Erbituks – ratsional'no sozdannyy preparat dlya lecheniya zlokachestvennykh opukholey

Abstract

В ХХI веке разработка лекарств для подавления идентифицированных белков и генов, ответственных за трансформацию клеток и поддержание их опухолевых свойств (автономия сигналов роста, уклонение от сигналов сдерживания роста, уход от апоптоза, нелимитированный потенциал репликации, способность к инвазии и метастазированию, неоваскуляризация), стала основной и наиболее перспективной.Эрбитукс (цетуксимаб – Cet) – это моноклональное антитело, блокирующее трансмембранный домен тирозинкиназного рецептора EGF. Построено оно из четырех полипептидных цепей – 2 тяжелых (449 аминокислот) и 2 легких (214 аминокислот). Эрбитукс блокирует пролиферативные сигналы (останавливает клеточный цикл в G1-фазе), усиливает апоптоз (стимулирует каспазу 8, активирует ген Вах), обладает антиангиогенными и антиметастатическими свойствами

Full Text

В ХХI веке разработка лекарств для подавления идентифицированных белков и генов, ответственных за трансформацию клеток и поддержание их опухолевых свойств (автономия сигналов роста, уклонение от сигналов сдерживания роста, уход от апоптоза, нелимитированный потенциал репликации, способность к инвазии и метастазированию, неоваскуляризация), стала основной и наиболее перспективной [1, 2]. Нормальные клетки контролируют жизнь друг друга. Без эффективных средств внутриклеточных контактов координация поведения клеток невозможна. Сигналы от клеток к клеткам и от клеток в межклеточный матрикс и наоборот передаются с помощью белков. Четыре их типа вовлечены в трансдукцию сигналов: факторы роста, рецепторы факторов роста, внутриклеточные трансдукторы, ядерные транскрипционные факторы. Круговорот сигналов в норме крайне сложен и совершенен, он регулирует жизнь и смерть клеток [3]. Типичным для опухоли является хаос сигналов, их беспорядочность, независимость от межклеточных влияний, собственная программа непрерывного роста. Эпидермальный фактор роста и его четыре тирозинкиназных рецепторов (Her1, Her2, Her3, Her4) – привлекательные мишени для таргетной терапии многих опухолей. На рис. 2 показано, что сигналы EGFR, кроме стимулирования клеточной пролиферации и деления, регулируют дифференцировку, ангиогенез, клеточную миграцию, подавляют апоптоз. В норме лиганд эпидермальный фактор роста (EGF) cоединяется с внеклеточным доменом EGFR1. Так начинается передача митогенного сигнала внутрь клетки (контролируемого и дозированного) от соседних клеток и матрикса. В опухолях рецепторы EGF гиперэкспрессированы и мутированы. В количественном отношении уровень EGFR1 в 100 раз выше, чем в норме. Это значит, что в опухолевую клетку поступает в 100 раз больше сингалов-приказов, ничем не сдерживаемых: "Пролиферируйте, пролиферируйте, пролиферируйте…». Гиперэкспрессия EGFR1 описана при раке толстой кишки (РТК) в 75–89% случаев, раке молочной железы (РМЖ) – в 14–91%, опухолях головы и шеи (ОГШ) – в 90–100%, раке поджелудочной железы (РПЖ) – в 30–95%, немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) – в 40–80%, раке почки – в 50–90%, раке яичников – в 35–77%, глиобластомах – в 40–63%, раке мочевого пузыря – в 31–72%, раке шейки матки – в 82%, раке предстательной железы – в 41–100% [4–6]. Эрбитукс (цетуксимаб – Cet) – это моноклональное антитело, блокирующее трансмембранный домен тирозинкиназного рецептора EGF. Построено оно из четырех полипептидных цепей – 2 тяжелых (449 аминокислот) и 2 легких (214 аминокислот). Эрбитукс блокирует пролиферативные сигналы (останавливает клеточный цикл в G1-фазе), усиливает апоптоз (стимулирует каспазу 8, активирует ген Вах), обладает антиангиогенными и антиметастатическими свойствами [7]. РТК, по данным популяционных регистров, излечивается в 50–60% случаев. Метастатический РТК – угрожающий для жизни этап болезни. Медиана выживаемости этих больных, в середине 1990-х годов составлявшая 8–10 мес, к началу ХХI века увеличилась до 14–15 мес. В качестве I линии терапии РТК приняты режимы FOLFOX4, FOLFOX6, XELIRI, IFL, FuFOX, XELOX и др. Добавление бевацизумаба к схемам I линии терапии привело к увеличению общей выживаемости до 22–24 мес [8]. Возможности II линии терапии РТК значительно хуже: общая выживаемость не превышает 5–6 мес. Понятно, что сначала Эрбитукс был оценен у больных, прогрессировавших после I линии