Perspektivy ispol'zovaniya Tsetuksimaba pri zlokachestvennykh opukholyakh tolstoy kishki i opukholyakh golovy i shei

Full Text

В последние 10 лет в онкологии появилось новое направление – таргетная терапия, которая постепенно вводится в стандарты лечения некоторых злокачественных новообразований. Для разработки таргетных препаратов используется научно обоснованный подход с проведением клинических исследований при определенном ограниченном круге опухолей, в которых высока частота экспрессии молекулярных мишеней для конкретного таргетного препарата. Одной из таких мишеней стали рецепторы к эпидермальному фактору роста (EGFR), ответственные за процесс передачи стимулирующего сигнала к ядру опухолевой клетки и, соответственно, к запуску активного деления клетки. Согласно ранее проведенным исследованиям гиперэкспрессия EGFR в опухоли сочетается с высоким риском развития метастазов, формированием резистентности к химио- и эндокринотерапии, снижением как безрецидивной, так и общей выживаемости [1]. Высокая экспрессия EGFR наблюдается при раке толстой кишки, головы и шеи, немелкоклеточном раке легкого, раке поджелудочной железы и раке шейки матки. При метастатическом раке толстой кишки у 82% пациентов обнаружена гиперэкспрессия EGFR-рецепторов [2]. К препаратам, блокирующим EGFR-сигнальный путь, относятся препараты, которые взаимодействуют с экстрацеллюлярным доменом рецептора, такие как Цетуксимаб, Матузумаб, Панитумумаб, и представляют собой моноклональные антитела (МАб), и малые молекулы, блокирующие процесс фосфорилирования тирозинкиназного (внутриклеточного) домена, – Гефитиниб и Эрлотиниб. Цетуксимаб (Эрбитукс, "Мерк Сероно", Германия) представляет собой моноклональное антитело (МАб) IgG1, который обладает высоким сходством к эпидермальному фактору роста или к EGF и, взаимодействуя с экстрацеллюлярным доменом рецептора EGFR, блокирует лиганд-индуцированный процесс фосфорилирования EGFR. Прекращается подача сигнала к ядру клетки и, соответственно, происходит подавление пролиферации клетки, ангиогенеза, опухолевой инвазии, метастазирования с одновременной стимуляцией апоптоза и повышением чувствительности клетки к лучевой терапии и химиотерапии [3]. В исследованиях in vitro и in vivo, используя культуры опухолевых клеток и человеческие ксенографтные модели, было показано, что Цетуксимаб ингибирует выработку некоторых ангиогенных факторов, включая VEGF, фибробластического фактора роста (bFGF), интерлейкина (IL)-8 и способствует выработке собственных Т-киллеров, которые вызывают лизис опухолевой клетки [4]. В преклинических исследованиях Цетуксимаб показал высокую противоопухолевую активность и продемонстрировал синергизм в комбинации с химиотерапией, особенно с Иринотеканом, Цисплатином и лучевой терапией. На ксенографтных клетках НТ 29 и DLD1 опухоли толстой кишки комбинация Цетуксимаба с Иринотеканом тормозила рост опухоли намного больше, чем каждый препарат в монорежиме (p=0,05), и Цетуксимаб вызывал гибель опухолевых клеток, которые были резистентны к Иринотекану [5]. Результаты проведенных исследований 1-й фазы показали, что период полувыведения препарата составил 70–100 ч и уровень Цетуксимаба сохранялся максимально эффективным и на постоянном уровне при его клиренсе 0,0022 л/ч/м2 в дозовом режиме от 250–400 мг/м2 при еженедельном введении и поэтому стандартным выбран был режим введения Цетуксимаба 400 мг/м2 в виде 2-часовой инфузии в 1-й день и в последующем еженедельно в дозе 250 мг/м2 1-часовой инфузией. Перед каждым введением Цетуксимаба обязательным является применение антигистаминных препаратов. Хранится препарат при температуре от 2 до 8 оС [6]. В США препарат зарегистрирован для лечения колоректального рака во 2-й линии химиотерапии. Рак толстой кишки занимает 4-е место в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями среди мужчин во всем мире и 3-е место среди женщин. Стандартными режимами первой линии химиотерапии распространенного рака толстой кишки являются инфузионные и/или болюсные введения 5-фторурацила/лейковорина (5-ФУ/ЛВ) с Иринотеканом (FOLFIRI) или Элоксатином (FOLFOX), с эффективностью 56 и 54% соответственно. Однако у половины пациентов, получивших эти режимы, через 7–9 мес развивается прогрессирование заболевания. Эффективность