Sutent® (Sutent, SU11248) – novyy mul'titargetnyy ingibitor angiogeneza opukholey

Full Text

Длительное время трансформированные клетки считались самодостаточной системой, способной к неограниченному самовоспроизведению in vivo без каких-либо дополнительных условий. Первые сомнения появились после работ Дж.Фолкмана, опубликованных в 1971 г. и продемонстрировавших секрецию специфических ангиогенных факторов неопластическими клетками [13, 14]. Хотя эти исследования стали классикой экспериментальной онкологии, концепция опухолевого ангиогенеза получила широкое признание лишь через 20 лет, в начале 1990-х годов [15]. Суть ее сводится к тому, что если трансформированные клетки не продуцируют факторов, способствующих эффективному формированию интратуморальной сосудистой сети, новообразование не может достичь размеров, превышающих в диаметре 2 мм. Клинически значимые неоплазмы возникают лишь в тех случаях, когда процесс злокачественной трансформации сопровождается не только самопроизвольным делением клеток, утратой их способности к апоптозу, инвазией, метастазированием и т.д., но и секрецией гуморальных стимуляторов ангиогенеза, обеспечивающих адекватную оксигенацию нарастающей опухолевой массы [4, 12, 14]. Зависимость опухолевой прогрессии от секреции трансформированными клетками ангиогенных веществ делает злокачественный рост уязвимым к соответствующим терапевтическим воздействиям. Действительно, инактивация факторов ангиогенеза представляется перспективной стратегией противоопухолевой терапии. К настоящему времени ряд специфических ингибиторов ангиогенеза находится на разных стадиях клинических и предклинических испытаний, а один из препаратов этой группы Авастин (Avastin, "Bevacizumab") уже лицензирован для лечения колоректального рака. Наиболее известными из антиангиогенных препаратов являются антитела, связывающие васкулоэндотелиальный фактор роста (VEGF) или его рецепторы, а также низкомолекулярные ингибиторы, направленные на угнетение участвующих в капиллярообразовании рецепторных тирозинкиназ (Avastin, ZD6474, ZD2171, SU11248 и др.). К антиангиогенным средствам также часто относят ингибиторы металлопротеиназ, которые угнетают не только инвазию и метастазирование опухолевых клеток, но и препятствуют миграции эндотелиоцитов (например, AE-941, BMS-275291, BAY 12-9566, BB-2516) [11, 12, 27, 28]. Многие из антагонистов ангиогенеза изначально разрабатывались для других целей и оказались в поле зрения онкологов уже после появления на фармацевтическом рынке. Например, ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) коксибы совершили революцию в терапии хронических аутоиммунных заболеваний, оказавшись относительно безопасной альтернативой неспецифическим ингибиторам ЦОГ – нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП; аспирин, индометацин, ибупрофен и др.). Помимо антиревматоидного действия, ингибиторы ЦОГ-2 (Celecoxib, Rofecoxib) могут обладать противоопухолевым потенциалом, в частности за счет угнетения неоваскуляризации новообразований [1, 5]. Еще более драматична история разработки и попыток клинического использования препарата Талидомид (Thalidomide). Данное вещество стало применяться в середине 1950-х годов для лечения токсикозов беременности в качестве седативного и противорвотного средства. К ужасу создателей талидомида, прием препарата часто сопровождался появлением врожденных уродств у потомства, поэтому его применение пришлось немедленно прекратить. Данную трагическую историю нередко приводили в советской пропагандистской литературе в целях демонстрации преимуществ социалистической медицины над капиталистической. Интерес к талидомиду возник вновь в середине прошлого десятилетия, когда выяснилось, что его тератогенный эффект напрямую связан с угнетением неоваскуляризации [29]. Следует подчеркнуть, что ингибирование ангиогенеза при противоопухолевой терапии достигается не только назначением специфических антагонистов сосудообразования. Существуют доказательства того, что клинический эффект классических цитостатических препаратов (антрациклины, таксаны, фторпиримидины и т.д.) по крайне мере отчасти связан не только с их воздействием на трансформированные клетки, но и с поражением эндотелиоцитов. Действительно, эндотелиоциты, как и трансформированные клетки, характеризуются ускоренным делением и поэтому проявляют высокую чувствительность к ДНК-повреждающим противоопухолевым агентам. Существенно, что за счет сохранности генома эндотелиоциты не приобретают резистентность к терапии в процессе лечения. Более того, дозы цитостатических препаратов, достаточные для гибели клеток эндотелия, значительно меньше таковых, применяемых для угнетения опухолевых клеток; подобная разница связана как с большей уязвимостью эндотелиоцитов к действию цитотоксических агентов, так и с физиологической индукцией последними ингибиторов ангиогенеза [18]. Многие специалисты полагают, что невысокая эффективность применяемой в настоящее время химиотерапии в существенной мере связана с неоптимальными схемами ее назначения [3]. В частности, большинство существующих подходов к использованию цитостатиков