терапии. Мы суммировали близкие по результатам данные исследований Lenz и соавт., Saltz и соавт., Cunningham и соавт., посвященных изучению эффективности Эрбитукса в режиме монотерапии. Общее число больных составило 544, эффект – 11,4%, эффект и стабилизация (контроль болезни) – 54,4%, медиана общей выживаемости – 6,4–6,9 мес. Эти данные были признаны достаточными для включения Эрбитукса в комбинации лекарственных средств при II линии терапии РТК [9–11]. Цитируемыми во всех работах об Эрбитуксе при II линии терапии РТК являются исследования BOND и BOND2. Было установлено, что у пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование при терапии иринотеканом (IRI) в I линии, в 32% случаев можно добиться контроля болезни при применении Эрбитукса при II линии и в 56% при назначении Эрбитукса с иринотеканом. При дуплетной комбинации время до прогрессирования составляет 4,1 мес, при монотерапии – 1,5 мес, общая выживаемость – 8,6 и 6,9 мес соответственно. При субпопуляционном анализе показано, что возникновение кожной токсичности после введения Эрбитукса является индикатором эффективности – при сыпи II степени эффект увеличивается в 5 раз, а медиана выживаемости в 3 раза чаще, чем при отсутствии сыпи или ее невыраженности (3,0 и 10,8 мес) [11]. В исследовании BOND2 оценивали эффективность комбинаций бевацизумаб (Bv) + Эрбитукс и бевацизумаб + Эрбитукс + иринотекан у пациентов с опухолевым прогрессом после I линии терапии (иринотекан + бевацизумаб). Пациенты отвечали на терапию II линии и при дуплетной, и при триплетной комбинации. Однако в последнем случае время до прогрессирования было более продолжительным и частичный эффект более выраженным (табл. 1). Эрбитукс был даже активным при III–IX линиях терапии РТК после применения комбинаций на основе фторпиримидинов, оксалиплатина и иринотекана. Эффект был зарегистрирован в 12–15% случаев. Общая выживаемость составляла 6,6 мес. Эти данные получены при лечении 346 больных [9]. Результаты упомянутых некоторых других исследований послужили основанием для разрешения FDA применения Эрбитукса в качестве II линии терапии РТК и оценки комбинаций с включением Эрбитукса при I линии терапии метастатических опухолей толстой кишки. Данные об эффективности Эрбитукса в I линии терапии представлены в табл. 2. Опубликованы первые итоги рандомизированных исследований: FOLFIRI в сравнении с FOLFIRI + Cet: добавление Эрбитукса в комбинацию достоверно повышает общий эффект (p=0,005) и медиану времени до прогрессирования (p=0,03) [19]. FOLFOX4 в сравнении с FOLFOX4+Cet: добавление Эрбитукса к этой комбинации достоверно повышает общую эффективность и контроль болезни [20]. ОГШ – еще одно показание для назначения Эрбитукса. Плоскоклеточный рак – основная гистологическая форма новообразований этой зоны. При рецидивных и метастатических ОГШ возможности лекарственной терапии ограничены. Препаратами выбора считаются комбинации на основе цисплатина, фторпиримидинов и доцетаксела с обязательным использованием лучевого компонента. Исследования показали, что у большинства (более 90%) больных ОГШ гиперэкспрессированы EGFR1 и TGF-α. Эти факторы роста – мишени Эрбитукса, и поэтому он был изучен во II линии у больных с резистентностью к цисплатину, а также в I линии терапии местно-распространенных опухолей вместе с облучением и при метастатических вариантах с другими лекарствами (таксаны, винорелбин, гемцитабин и платиновые производные). Сводные данные об эффекте Эрбитукса при II линии терапии у больных с метастатическими ОГШ, прогрессировавшими после первичного лечения комбинациями на основе DDP, представлены в табл. 3. Интерес представляет рандомизированное исследование Bourhis и соавт., в котором у больных метастатическими ОГШ сравнивали эффективность DDP+Cet и DDP+плацебо (n=116). Общий эффект в группе пациентов, получавших Эрбитукс, составил 26%, в группе плацебо – 10%, общая выживаемость – 9,3 мес и 8,0 мес соответственно. Однако при анализе результатов оказалось, что пациенты, у которых во время лечения Эрбитуксом развилась сыпь, жили достоверно дольше, чем не получавшие его или те, у кого на фоне данного препарата не наблюдалось дерматологической токсичности. Эрбитукс, примененный вместе с лучевой терапией (ЛТ), оценен в ряде исследований при местно-распространенных ОГШ. В пристрелочном исследовании 15 больных в 87% был