комбинации FOLFOX-6 после FOLFIRI составила 15%, а эффективность FOLFIRI после FOLFOX-6 наблюдали в 4% случаев. Медиана выживаемости составила 21,5 и 20,6 мес соответственно [7]. Цетуксимаб продемонстрировал эффективность при лечении метастатического рака толстой кишки в монотерапии, после прогрессирования на Иринотекан-базирующих режимах (во 2-й, 3-й линии лечения и более). В табл. 1 приведены сводные результаты этих исследований. Одно из первых сравнительных рандомизированных исследований 2-й фазы было исследование BOND (Bowel Oncology cetuximab aNtiboDy), в которое за период с июля 2001 до мая 2002 г. были рандомизированы 329 пациентов с экспрессией EGFR, прогрессирующих на фоне или в течение 3 мес после Иринотекан-базирующего режима (Иринотекан-рефрактерные или резистентные рецидивы). Дизайн этого исследования представлен на рис. 2 [10]. Цетуксимаб вводили в стандартном режиме. Как видно, эффективность в группе пациентов, получавших Цетуксимаб с Иринотеканом, была достоверно выше, чем в группе получавших один Цетуксимаб, и медиана времени до прогрессирования (МВДП) была больше – 4,1 мес, в сравнении с 1,5 мес (p<0,001) у больных, леченных одним Цетуксимабом. Медиана выживаемости в популяции пациентов, получавших Цетуксимаб/Иринотекан, составила 8,6 мес, а в группе с Цетуксимабом – 6,9 мес (данные статистически недостоверны, p=0,48). Причина почти схожих результатов выживаемости в обеих группах, как считают авторы, заключается в том, что пациентов, у которых наблюдали прогрессирование на одном Цетуксимабе, потом переводили на лечение Цетуксимабом/Иринотеканом. Из 56 пациентов, получивших такое лечение, у 4% больных отмечена частичная ремиссия и контроль роста опухоли составил 36%. При анализе эффективности лечения в зависимости от количества предшествующих линий химиотерапии, было показано, что при лечении комбинацией Цетуксимаб с Иринотеканом эффективность комбинации не зависела от количества предшествующих режимов химиотерапии. Эффективность лечения в группе пациентов, получивших 1 предшествующий режим, составила 17%, 2 режима – 25% и была схожей с группой больных, которые получили 3 режима и более, и составила 24%. Однако в популяции больных, которые лечились одним Цетуксимабом, эффективность лечения зависела от количества предшествующих линий химиотерапии. Эффективность в группе пациентов, получивших один режим лечения, составила 19%, два режима – 12% и в группе больных, которые получили 3 линии химиотерапии и более, эффективность составила всего 5%. Эффективность Цетуксимаба в монотерапии была меньше (8,5%) у пациентов, получавших ранее химиотерапию с Элоксатином, чем у пациентов, получавших лечение Иринотеканом (14,1%), что послужило поводом авторам предположить, что Цетуксимаб лучше работает после лечения Иринотеканом, чем Элоксатином. В данном исследовании была прослежена эффективность в зависимости от процентного содержания EGFR позитивных клеток. . Данные этого исследования не показали корреляции эффективности от уровня экспрессии EGFR. M.Scartozzi и соавт. (2004 г.) [11] на основании материала исследования BOND изучали отсутствие корреляции статуса EGFR с эффективностью лечения. Показано, что у 19 пациентов с положительным (EGFR+) статусом в первичной опухоли отмечался в 36% случаев отрицательный (EGFR-) статус в метастазах и у 7 больных с статусом EGFR- в первичной опухоли в 15% случаев был статус EGFR+ в метастазах. На основании полученных результатов авторы считают, что положительный EGFR+ -статус в первичной опухоли не является обязательным критерием для назначения Цетуксимаба. Для выявления прогностических факторов требуются дальнейшие исследования. Все виды токсичности, которые отмечены в данном исследовании, представлены в табл. 5. Из 218 пациентов, рандомизированных в группу Цетуксимаб/Иринотекан, 2 больных никогда не получали Цетуксимаб, 4 пациента получили только одну дозу Цетуксимаба и не получали Иринотекан вследствие реакции гиперчувствительности, и поэтому эти 6 пациентов были исключены из оценки токсичности в группе получавших лечение комбинированным режимом, а 4 пациента включены для оценки токсичности в группу получавших монотерапию Цетуксимабом. Из данных таблицы следует, что монотерапия Цетуксимабом и комбинация