Эрбитукс – рационально созданный препарат для лечения злокачественных опухолей


Цитировать

Полный текст

Аннотация

В ХХI веке разработка лекарств для подавления идентифицированных белков и генов, ответственных за трансформацию клеток и поддержание их опухолевых свойств (автономия сигналов роста, уклонение от сигналов сдерживания роста, уход от апоптоза, нелимитированный потенциал репликации, способность к инвазии и метастазированию, неоваскуляризация), стала основной и наиболее перспективной.Эрбитукс (цетуксимаб – Cet) – это моноклональное антитело, блокирующее трансмембранный домен тирозинкиназного рецептора EGF. Построено оно из четырех полипептидных цепей – 2 тяжелых (449 аминокислот) и 2 легких (214 аминокислот). Эрбитукс блокирует пролиферативные сигналы (останавливает клеточный цикл в G1-фазе), усиливает апоптоз (стимулирует каспазу 8, активирует ген Вах), обладает антиангиогенными и антиметастатическими свойствами

Полный текст

В ХХI веке разработка лекарств для подавления идентифицированных белков и генов, ответственных за трансформацию клеток и поддержание их опухолевых свойств (автономия сигналов роста, уклонение от сигналов сдерживания роста, уход от апоптоза, нелимитированный потенциал репликации, способность к инвазии и метастазированию, неоваскуляризация), стала основной и наиболее перспективной [1, 2]. Нормальные клетки контролируют жизнь друг друга. Без эффективных средств внутриклеточных контактов координация поведения клеток невозможна. Сигналы от клеток к клеткам и от клеток в межклеточный матрикс и наоборот передаются с помощью белков. Четыре их типа вовлечены в трансдукцию сигналов: факторы роста, рецепторы факторов роста, внутриклеточные трансдукторы, ядерные транскрипционные факторы. Круговорот сигналов в норме крайне сложен и совершенен, он регулирует жизнь и смерть клеток [3]. Типичным для опухоли является хаос сигналов, их беспорядочность, независимость от межклеточных влияний, собственная программа непрерывного роста. Эпидермальный фактор роста и его четыре тирозинкиназных рецепторов (Her1, Her2, Her3, Her4) – привлекательные мишени для таргетной терапии многих опухолей. На рис. 2 показано, что сигналы EGFR, кроме стимулирования клеточной пролиферации и деления, регулируют дифференцировку, ангиогенез, клеточную миграцию, подавляют апоптоз. В норме лиганд эпидермальный фактор роста (EGF) cоединяется с внеклеточным доменом EGFR1. Так начинается передача митогенного сигнала внутрь клетки (контролируемого и дозированного) от соседних клеток и матрикса. В опухолях рецепторы EGF гиперэкспрессированы и мутированы. В количественном отношении уровень EGFR1 в 100 раз выше, чем в норме. Это значит, что в опухолевую клетку поступает в 100 раз больше сингалов-приказов, ничем не сдерживаемых: "Пролиферируйте, пролиферируйте, пролиферируйте…». Гиперэкспрессия EGFR1 описана при раке толстой кишки (РТК) в 75–89% случаев, раке молочной железы (РМЖ) – в 14–91%, опухолях головы и шеи (ОГШ) – в 90–100%, раке поджелудочной железы (РПЖ) – в 30–95%, немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) – в 40–80%, раке почки – в 50–90%, раке яичников – в 35–77%, глиобластомах – в 40–63%, раке мочевого пузыря – в 31–72%, раке шейки матки – в 82%, раке предстательной железы – в 41–100% [4–6]. Эрбитукс (цетуксимаб – Cet) – это моноклональное антитело, блокирующее трансмембранный домен тирозинкиназного рецептора EGF. Построено оно из четырех полипептидных цепей – 2 тяжелых (449 аминокислот) и 2 легких (214 аминокислот). Эрбитукс блокирует пролиферативные сигналы (останавливает клеточный цикл в G1-фазе), усиливает апоптоз (стимулирует каспазу 8, активирует ген Вах), обладает антиангиогенными и антиметастатическими свойствами [7]. РТК, по данным популяционных регистров, излечивается в 50–60% случаев. Метастатический РТК – угрожающий для жизни этап болезни. Медиана выживаемости этих больных, в середине 1990-х годов составлявшая 8–10 мес, к началу ХХI века увеличилась до 14–15 мес. В качестве I линии терапии РТК приняты режимы FOLFOX4, FOLFOX6, XELIRI, IFL, FuFOX, XELOX и др. Добавление бевацизумаба к схемам I линии терапии привело к увеличению общей выживаемости до 22–24 мес [8]. Возможности II линии терапии РТК значительно хуже: общая выживаемость не превышает 5–6 мес. Понятно, что сначала Эрбитукс был оценен у больных, прогрессировавших после I линии терапии. Мы суммировали близкие по результатам данные исследований Lenz и соавт., Saltz и соавт., Cunningham и соавт., посвященных изучению эффективности Эрбитукса в режиме монотерапии. Общее число больных составило 544, эффект – 11,4%, эффект и стабилизация (контроль болезни) – 54,4%, медиана общей выживаемости – 6,4–6,9 мес. Эти данные были признаны достаточными для включения Эрбитукса в комбинации лекарственных средств при II линии терапии РТК [9–11]. Цитируемыми во всех работах об Эрбитуксе при II линии терапии РТК являются исследования BOND и BOND2. Было установлено, что у пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование при терапии иринотеканом (IRI) в I линии, в 32% случаев можно добиться контроля болезни при применении Эрбитукса при II линии и в 56% при назначении Эрбитукса с иринотеканом. При дуплетной комбинации время до прогрессирования составляет 4,1 мес, при монотерапии – 1,5 мес, общая выживаемость – 8,6 и 6,9 мес соответственно. При субпопуляционном анализе показано, что возникновение кожной токсичности после введения Эрбитукса является индикатором эффективности – при сыпи II степени эффект увеличивается в 5 раз, а медиана выживаемости в 3 раза чаще, чем при отсутствии сыпи или ее невыраженности (3,0 и 10,8 мес) [11]. В исследовании BOND2 оценивали эффективность комбинаций бевацизумаб (Bv) + Эрбитукс и бевацизумаб + Эрбитукс + иринотекан у пациентов с опухолевым прогрессом после I линии терапии (иринотекан + бевацизумаб). Пациенты отвечали на терапию II линии и при дуплетной, и при триплетной комбинации. Однако в последнем случае время до прогрессирования было более продолжительным и частичный эффект более выраженным (табл. 1). Эрбитукс был даже активным при III–IX линиях терапии РТК после применения комбинаций на основе фторпиримидинов, оксалиплатина и иринотекана. Эффект был зарегистрирован в 12–15% случаев. Общая выживаемость составляла 6,6 мес. Эти данные получены при лечении 346 больных [9]. Результаты упомянутых некоторых других исследований послужили основанием для разрешения FDA применения Эрбитукса в качестве II линии терапии РТК и оценки комбинаций с включением Эрбитукса при I линии терапии метастатических опухолей толстой кишки. Данные об эффективности Эрбитукса в I линии терапии представлены в табл. 2. Опубликованы первые итоги рандомизированных исследований: FOLFIRI в сравнении с FOLFIRI + Cet: добавление Эрбитукса в комбинацию достоверно повышает общий эффект (p=0,005) и медиану времени до прогрессирования (p=0,03) [19]. FOLFOX4 в сравнении с FOLFOX4+Cet: добавление Эрбитукса к этой комбинации достоверно повышает общую эффективность и контроль болезни [20]. ОГШ – еще одно показание для назначения Эрбитукса. Плоскоклеточный рак – основная гистологическая форма новообразований этой зоны. При рецидивных и метастатических ОГШ возможности лекарственной терапии ограничены. Препаратами выбора считаются комбинации на основе цисплатина, фторпиримидинов и доцетаксела с обязательным использованием лучевого компонента. Исследования показали, что у большинства (более 90%) больных ОГШ гиперэкспрессированы EGFR1 и TGF-α. Эти факторы роста – мишени Эрбитукса, и поэтому он был изучен во II линии у больных с резистентностью к цисплатину, а также в I линии терапии местно-распространенных опухолей вместе с облучением и при метастатических вариантах с другими лекарствами (таксаны, винорелбин, гемцитабин и платиновые производные). Сводные данные об эффекте Эрбитукса при II линии терапии у больных с метастатическими ОГШ, прогрессировавшими после первичного лечения комбинациями на основе DDP, представлены в табл. 3. Интерес представляет рандомизированное исследование Bourhis и соавт., в котором у больных метастатическими ОГШ сравнивали эффективность DDP+Cet и DDP+плацебо (n=116). Общий эффект в группе пациентов, получавших Эрбитукс, составил 26%, в группе плацебо – 10%, общая выживаемость – 9,3 мес и 8,0 мес соответственно. Однако при анализе результатов оказалось, что пациенты, у которых во время лечения Эрбитуксом развилась сыпь, жили достоверно дольше, чем не получавшие его или те, у кого на фоне данного препарата не наблюдалось дерматологической токсичности. Эрбитукс, примененный вместе с лучевой терапией (ЛТ), оценен в ряде исследований при местно-распространенных ОГШ. В пристрелочном исследовании 15 больных в 87% был