предполагает циклическое использование максимально переносимых доз (МПД; maximum-tolerated dose); при этом периоды воздействия препарата разделяются, как правило, 3-недельными перерывами, необходимыми для восстановления костного мозга. В течение подобных интервалов происходит не только репопуляция опухолевых клеток, но и бурный рост компонентов ангиогенеза. В последнее время стала популярной идея так называемой метрономной терапии, суть которой сводится к устранению больших интервалов при приеме цитостатических средств. В частности, при использовании МПД химиотерапии в периоды перерывов между циклами могут назначаться низкие дозы цитотоксических агентов, которые не влияют на динамику восстановления системы кроветворения, но достаточны для предотвращения пролиферации клеток эндотелия [18]. Более современный подход предусматривает применение специфических ингибиторов ангиогенеза в указанные интервалы, в том числе и препарата Сутент®. [26]. Перспективность метрономной терапии подтверждается результатами ряда как предклинических, так и клинических испытаний, однако для адекватной оценки подобного подходя необходимы масштабные рандомизированные исследования [6, 18]. В первых работах, посвященных созданию таргетных противоопухолевых препаратов, в качестве обязательного условия применения препарата рассматривали его абсолютную специфичность, выражающуюся в исключительном подавлении молекулы-мишени при полной нейтральности по отношению к другим биологическим молекулам. Уже на стадии предклинических испытаний выяснилось, что подобные моноспецифические ингибиторы обладают весьма ограниченным эффектом, так как при их применении опухолевые клетки проявляют исключительную гибкость и запускают альтернативные сигнальные каскады. В последние годы возрос интерес к так называемым мультитаргетным препаратам, способным одновременно инактивировать несколько биохимических цепочек. Неудивительно, что применение агентов с множественным механизмом действия увеличивает не только вероятность регрессии опухоли, но и риск побочных воздействий. Тем не менее потребность в значительном увеличении эффективности противоопухолевой терапии привела к тому, что в настоящее время на разных фазах клинических испытаний находятся десятки мультитаргетных препаратов [7]. Сутент® (Sutent, SU11248, SU011248, sunitinib, sunitinib malate), низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназ (рис. 1), был разработан учеными американской компании "SUGEN". Эта фирма была создана в 1991 г. родоначальниками исследований сигнальных тирозинкиназных каскадов Акселем Ульрихом (Axel Ullrich) и Йозефом Шлессинджером (Joseph Schlessinger), специально для разработки низкомолекулярных таргетных препаратов. Компания "SUGEN" довела до фазы клинических испытаний несколько интересных молекул, и в 1999 г. слилась с компанией "Pharmacia & UpJohn", а в 2003 г. – с "Pfizer Inc.". SU11248 способен поражать сразу несколько молекул, в частности рецепторы васкулоэндотелиального фактора роста (VEGFR), рецепторы фактора роста тромбоцитов (PDGFR), а также тирозинкиназы KIT и FLT3. VEGFR (vascular endothelial growth factor receptor) экспрессируется в клетках эндотелия, формирующих выстилку внутриопухолевой капиллярной сети. В свою очередь PDGFR (platelet derived growth factor receptor) представлен на поверхности перицитов, т.е. клеток, формирующих каркас для эндотелиоцитов. VEGFR и PDGFR присутствуют в сосудистых компонентах практически всех типов опухолей, что обеспечивает потенциально широкий противоопухолевый спектр их ингибиторов. Предклинические данные свидетельствуют о том, что антиангиогенный эффект, ассоциированный с комбинированным поражением эндотелиоцитов и перицитов, выражен в значительно большей степени, чем при изолированном угнетении VEGFR-каскада в эндотелии посредством монотерапии VEGF-антителами (т.е. препаратом Авастин). KIT (название этой молекулы произошло от вирусного онкогена v-kit, вызывающего опухоли у котят – kittens) является рецептором фактора роста SCF (stem cell factor) и экспрессируется в мелкоклеточных раках легкого (МКРЛ), гастроинтестинальных стромальных опухолях (GIST), новообразованиях нейроэндокринного происхождения и т.д. Активация FLT3 (fetal liver tyrosine kinase 3) характерна для острого миелолейкоза . Препарат Сутент® уже прошел клинические испытания I, II и III фаз, в которых была доказана перспективность его использования в противоопухолевой терапии, и зарегистрирован для лечения метастатического рака почки и иматиниб-резистентных гастроинтестинальных стромальных опухолей. МПД Сутента® составляет примерно 50 мг/сут, при этом применяются 4-недельные курсы с ежедневным приемом, чередующиеся с 2-недельными восстановительными перерывами. Как и большинство мультитаргетных препаратов, Сутент® обладает побочными эффектами, однако последние в большинстве случаев не превышают II или III степени тяжести. К наиболее характерным неблагоприятным последствиям приема препарата относятся утомляемость, гипертония, диарея, нейтропения, тромбоцитопения, анорексия, а также осложнения со стороны ротовой полости [10, 21]. Особенностью