с Иринотеканом хорошо переносимы. Присоединение Цетуксимаба не усилило токсичный профиль Иринотекана. В исследование была прослежена параллель между выраженностью кожной реакции и акнеподобной сыпью с эффективностью и медианой выживаемостью. И было показано, что чем выше степень кожной токсичности, тем выше эффективность и медиана выживаемости. В 2006 г. [12] были опубликованы результаты большого многоцентрового исследования (MABEL) с включением 1147 пациентов с Иринотекан (Элоксатин)-рефрактерными или резистентными рецидивами колоректального рака, которые получали Цетуксимаб в стандартном режиме и Иринотекан в разных дозовых режимах: режим А – 125 мг/м2 еженедельно 4 нед 6-недельного курса, режим В – 180 мг/м2 1 раз в 2 нед, режим С – 350 мг/м2 1 раз в 3 нед. При 12-недельной оценке, процент больных, у которых отмечено прогрессирование к этому моменту, в рукаве А составил 61%, В – 61% и С – 61%. А при 24-недельной оценке эффекта процент пациентов, прогрессирующих к тому моменту, в рукаве А составил 30%, В – 32% и С – 39%. Процент пациентов, которые имели прогрессирование заболевания, был схожим во всех популяциях больных и не зависел от режима введения Иринотекана. В другом исследовании J.Souglakos и соавт. (2006 г.) [13] изучали комбинацию Цетуксимаб 400 мг/м2 в 1-ю неделю и потом еженедельно 250 мг/м2 с Элоксатином – 85 мг/м2 в 1-й день и Капецитабином – 2000 мг/м2 с 1–14-й день у 40 пациентов с Элоксатин-резистентным (77,5%) или рефрактерным (22,5%) рецидивом рака толстой кишки. У 80% больных было ранее отмечено прогрессирование на Иринотекансодержащих режимах химиотерапии. Объективный эффект данной комбинации составил 20% (при 95% доверительном интервале), из которого полный эффект наблюдали у 2,5% больных и у 17,5% частичную регрессию. Стабилизация заболевания была у 27,5% пациентов и, соответственно, контроль роста опухоли составил 47,5%. Медиана времени до прогрессирования составила 3 мес, с медианой выживаемости 10,7 мес. Из токсичности наиболее часто встречалась нейросенсорная токсичность 1–2-й степени (у 65% пациентов), холодовые дизестезии (у 32,5%), при том у пациентов, ранее получавших Элоксатин-содержащие режимы, диарея отмечена в 38% случаев. У всех пациентов в течение первых 2 циклов лечения появлялась сыпь и через 2–3 мес самостоятельно исчезала без модификации доз Цетуксимаба. В этом исследовании, так же как и в исследовании BOND, не было отмечено корреляции между уровнем экспрессии EGFR и непосредственными и отдаленными результатами. Комбинация Элоксатина с Цетуксимабом и Капецитабином оказалась эффективной и хорошо переносимой у пациентов с Элоксатин-резистентным или рефрактерным рецидивом рака толстой кишки. Очень интересным представляется сравнительное исследование (BOND II) во 2-й линии лечения колоректального рака, у больных, прогрессирующих на Иринотекан-содержащих режимах, по изучению комбинации Иринотекан + Цетуксимаб + Бевацизумаб и Цетуксимаб + Бевацизумаб [14]. Бевацизумаб является MAb к сосудистому фактору роста VEGF, который продемонстрировал потенцирование эффекта цитостатиков при раке толстой кишки. По данным Saltz и соавт. (2005 г.) [14], присоединение Бевацизумаба к 5-ФУ/ЛВ значительно увеличило медиану выживаемости (20,3 мес в сравнении с 15,6 мес, p<001), что послужило поводом к изучению Бевацизумаба в комбинации с Цетуксимабом и Иринотеканом. В исследование были включены 74 пациента: в группу А – 39 больных, получавших Цетуксимаб 400 мг/м2 в 1-ю неделю и в последующем 250 мг/м2 каждую неделю, Бевацизумаб-5 мг/кг каждую неделю и Иринотекан в том дозовом режиме, что был ранее; в группу В-35 пациентов, получавших Цетуксимаб и Бевацизумаб, в дозах таких же, как и в группе А, но без Иринотекана. В данном исследовании не определяли статус EGFR. Как видно, присоединение Бевацизумаба к Цетуксимабу значительно увеличило эффективность лечения и медиану времени до прогрессирования. Во всех описанных исследованиях было показано, что присоединение Цетуксимаба к режиму химиотерапии, при прогрессировании уже на этом режиме увеличивало непосредственные и отдаленные результаты лечения распространенного колоректального рака. Дальнейшие исследования шли по пути изучения модификаций введений препаратов с целью снижения токсичности, без снижения эффективности, а может быть и повышая непосредственные и отдаленные результаты. Так так Цетуксимаб является моноклональным антителом, то на введение препарата часто возникали реакции гиперчувствительности. S.Siena и соавт. (2007 г.) в исследовании MABEL [15] провели анализ 1147 больных, которые получали Иринотекан с Цетуксимабом после прогрессирования на Иринотекан-содержащих режимах. У 422 пациентов проводили стандартную премедикацию антигистаминными препаратами, а у 700 пациентов к стандартной премедикации добавляли кортикостероиды. В группе больных, у которых премедикация была без кортикостероидов, 3 и 4-я степени реакции гиперчувствительности встречались значительно чаще (4,7%), чем в группе пациентов, которые получали еще и кортикостероиды (1,0%). Реакции гиперчувствительности 1 и 2-й степени в группе больных, которым проводили лечение без кортикостероидов, наблюдали в 25,6% случаев, а в группе с кортикостероидами – только у 9,6% больных. На отдаленные результаты присоединение кортикостероидов не повлияло. Данные этого исследования показали, что к стандартной премедикации, которая была разработана изначально, следует присоединять кортикостероиды для исключения нежелательных реакций гиперчувствительности. Во всех предыдущих исследованиях была продемонстрирована прямая корреляция степени кожной токсичности и эффективности лечения. В среднем сыпь появлялась на 2–3-й неделе лечения и поддавалась коррекции (антисептические кремы, кремы с антибиотиками, антибиотики из числа тетрациклинового ряда per os в тяжелых случаях). Через 2–3 мес применения Цетуксимаба сыпь исчезала. Исследование EVEREST [16], данные которого были опубликованы на ASCO (2007 г.), ставило своей целью изучение связи между кожной токсичностью, эффективностью и влиянием повышенных доз Цетуксимаба (у пациентов, у которых была менее 2-й степени кожная токсичность) на эффективность. Все пациенты также ранее прогрессировали на Иринотекан-содержащих режимах. Дизайн исследования представлен на рис. 3. Все виды токсичности были практически схожими во всех группах, кроме кожной токсичности: в группе В общая кожная токсичность наблюдалась в 9% случаев, в группе С – у 14% больных и в группе А – 0. Акнеподобная сыпь 3–4-й степени токсичности в группе В была у 5% пациентов, в группе С – у 9% больных и в группе А ее не было. Данные эффективности исследования представлены в табл. 8. Данные показывают корреляцию между кожной токсичностью 3–4-й степени (в группе В – 9%, А – 0%) и эффективностью лечения (30% в группе В по сравнению с 13% в группе А). Кожная токсичность не усиливалась с увеличением дозы Цетуксимаба, но увеличивалась эффективность лечения, что, вероятно, в дальнейшем послужит поводом для дальнейшего изучения высоких доз Цетуксимаба. Еще одно очень интересное исследование было опубликовано в 2007 г. Tabernero и соавт. [17], в котором сравнивали еженедельное введение Цетуксимаба с введением 1 раз в 2 нед. По фармакодинамическим и фармакокинетическим исследованиям между еженедельным введением Цетуксимаба в дозе 400 мг/м2 – 250 мг/м2 и введением Цетуксимаба 1 раз в 2 нед в дозе 500 мг/м2 не было значительных различий. Поэтому провели сравнительный анализ еженедельного введения Цетуксимаба 400 мг/м2 – 250 мг/м2 у 64 пациентов и введением Цетуксимаба 500 мг/м2 1 раз в 2 нед у 40 больных, которые ранее уже получали и имели прогрессирование на Иринотекан-содержащих режимах. Схема введения Иринотекана была одинакова: 180 мг/м2 1 раз в 2 нед. Токсичность была схожей в обеих группах. Однако при еженедельном введении анафилактические реакции отмечены у 4,6% больных и 1,5% смертельных исходов. В группе больных, получавших Цетуксимаб 1 раз в 2 нед, не было ни одного случая анафилактических реакций и смертей. По результатам всех исследований Цетуксимаба в монорежиме и в комбинациях с Иринотеканом или Элоксатином у пациентов с Иринотекан (Элоксатин)-рефрактерными или резистентными рецидивами заболевания можно сделать предварительные выводы: а) комбинированный режим Цетуксимаба с химиотерапией эффективнее монотерапии Цетуксимабом; б) введение Цетуксимаба 1 раз в неделю и 1 раз в 2 нед обладает равной эффективностью и схожим профилем безопасности; в) для снижения реакций гиперчувствительности, в