достигнут эффект (13 пациентов: у 11 – полный и у 2 – частичный), выживаемость 1 и 2 года зарегистрирована в 73 и 65% соответственно [27]. Y.Su и соавт. также на небольшом количестве больных (n=22) продемонстрировали 75% эффект комбинации Cet+DDP+ЛТ, 3-летнюю безрецидивную выживаемость в 56% и общую выживаемость в 76% случаев [28]. Более крупное исследование при местно-распространенных ОГШ было осуществлено J.Bonner и соавт. на 424 больных, рандомизированных на группы ЛТ с Эрбитуксом или без него. Медиана выживаемости для больных, получавших комбинированную терапию, составила 54 мес, для только облученных пациентов – 28 мес [29]. В европейском исследовании III фазы добавление Эрбитукса к комбинации DDP+FU привело к повышению общей выживаемости при метастатических ОГШ до 10,1 мес, у пациентов, не получавших этот препарат, данный показатель составил 7,4 мес [30]. Таким образом, ОГШ стали вторым признанным показанием для лечения Эрбитуксом в I и II линиях терапии (диссеминированные, рецидивные, местно-распространенные). Интенсивно изучается эффективность Эрбитукса при НМРЛ, РПЖ, РМЖ. Эрбитукс оценен клинически в режиме монотерапии НМРЛ и в комбинациях с разными препаратами при II линии терапии. R.Lilenbaum и соавт. использовали препарат (монотерапия) у 100 пациентов с метастатическим НМРЛ, эффект зарегистрирован в 5%, контроль болезни – в 30%, 6 мес выжили 64% пациентов, 1 год – 41%, медиана выживаемости составила 8,1 мес [31]. Результаты применения Эрбитукса в комбинациях II линии при НМРЛ представлены в табл. 4. Материалы оценки эффекта Эрбитукса I линии терапии при НМРЛ представлены в табл. 5. Клинический эффект Эрбитукса обнаружен и при ряде других опухолей. Комбинацию Cet + Gem у больных с гиперэкспрессией EGFR проверяли на больных РПЖ. H.Xiong и соавт. описали результаты применения этой комбинации у 41 пациента с исчерпанными возможностями контроля болезни. Эффект и стабилизация зарегистрированы у 74% больных, 1 год без прогрессирования прожили 12%, выжили в течение 1 года – 32% пациентов [39]. В 2005 г. описан случай выживаемости больной с метастатическим раком поджелудочной железы в течение 3,5 года. Пациентка получала комбинацию Cet+ IRI+ Txt+Gem+OXA [40]. Продолжаются исследования Эрбитукса при раке яичников, РМЖ, опухолях у детей и т.д. Заключительная часть статьи будет посвящена применению Эрбитукса и его фармакологической токсичности [41]. Доза для первого внутривенного введения Эрбитукса – 400 мг/м2, для последующих еженедельных (1 раз в неделю) инъекций – 250 мг/м2. Во флаконах с 50 мл раствора содержится 100 мг препарата, таким образом, концентрация Эрбитукса во флаконе – 2 мг/мл. Раствор не следует встряхивать и замораживать, введение осуществляется в течение 90 мин. Фармакокинетика Эрбитукса недостаточно охарактеризована, T1/2 составляет 5–7 дней, клиренс осуществляется в печени и почках. Были зарегистрированы проявления токсичности. 1. Связанные с инфузией симптомы гиперчувствительности (лихорадка, озноб, зуд, приливы, утомление, головная боль, бронхоспазм, одышка, отеки, падение давления). Эти симптомы отмечаются в 40% случаев в легкой форме. Подобные тяжелые осложнения наблюдаются менее чем в 1% случаев, обычно при 1-м введении. Причина перечисленных симптомов – гиперчувствительность к мышиным белкам. Для профилактики гиперчувствительности применяют антигистаминную терапию. 2. Сухость кожи, пустулезные акнеобразующие формы сыпи на лице и теле. Развитие кожной токсичности является суррогатным маркером эффективности. При тяжелой сыпи используются мазевые антибиотики и мазевые стероиды. 3. Пульмональная токсичность в виде интерстициальных пневмонитов развивается менее чем в 1% случаев. В клинической картине преобладают усиливающийся кашель, одышка, легочные инфильтраты. 4. Гипомагнезиемия. Электролиты должны периодически определяться. 5. Астения и дискомфорт отмечаются у 50% больных после 3 мес лечения. 6. Паранихии. Итак, Эрбитукс (цетуксимаб) – лекарство нового поколения – пополнил арсенал противоопухолевых средств. В международном портфеле для лечения солидных опухолей в настоящее время имеются 10 таргетных препаратов: цетуксимаб, трастузумаб, панитумумаб, бевацизумаб, гефитиниб, эрлотиниб, лапатиниб, сорафениб, сунитиниб, иматиниб. Российским онкологам следует набирать опыт их применения при лечении онкологических больных.
×