применения Сутента® является депигментация растущих волос, связанная с обратимым угнетением активности тирозинкиназы KIT [23]. При этом процесс пигментации восстанавливается в интервалах между курсами препарата, что приводит к характерной полосатой раскраске волосяного покрова головы. Необходимость прекратить лечение Сутентом® возникает редко, однако у существенной части пациентов практикуется снижение дозировки в целях улучшения переносимости [10, 21, 24]. Первые оценки клинической эффективности препарата дали исключительно обнадеживающие реультаты [30]. В соответствии с теоретическими предпосылками многообещающие данные были получены при испытании Сутента® у пациентов с метастатической карциномой почек [24]. Опухоли паренхимы почек ассоциированы с инактивацией гена VHL (von Hippel Lindau syndrome), что в свою очередь приводит к стимуляции отвечающего за адаптацию к гипоксии белка HIF-α (hypoxia inducible factor alpha). HIF-α вызывает индукцию ангиогенных мишеней Сутента® – VEGF- и PDGF-сигнальных каскадов [2]. В клинических испытаниях, проведенных под руководством Роберта Мотцера (Robert J. Motzer, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York), выявлен частичный регресс опухоли у 25 (40%) из 63 привлеченных пациентов, причем еще у 17 (27%) человек наблюдали стабилизацию процесса в течение более 3 мес. Данные результаты представляются сенсационными, если учесть, что эффективность стандартной терапии опухолей почек не превышает 10–15%, а в исследование были включены лишь те пациенты, у которых выявилось прогрессирование заболевания на фоне лечения цитокинами. Медиана времени до прогрессирования в приведенном исследовании составила 8,7 мес, что многократно превышает показатели исторического контроля (2,4–2,5 мес). Сутент® обладает явным преимуществом по сравнению с интерфероном-α, считавшимся наилучшим стандартом лечения метастатического рака почки. Клинические испытания III фазы, проведенные Motzer и соавт. (2007 г.) с участием 750 пациентов, подтвердили более чем 2-кратное удлинение периода до прогрессирования (11 мес по сравнению с 5 мес) и более чем 5-кратное увеличение частоты объективных ответов (31% по сравнению с 6%) в случае применения Сутента®. Более того, при сопоставлении Cутента® и интерферона-α выявлено заметно лучшее качество жизни у пациентов, получающих тирозинкиназный ингибитор [31]. В полном соответствии с результатами лабораторных экспериментов Cутент продемонстрировал хороший эффект при лечении устойчивых к Гливеку (иматиниб) стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (GIST). Действительно, в ходе предклинических исследований было установлено, что Сутент® способен ингибировать даже те мутантные изоформы белка KIT, которые возникли в процессе приобретения опухолью резистентности к Гливеку [8]. Morgan и соавт. (2005 г.) включили в клиническое испытание 97 больных с Гливек-резистентными гастроинтестинальными стромальными опухолями и выявили при применении Cутента® 8 (8%) случаев частичного регресса новообразования и у 68 (70%) пациентов стабилизацию заболевания. Эти результаты подтверждаются данными плацебо-контролируемого исследования III фазы, в котором было установлено 4-кратное увеличение времени до прогрессирования при применении Сутента® [9]. Сутент® также продемонстрировал прекрасные эффекты при лечении неоплазм нейроэндокринного происхождения [19]. Следует подчеркнуть, что последнее время в качестве тирозинкиназных мишеней Cутента® стали упоминать не только VEGFR, PDGFR, KIT и FLT3, но и рецептор RET. Последний достаточно часто активируется в опухолях нейроэндокринного происхождения. При назначении Сутента® 102 пациентам с новообразованиями данного типа прогрессирование заболевания наблюдалось лишь у 4 (4%) человек, в то время как 9 (9%) пациентов продемонстрировали частичный регресс опухоли, а 84 (82%) – стабилизацию неопластического роста; еще у 5 больных оценка эффективности препарата не представлялась возможной. Вызывают интерес результаты клинических испытаний I фазы, проведенные у больных с острым миелолейкозом. Сутент® проявлял преимущественную активность по отношению к мутированным вариантам тирозинкиназы FLT3 по сравнению с интактными молекулами [25]. Недавние открытия, показавшие высочайшую перспективность мутантных тирозинкиназ в качестве мишеней [17], стимулируют повышенный интерес к этому феномену. Испытания Сутента® на пациентках с резистентными к стандартному лечению опухолями молочной железы дали довольно скромные результаты, выражающиеся в умеренной частоте частичных ответов (14%) и случаев стабилизации заболевания (2%) [21]. Обобщая доступные в настоящее время данные, можно сказать, что препарат Сутент® (SU11248) имеет отличные шансы на повсеместное внедрение в клиническую практику. Тем не менее многие аспекты его применения, в частности спектр чувствительных к лечению новообразований, схемы применения, возможность сочетания с другими методами лечения и т.д., нуждаются в уточнении и зависят от результатов продолжающихся клинических испытаний III фазы.

About the authors

E N Imyanitov

References

Supplementary files