том числе и анафилактических реакций, целесообразно к стандартной премедикации антигистаминными препаратами присоединить кортикостероиды; г) эффективность комбинаций с Цетуксимабом напрямую зависит от степени кожной токсичности. Увеличение дозы Цетуксимаба у пациентов с кожной токсичностью 1–2-й степени, увеличивает эффективность лечения; д) уровень экспрессии EGFR не предопределяет непосредственные и отдаленные результаты. Вероятно, необходимы более утонченные исследования для определения возможного маркера действия Цетуксимаба. Возможно, это число копий гена EGFR, определяемых методом FISH-реакции, либо другие характерные мутации, которые должны быть уточнены в ходе дальнейших клинико-экспериментальных исследований; е) присоединение Бевацизумаба к комбинированному режиму с Цетуксимабом, предмет будущих исследований, обещающих улучшение результатов лечения больных колоректальным раком. Цетуксимаб к в 1-й линии лечения метастатического рака толстой кишки Конечно же, получив такие результаты применения Цетуксимаба во 2, 3-й и последующих линиях лечения колоректального рака, правомочно исследование этого препарата в 1-й линии лечения. Присоединение Цетуксимаба к стандартным режимам 1-й линии лечения метастатического рака толстой кишки показало высокую эффективность и низкий процент пациентов, которые прогрессировали на данных режимах. Эффективность 1-й линии лечения колоректального рака с Цетуксимабом представлена в табл. 10. В исследование ACROBAT [21] изучали эффективность Цетуксимаба в комбинации с FOLFOX-4 у пациентов с экспрессией EGFR и не получавших ранее химиотерапии. FOLFOX-4: Элоксатин 85 мг/м2 + ЛВ 200 мг/м2×2-часовая инфузия + 5ФУ 400 мг/м2 внутривенно струйно, затем 600 мг/м2 в виде 22-часовой инфузии в 1 и 2-й дни. Лечение повторяется 1 раз в 2 нед. Цетуксимаб вводили в стандартном режиме 400 мг/м2/250 мг/м2 1 раз в неделю. Общая эффективность комбинации FOLFOX-4 с Цетуксимабом, оцененная у 42 пациентов, составила 81% при 5% полных ремиссий. Стабилизацию заболевания наблюдали в 17% случаев. Прогрессирование процесса было только у 2% больных. Контроль роста опухоли составил 98%. Медиана времени до прогрессирования была 12,3 мес. Очень интересным фактом в этом исследовании было то, что у 9 пациентов были изначально неоперабельные опухоли. После проведенного лечения у 8 больных удалось провести оперативное вмешательство в радикальном объеме. Еще одно схожее исследование по изучению Цетуксимаба в комбинации с Элоксатин-содержащей химиотерапией было проведено у 41 пациента с заболеванием толстой кишки. Изучался еженедельный Цетуксимаб с еженедельной схемой FUFOX: Элоксатин 50 мг/м2 + 5ФУ 1,500 или 2000 мг/м2×24-часовой инфузией + ЛВ 500 мг/м2. Объективный ответ наблюдали у 54% пациентов [22]. В настоящее время продолжаются несколько исследований 2, 3-й фазы по изучению Цетуксимаба в комбинациях с FOLFOX, FOLFIRI, с Бевацизумабом в 1-й линии лечения распространенного рака толстой кишки (СALGB 80405, CRYSTAL, COIN, CECOG). E. van Cutsem и соавт. на ASCO [23] опубликовали данные рандомизированного исследования 3-й фазы по изучению комбинации: Иринотекан с 5ФУ/ЛВ(FOLFIRI) с Цетуксимабом и без него в 1-й линии лечения метастатического рака толстой кишки с экспрессией EGFR. С августа 2004 г. по октябрь 2005 г. были рандомизированы 1217 пациентов, 608 – в группу с Цетуксимабом (группа А) и 609 больных в группу без Цетуксимаба (группа В). Медиана времени до прогрессирования в группе А была больше, чем в группе В (8,9 мес в сравнении с 8 мес, p=0,036). Объективный эффект был также достоверно выше в группе пациентов, получавших FOLFIRI с Цетуксимабом – группа А (46,9% в сравнении с 38,9% в группе сравнения, p=0,005). Из выраженной токсичности 3–4-й степени, которая была зафиксирована у больных, в группе А отмечен более высокий процент нейтропений – 26,7% (в сравнении с 23,3% в группе В), кожной токсичности – 18,7% (в сравнении с 0,2% в группе В) и диареи – 15,2% случаев (в сравнении с 10,5% в группе В). Исследования по изучению 1-й линии лечения распространенного рака толстой кишки с Цетуксимабом еще продолжаются, но по представленным данным можно сделать предварительные выводы о преимуществе включения Цетуксимаба в стандартные схемы 1-й линии лечения. В 2007 г. опубликованы предварительные данные 2 исследований по изучению Цетуксимаба в 1-й линии лечения в комбинации с XELIRI и TEGAFIRI. Данные этих исследований представлены в табл. 11. В эти исследования еще продолжается набор больных, но, по предварительным данным, комбинации препаратов демонстрируют высокую эффективность. Цетуксимаб и метастазы в печени Как известно, 85% пациентов изначально имеют распространенный процесс с метастазами в печени и только 15% больным удается резецировать первичную опухоль и метастазы. 