Об авторах

А М Гарин

РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва

И С Базин

РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва

Р Ю Насырова

РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва

Список литературы

  1. Picarino L. Molecular biology of Cancer. Oxford, 2006.
  2. Гарин А.М. Молекулярные мишени современной лекарственной терапии опухолей. ХI Российский онкологический конгресс. М., 2007; 10–1.
  3. Weinberg R.A. The biology of Cancer. Garland Science, 2007.
  4. Salomon D.S et al. Crit Rev Oncol Hematol 1995; 19: 183–232.
  5. Mc Kay J.A et al. Eur J Canc 2002; 38: 2258–64.
  6. Adenis A et al. J Clin Oncol 2005; 23 (16S): 3630.
  7. Huang S.M et al. Canc Res 1999; 59: 1935–40.
  8. Cerea G et al. Ann Oncol 2006; 17: 66–7.
  9. Saltz I et al. J Clin Oncol 2004; 22: 1201–8.
  10. Lenz H.J et al. J Clin Oncol 2005; 23 (16S): 3536.
  11. Cunningham D et al. N Engl J Med 2004; 351: 337–45.
  12. Saltz L et al. Proc ASCO Symp 2005; 1696.
  13. Diaz-Rubio E et al. Proc ASCO 2005; 3535.
  14. Seufferlein T et al. Proc ASCO; 237.
  15. Ocean A et al. Proc ASCO 2007; 4075.
  16. Cartwright T et al. Proc ASCO 2007; 4094.
  17. Хохлова С.В. и др. Совр. онкол. 2007; 9 (3, 4): 82.
  18. Rougier P et al. J Clin Oncol 2004; 22 (14S): 3513.
  19. Bokemeyer C. et al. Proc ASCO 2007; 4035.
  20. Van Cutsem E et al. Proc ASCO 2007; 4000.
  21. Trigo J et al. J Clin Oncol 2004; 14S: 5502.
  22. Herbst R.S et al. Proc ASCO 2007; 7545.
  23. Baselga J et al. J Clin Oncol 2005; 23.
  24. Buentzel J et al. Proc ASCO 2007; 6077.
  25. Humblet Y et al. J Clin Oncol 2004; 14S: 5513.
  26. Burtness B.A et al. Clin Canc Res 2003; 9: 77.
  27. Robert F et al. J Clin Oncol 2001; 19: 3234–43.
  28. Su Y.B et al. J Clin Oncol 2005; 23 (16S): 5529.
  29. Bonner J.A et al. J Clin Oncol 2004; 22 (14S): 5504.
  30. Vermorken J.B et al. J Clin Oncol 2007; 25: 2171–7.
  31. Lilenbaum R et al. J Clin Oncol 2005; 23 (16S): 7036.
  32. Kim E.S et al. Proc ASCO 2003; 2581.
  33. Jelal S.I et al. Proc ASCO 2007; 4698.
  34. Belani C.P et al. Proc ASCO 2007; 7643.
  35. Robert F et al. Proc ASCO 2003; 2587.
  36. Kelly K et al. Proc ASCO 2003; 2592.
  37. Rosell R et al. J Clin Oncol 2007; 22 (14S): 7012.
  38. Butts C et al. Proc ASCO 2007; 7539.
  39. Xiong H.A et al. J Clin Oncol 2004; 22: 2610–6.
  40. Mochlinski K et al. J Clin Oncol 2005; 23 (16S): 4272.
  41. Chu E, De Vita V.T. Physicians Cancer Chemotherapy Drug Manual. Boston, 2006; 94–6.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML

© ООО "Консилиум Медикум", 2007

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ЭЛ № ФС 77 - 69203 от 24.03.2017 г. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 63964
от 18.12.2015 г.