достигнут эффект (13 пациентов: у 11 – полный и у 2 – частичный), выживаемость 1 и 2 года зарегистрирована в 73 и 65% соответственно [27]. Y.Su и соавт. также на небольшом количестве больных (n=22) продемонстрировали 75% эффект комбинации Cet+DDP+ЛТ, 3-летнюю безрецидивную выживаемость в 56% и общую выживаемость в 76% случаев [28]. Более крупное исследование при местно-распространенных ОГШ было осуществлено J.Bonner и соавт. на 424 больных, рандомизированных на группы ЛТ с Эрбитуксом или без него. Медиана выживаемости для больных, получавших комбинированную терапию, составила 54 мес, для только облученных пациентов – 28 мес [29]. В европейском исследовании III фазы добавление Эрбитукса к комбинации DDP+FU привело к повышению общей выживаемости при метастатических ОГШ до 10,1 мес, у пациентов, не получавших этот препарат, данный показатель составил 7,4 мес [30]. Таким образом, ОГШ стали вторым признанным показанием для лечения Эрбитуксом в I и II линиях терапии (диссеминированные, рецидивные, местно-распространенные). Интенсивно изучается эффективность Эрбитукса при НМРЛ, РПЖ, РМЖ. Эрбитукс оценен клинически в режиме монотерапии НМРЛ и в комбинациях с разными препаратами при II линии терапии. R.Lilenbaum и соавт. использовали препарат (монотерапия) у 100 пациентов с метастатическим НМРЛ, эффект зарегистрирован в 5%, контроль болезни – в 30%, 6 мес выжили 64% пациентов, 1 год – 41%, медиана выживаемости составила 8,1 мес [31]. Результаты применения Эрбитукса в комбинациях II линии при НМРЛ представлены в табл. 4. Материалы оценки эффекта Эрбитукса I линии терапии при НМРЛ представлены в табл. 5. Клинический эффект Эрбитукса обнаружен и при ряде других опухолей. Комбинацию Cet + Gem у больных с гиперэкспрессией EGFR проверяли на больных РПЖ. H.Xiong и соавт. описали результаты применения этой комбинации у 41 пациента с исчерпанными возможностями контроля болезни. Эффект и стабилизация зарегистрированы у 74% больных, 1 год без прогрессирования прожили 12%, выжили в течение 1 года – 32% пациентов [39]. В 2005 г. описан случай выживаемости больной с метастатическим раком поджелудочной железы в течение 3,5 года. Пациентка получала комбинацию Cet+ IRI+ Txt+Gem+OXA [40]. Продолжаются исследования Эрбитукса при раке яичников, РМЖ, опухолях у детей и т.д. Заключительная часть статьи будет посвящена применению Эрбитукса и его фармакологической токсичности [41]. Доза для первого внутривенного введения Эрбитукса – 400 мг/м2, для последующих еженедельных (1 раз в неделю) инъекций – 250 мг/м2. Во флаконах с 50 мл раствора содержится 100 мг препарата, таким образом, концентрация Эрбитукса во флаконе – 2 мг/мл. Раствор не следует встряхивать и замораживать, введение осуществляется в течение 90 мин. Фармакокинетика Эрбитукса недостаточно охарактеризована, T1/2 составляет 5–7 дней, клиренс осуществляется в печени и почках. Были зарегистрированы проявления токсичности. 1. Связанные с инфузией симптомы гиперчувствительности (лихорадка, озноб, зуд, приливы, утомление, головная боль, бронхоспазм, одышка, отеки, падение давления). Эти симптомы отмечаются в 40% случаев в легкой форме. Подобные тяжелые осложнения наблюдаются менее чем в 1% случаев, обычно при 1-м введении. Причина перечисленных симптомов – гиперчувствительность к мышиным белкам. Для профилактики гиперчувствительности применяют антигистаминную терапию. 2. Сухость кожи, пустулезные акнеобразующие формы сыпи на лице и теле. Развитие кожной токсичности является суррогатным маркером эффективности. При тяжелой сыпи используются мазевые антибиотики и мазевые стероиды. 3. Пульмональная токсичность в виде интерстициальных пневмонитов развивается менее чем в 1% случаев. В клинической картине преобладают усиливающийся кашель, одышка, легочные инфильтраты. 4. Гипомагнезиемия. Электролиты должны периодически определяться. 5. Астения и дискомфорт отмечаются у 50% больных после 3 мес лечения. 6. Паранихии. Итак, Эрбитукс (цетуксимаб) – лекарство нового поколения – пополнил арсенал противоопухолевых средств. В международном портфеле для лечения солидных опухолей в настоящее время имеются 10 таргетных препаратов: цетуксимаб, трастузумаб, панитумумаб, бевацизумаб, гефитиниб, эрлотиниб, лапатиниб, сорафениб, сунитиниб, иматиниб. Российским онкологам следует набирать опыт их применения при лечении онкологических больных.