5-Летняя выживаемость у изначально нерезектабельных пациентов составляет 2%, а у тех пациентов, которым удается изначально резецировать первичную опухоль и метастазы, составляет 30% [26]. По данным Adam и соавт. (2004 г.) [26], показана достоверная разница в выживаемости пациентов, которым была изначально проведена резекция метастазов в печени (5-летняя выживаемость составила 48%), и пациентов, изначально неоперированных по поводу метастазов в печени (5-летняя выживаемость была 33%, p=0,01). Авторы определили 4 фактора, при наличии которых нецелесообразна резекция печени после проведения системной эффективной химиотерапии: • первичная опухоль прямой кишки; • 3 метастаза и более; • максимальный размер метастазов более 10 см; • увеличение СА-19,9>100 МЕ/л. С появлением таких препаратов, как Иринотекан и Элоксатин в 1-й линии лечения, у большего числа больных удается провести резекцию метастазов в печени. С присоединением Цетуксимаба повысилась эффективность режимов химиотерапии 1-й линии и в свою очередь следует ожидать увеличения процента резекций печени. Данные проспективных исследований комбинаций с Цетуксимабом у изначально нерезектабельных пациентов представлены в табл. 12. Как видно из данных, у одной трети больных с изначально нерезектабельными метастазами в печени удается резецировать метастазы после лечения Цетуксимабом. Исследования 2007 г. сводятся к определению молекулярных маркеров, которые могли бы определить группу пациентов, в которых эффективность Цетуксимаба наиболее вероятна. В исследовании F.Nagashima и соавт. (2007 г.) [31] проанализированы опухолевые ткани 136 больных, которые получали лечение Цетуксимабом. Они определяли полиморфизм генов EGFR, Cox-2, EGF, cyclin D1, VEGF, IL8, фрагмент к гамма-рецептору 2А (FCGR2A), FCGR3A. Была обнаружена прямая зависимость между полиморфизмом Сох-2 и эффективностью лечения (p=0,09), между полиморфизмом EGF и 3–4-й степенями токсичности Цетуксимаба (p=0,06). G.Personeni и соавт. 2007 г. [32] изучали соотношение между экспрессиями EGFR и HER2 neu с эффективностью лечения и кожной токсичностью Цетуксимаба на материалах 55 больных. Не было обнаружено связи между соотношениями экспрессий EGFR и HER2 neu с эффективностью лечения Цетуксимабом и кожной токсичностью. Авторы советуют в дальнейших исследованиях по изучению Цетуксимаба для скрининга пациентов не использовать определение этих показателей. В этом же 2007 г. [33] опубликованы результаты еще одного исследования по изучению экспрессий EGFR, HER 2 neu, мутаций KRAS-гена и их связи с эффективностью Цетуксимаба. Анализировали парафиновые блоки 85 пациентов, которые получали лечение Цетуксимабом. Экспрессию EGFR, HER2 neu определяли по FISH-методу и иммуногистохимическим методом. У 41 пациента с EGFR FISH+++ -позитивной опухолью достоверно выше отмечен объективный эффект (29,3% в сравнении с 6,8% – у 44 FISH-отрицательных больных, р=0,007) и медиана времени до прогрессирования (6,6 мес в сравнении с 3,7 мес, p=0,053). Не отмечено никакой корреляции между экспрессией EGFR, которую определяли иммуногистохимическим методом, и эффективностью лечения. Увеличение числа копий HER2-гена ассоциировалось с меньшей медианой времени до прогрессирования (p=0,09) и выживаемостью (p=0,03). Пациенты с мутациями KRAS-гена (32 пациента), имели достоверно ниже объективный эффект (6,3% в сравнении с 26,5% у 49 пациентов без наличия мутаций, 4 пациента не оценены, p=0,02), меньшую медиану времени до прогрессирования (3,7 мес в сравнении с 6,3 мес, p=0,07) и меньшую медиану выживаемости (8,3 мес в сравнении с 10,8 мес, p=0,2). Появление кожной реакции (сухость кожи, папулезная сыпь) и акнеподобной сыпи является характерным признаком для всех ингибиторов