГ. Онкологическим пациентам, у которых были выявлены ТЭО, National Comprehensive Cancer Network – (NCCN) Guideline, 2007, v.1. рекомендует с целью предотвращения рецидива ТГВ или ТЭЛА длительную антикоагулянтную терапию с помощью НМГ, но менее чем в течение 3–6 мес. Также для некоторых пациентов эксперты рассматривают возможность назначения антикоагулянтов для постоянного применения или до излечения от злокачественного заболевания.

About the authors

E D Pashanov

M N Zamyatin

Yu M Stoyko

A G Rumyantsev

References

Supplementary files