ЕGFR-рецепторов и коррелирует с гиперэкспрессией EGFR. Но в случае с Цетуксимабом этой связи не прослеживается. При изучении материала больных в исследовании BOND была выявлена связь акнеподобной сыпи с высокой экспрессией негативного регулятора роста р 27 – kip1 в эпидермальных кератоцитах [34]. F.Fiore и соавт. в 2007 г. [35] исследовали мутацию 2-го экзона KRAS-гена у 59 пациентов, получивших лечение Цетуксимабом. KRAS-ген участвует в процессе передачи сигнала от рецептора EGFR к ядру клетки. Мутации этого гена были обнаружены у 22 из 59 пациентов. У 12 больных (20,3%) наблюдали объективный эффект, у 19 (32,2%) – стабилизацию заболевания и у 28 (47,5%) пациентов прогрессирование. Мутации KRAS-гена были обнаружены у всех больных с прогрессированием на фоне Цетуксимаба (p=0,0005). Медиана времени до прогрессирования была значительно меньше у пациентов с мутациями гена (3 мес в сравнении с 5,5 мес, p=0,015). В этом исследовании также анализировали связь гиперэкспрессии EGFR с эффективностью лечения и не отметили корреляции между этими показателями. Каким методом определяли экспрессию рецепторов, не указано. На настоящий момент мутация KRAS-гена является единственным статистически достоверным фактором резистентности опухоли к Цетуксимабу. Изучение факторов прогноза для лечения Цетуксимабом продолжается. Рецидивный Плоскоклеточный рак органов головы и шеи Плоскоклеточный рак головы и шеи (включая такие локализации, как полость рта, глотка и гортань) составляет 5% от всей опухолевой патологии [36]. В 2002 г. отмечено более 500 000 новых случаев рака головы и шеи и 300 000 смертей от него [37]. Хирургическое лечение местного рецидива или регионарного метастаза плоскоклеточного рака органов головы и шеи после предшествующего радикального химиолучевого лечения может быть предложено от 15 до 30% пациентов с каким-либо шансом на длительную выживаемость. Пациентам, которые не подходят для хирургического лечения, обычно предлагается химиотерапия как лечение 1-й линии. Есть много препаратов, показавших свою активность в режимах монохимиотерапии, с уровнем объективного ответа около 15% (Цисплатин, карбоплатин, метотрексат, 5-фторурацил, блеомицин и таксаны). Цисплатин является наиболее важным препаратом из этой линии и основой для многих комбинаций химиопрепаратов, применяющихся в лечении пациентов с этой патологией [38]. В настоящее время комбинация Цисплатина с 5-фторурацилом или таксанами стала наиболее часто применяемым режимом и дает уровень объективных ответов от 30 до 40%. Однако средняя продолжительность жизни в общем не улучшается по сравнению с применением монотерапевтических режимов и остается на уровне от 6 до 9 мес [39]. Проявления токсичности, связанные с применением Цисплатина (гемо-, нефро-, нейро- и ототоксичность), хорошо известны и ограничивают попытки давать более высокие дозы Цисплатина. Пациенты с рецидивным или метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи при прогрессировании на химиотерапии, основанной на Цисплатине, имеют крайне плохой прогноз. В исследовании Leon и соавт. у 150 таких пациентов, которые получили различные виды лечения после прогрессирования на химиотерапии с применением Цисплатина, средняя продолжительность жизни составила 3,4 мес [39]. К тому же к ведению этих пациентов нет стандартных терапевтических подходов, многие из них, часто находясь в достаточно плачевном состоянии после предшествующего лечения, получают только поддерживающую терапию. С точки зрения ограниченных возможностей лечения эти категории пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи нуждаются в разработке более современных лечебных средств, но за последние 25 лет не появилось комбинаций химиопрепаратов хоть как-нибудь улучшавших среднюю продолжительность жизни этих больных. Почти в 100% случаев рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) экспрессируется плоскоклеточным раком головы и шеи, и его экспрессия обычно ассоциируется со снижением безрецидивной и общей продолжительностями жизни [40].Таким образом, логической целью при лечении плоскоклеточного рака головы и шеи становится роль EGFR в развитии и прогрессии опухоли. Было проведено несколько крупных рандомизированных международных клинических исследований по оценке эффективности включения Цетуксимаба в схемы лечения больных с рецидивным и/или метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи. Основные достижения прибавления Цетуксимаба к полихимиотерапии с использованием цисплатина и 5-фторурацила были продемонстрированы в недавно завершенном Европейском исследовании 3-й фазы (EXTREME): Цетуксимаб (Erbitux®) в комбинации с цисплатином или карбоплатином и 5-фторурацилом в лечении 1-й линии пациентов с рецидивным и/или метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи (рис. 4) Всего в исследование были включены 442 пациента для проведения полихимиотерапии с использованием цисплатина или карбоплатина и 5-фторурацила с добавлением Цетуксимаба или без него [41]. Исследование дало самый главный ответ: средняя общая продолжительность жизни была значительно больше у пациентов, леченных с применением Цетуксимаба и полихимиотерапии, по сравнению с пациентами, у которых применяли только полихимиотерапию (10,1 против 7,4 мес; p=0,036). Анализ безопасности показал, что добавление Цетуксимаба не увеличило количество характерных побочных эффектов, свойственных стандартной полихимиотерапии (цисплатин + 5-фторурацил) [42]. Применение Цетуксимаба было также оценено в лечении у пациентов с рецидивным и/или метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи, у которых было отмечено прогрессирование после использования полихимиотерапии с включением цисплатина. В двух исследованиях 2-й фазы оценивали Цетуксимаб в комбинации с полихимиотерапией с использованием цисплатина, применяя те же дозы и схемы, при которых у пациента отмечено прогрессирование (n=96 и n=79 соответственно) [43]. В третьем исследовании 2-й фазы анализировали использование цетуксимаба в режиме монотерапии (n=103) [43]. Уровень объективных ответов и средняя общая продолжительность жизни были соответственно 10% и 6,1 мес для Европейского исследования комбинации Цетуксимаба и цисплатина или карбоплатина, 10% и 5,2 мес для исследования в США комбинации Цетуксимаба и цисплатина или карбоплатина, и 13% и 5,9 мес для пациентов, леченных Цетуксимабом в режиме монотерапии. Цетуксимаб хорошо переносился больными во всех трех исследованиях; наибольшее количество побочных реакций было связано с развитием типичных для применения Цетуксимаба кожных реакций. Клинический случай Больному Г., 49 лет, по поводу рака языка Т2N0М0 (стадия 2) в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН в августе–ноябре 2004 г. проведено химиолучевое лечение: 2 курса неоадъювантной полихимиотерапии (цисплатин и 5-фторурацил) и лучевая терапия до СОД 36Гр. На втором этапе планировалось хирургическое вмешательство, от которого больной отказался. При контрольном осмотре через 2 мес после окончания химиолучевого лечения зафиксирована полная регрессия опухоли. В августе 2005 г. больной обратился в поликлинику РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН с жалобами на появление язвы в области языка и дна полости рта справа, резкие боли. Выявлен неоперабельный рецидив рака языка. При поступлении у больного был выраженный болевой синдром, купируемый приемом наркотического анальгетика MST, питание осуществлялось через носопищеводный зонд. Объективно при осмотре у больного определялся массивный опухолевый инфильтрат в области дна полости рта и боковой поверхности языка справа с изъязвлением, покрытым некротическим налетом (рис. 5). С 05.09.05 больному начата полихимиотерапия по протоколу EXTREME с использованием Цетуксимаба, цисплатина и 5-фторурацила. Пациенту проведено 6 курсов полихимиотерапии. После 6-го курса полихимиотерапии у больного отмечена полная регрессия опухоли с эпителизацией опухолевого дефекта и исчезновением болевого синдрома (рис. 6). По плану протокола больному было продолжено лечение Цетуксимабом в монотерапевтическом режиме. На сегодняшний день сохраняется полная регрессия опухоли, больной полностью вернулся к своей трудовой деятельности. Таким образом, Цетуксимаб дает новые клинические возможности для лечения рака толстой кишки и плоскоклеточного рака головы и шеи и перспективен для изучения при других опухолях с определенными видами экспрессии EGFR

About the authors

S V Khokhlova

I S Romanov

V A Gorbunova

E G Matyakin

References

Supplementary files