Kharakteristika granulotsitarnogo koloniestimuliruyushchego faktora: pokazaniya k primeneniyu

Abstract

Гемопоэтические ростовые факторы – гликопротеиды – регулируют пролиферацию и выживание ранних предшественников, дифференцировку коммитированных, повышают функциональную активность зрелых клеток и их выход из костного мозга в кровоток [1]. Наиболее широко в клинической практике используется гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), который был впервые обнаружен в 1983 г. при изучении регуляции кроветворения в опытах на мышах. В 1985 г. выделен человеческий Г-КСФ из культуры клеток карциномы мочевого пузыря у больного [20]. В дальнейшем были получены рекомбинантные препараты Г-КСФ. Получение их в промышленных количествах позволило применять Г-КСФ в клинической практике. В настоящее время в России используются ленограстим (Граноцит, "Санофи-Авентис", Франция) и филграстим (Нейпоген, "Хоффманн-Ля Рош", Швейцария) и его генерики.

Full Text

Гемопоэтические ростовые факторы – гликопротеиды – регулируют пролиферацию и выживание ранних предшественников, дифференцировку коммитированных, повышают функциональную активность зрелых клеток и их выход из костного мозга в кровоток [1]. Наиболее широко в клинической практике используется гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), который был впервые обнаружен в 1983 г. при изучении регуляции кроветворения в опытах на мышах. В 1985 г. выделен человеческий Г-КСФ из культуры клеток карциномы мочевого пузыря у больного [20]. В дальнейшем были получены рекомбинантные препараты Г-КСФ. Получение их в промышленных количествах позволило применять Г-КСФ в клинической практике. В настоящее время в России используются ленограстим (Граноцит, "Санофи-Авентис", Франция) и филграстим (Нейпоген, "Хоффманн-Ля Рош", Швейцария) и его генерики. Граноцит выпускается во флаконах по 263 мкг, Нейпоген – во флаконах и шприцах по 300 и 480 мкг, лейкостим – во флаконах по 150 и 300 мкг. Источником ленограстима являются клеточные линии яичников китайского хомячка, филграстима – бактериальные культуры E. coli. Химическая структура ленограстима и филграстима в основном сходны. Ленограстим состоит из 174 аминокислотных остатков, филграстим имеет дополнительную аминокислоту метионин на N-терминальном конце пептидной цепочки и не является гликозилированным. Ленограстим – аналог естественной формы Г-КСФ человека – отличается наличием тетрасахарида, связанного с треонином в 133-м положении. Гликозилированная форма имеет большее время полужизни и сродство к своему рецептору. Граноцит более устойчив к колебаниям температуры и pH. Граноцит можно хранить при комнатной температуре, он более удобен для транспортировки, особенно в летнее время. По клиническим свойствам ленограстим и филграстим в целом эквивалентны. Вместе с тем в ряде сообщений (в опытах in vitro и клинических исследованиях) показано, что гликозилирование повышает биологическую активность Г-КСФ [9, 14, 25]. Мишенью Г-КСФ являются коммитированные миелоидные предшественники. Максимальная концентрация рецепторов Г-КСФ регистрируется на зрелых нейтрофилах, осуществляющих выведение избытка Г-КСФ по принципу механизма обратной связи. На стволовых клетках и ранних предшественниках миелопоэза число рецепторов Г-КСФ минимально или они отсутствуют [1]. Основная биологическая роль Г-КСФ – контроль созревания миелоидных клеток в костном мозге до конечной стадии, зрелых нейтрофилов. В физиологических условиях этот процесс занимает примерно 12 дней. При использовании фармакологических доз, значительно превышающих физиологические, этот процесс существенно ускоряется. Кроме того, фармакологические дозы обладают рядом дополнительных свойств, которые могут успешно использоваться в клинической практике. Г-КСФ являются препаратами выбора для лечения врожденных, генетически детерминированных нейтропений: • врожденной тяжелой нейтропении (синдром Костмана); • циклической нейтропении; • синдрома нейтропении у больных с первичными иммунодефицитными состояниями; • синдрома нейтропении при наследственных заболеваниях обмена (гликогенная болезнь 1в типа, гиперглицинемия и др.), синдроме Швахмана–Даймонда–Оски, Чедиака–Хигаши [7, 26]. Г-КСФ в суточной дозе 3–12 мкг/кг обеспечивает в большинстве случаев повышение абсолютного числа нейтрофилов в крови (до 1,5×109 и более). При длительном использовании препаратов Г-КСФ уменьшаются число и продолжительность инфекционных эпизодов, длительность антибактериальной терапии и сроки госпитализации [4, 26]. При циклической нейтропении агранулоцитарные кризы сохраняются, но их глубина, продолжительность и клиническая тяжесть значительно уменьшаются. У некоторых больных с синдромом Костмана средние дозы Г-КСФ могут оказаться неэффективными. В этих случаях суточные дозы увеличивают до 20–30 мкг/кг и более, или ставится вопрос о трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Связано это с тем, что при многолетнем использовании Г-КСФ у 13–20% больных с синдромом Костмана развиваются миелодиспластический синдром (МДС) и/или острый миелоидный лейкоз (ОМЛ). У всех этих больных регистрируется мутация гена рецептора Г-КСФ [8, 10, 13, 24]. При приобретенных нейтропениях показанием к назначению Г-КСФ являются наличие сепсиса, в первую очередь у новорожденных и особенно недоношенных, а также тяжелые бактериальные или грибковые инфекции. При острых иммунных агранулоцитозах препараты Г-КСФ целесообразно использовать в сочетании с внутривенным иммуноглобулином в курсовой дозе 2–2,5 г/кг/сут или преднизолоном 2–5 мг/кг/сут на фоне активного лечения антибиотиками и/или противогрибковыми препаратами. Другим показанием к назначению Г-КСФ является симптоматическая нейтропения миелотоксического генеза, возникшая на фоне лечения такими препаратами, как ганцикловир, зидовудин и некоторыми другими. Определенную нишу занимают препараты Г-КСФ в протоколе лечения больных приобретенной тяжелой и сверхтяжелой апластической анемией (АА) у взрослых и детей. Основанием для использования Г-КСФ у больных АА является то обстоятельство, что главной причиной гибели пациентов остаются бактериальная или грибковая инфекции, развивающиеся в первые 1–3 мес иммуносупрессивной терапии [2]. Добавление Г-КСФ к основному протоколу лечения позволяет в течение нескольких недель увеличить содержание нейтрофилов до безопасного уровня и избежать тяжелых инфекционных осложнений. Однако влияние Г-КСФ на выживаемость больных АА в рандомизированных и многоцентровых исследованиях не доказано [16]. Суточная доза Г-КСФ для больных АА отрабатывается. Результаты многоцентровых исследований, проведенных в 1991–1996 и 1997–2002 гг. и проанализированные EBMT (European Group for Blood and Marrow Transplantation), позволили рекомендовать единые протоколы терапии АА у детей и взрослых. Методом выбора является ТГСК, а наиболее эффективным консервативным методом – иммуносупрессивная терапия, основанная на комбинации циклоспорина А и антитимоцитарного глобулина [11, 18]. Не заменимы Г-КСФ для мобилизации гемопоэтических предшественников для создания банка стволовых клеток и дальнейшей их пересадки. Главная роль в процессе Г-КСФ-индуцированной мобилизации принадлежит клеткам-мишеням, имеющим рецепторы к Г-КСФ (гранулоцитам и моноцитам), наблюдается прямая зависимость эффективности мобилизации от инициального числа гранулоцитов. Влияние на гемопоэтические стволовые клетки (ГСК) осуществляется через посредников, значимую роль играют интерлейкин-8 (ИЛ-8) и матриксметаллопротеиназа-9 (ММР-9). После применения Г-КСФ концентрации ИЛ-8 и ММР-9 существенно возрастают [3]. В настоящее время известны три источника ГСК: клетки костного мозга, периферической крови и пуповинной крови. Рандомизированные исследования показали преимущество получения стволовых клеток из периферической крови [5]. Этот источник позволяет получить больше клеток-предшественников из костного мозга и, таким образом, обеспечивает более быстрое приживление трансплантата. Значительное количество трансплантируемых ГСК позволяет рассматривать режимы "немиелоаблативных" трансплантаций, что расширяет возможности использования аллогенных ТГСК. Существует линейная зависимость эффективности мобилизации от дозы Г-КСФ. Для получения ГСК рекомендуется использовать дозы не менее 10 мкг/кг/сут. В диапазоне малых доз показано преимущество ленограстима перед филграстимом [14, 17]. Цель сбора – получение более 5×106 CD34-клеток/кг реципиента. Показания к аллогенной трансплантации стволовых клеток периферической крови (СКПК) в последние годы сократились в связи с тем, что ранние сроки приживления не отражаются на общей выживаемости [2]. У больных с аллогенной ТГСК хуже качество жизни, у них чаще возникает и тяжелее протекает РТПХ, последняя может возникнуть через несколько лет после трансплантации [2]. В связи с возможной тяжелой хронической РТПХ не рекомендуется проводить трансплантацию СКПК детям с неопухолевыми заболеваниями крови и лейкозами с относительно невысоким риском. Основной контингент пациентов, получающих терапию Г-КСФ, составляют больные с онкологическими заболеваниями в период миелотоксического агранулоцитоза после химиотерапии (ХТ) и пациенты после ТГСК. Наиболее оправдано использование Г-КСФ у пациентов с солидными опухолями, лимфомами [21]. Не рекомендуется назначение Г-КСФ больным с миелоидными опухолями. Препараты противопоказаны пациентам с герминогенными опухолями, так как стимулируется рост опухоли, экспрессирующей рецептор Г-КСФ. Не доказана целесообразность добавления Г-КСФ в протокол лечения острых лимфобластных лейкозов у детей со стандартным риском, поскольку Г-КСФ не влияет на выживаемость этих больных и не уменьшает риск развития тяжелых инфекций [12, 19, 20]. Следует помнить, что Г-КСФ у таких пациентов не предупреждает наступления нейтропении, не увеличивает количество тромбоцитов, не сокращает длительность тромбоцитопении, не предупреждает органную недостаточность, вызванную цитостатиками. Американским обществом клинических онкологов (ASCO) сформулированы показания к применению Г-КСФ при немиелоидных опухолях. Основанием для первичного профилактического назначения Г-КСФ служат: • вероятность фебрильной температуры >40°C на фоне планируемой ХТ; • наличие предсуществующей нейтропении, обусловленной злокачественным заболеванием; • снижение костно-мозгового резерва вследствие облучения (костей таза, позвоночника); • наличие сопутствующего иммунодефицита; • развитие активной бактериальной или грибковой инфекции до начала ХТ; • наличие открытых ран после хирургического вмешательства; • большой размер опухоли или диссеминация процесса; • необходимость увеличения интенсивности ХТ; • пожилой возраст больного (старше 70 лет). Показанием для вторичной профилактики нейтропении у больных, получавших ХТ ранее, являются: • эпизоды фебрильной лихорадки в анамнезе; • латентные инфекционные очаги, в первую очередь грибковые; • возможность чрезмерного удлинения интервала между курсами ХТ. Введение Г-КСФ с профилактической целью рекомендовано начинать на 4–10-й день после завершения ХТ в суточной дозе 5 мкг/кг [2]. Есть доказательства эффективности более малых доз ленограстима [15, 23]. У пациентов после ТГСК одним из показаний к назначению Г-КСФ является наличие агранулоцитоза в раннем периоде. Применение Г-КСФ ускоряет восстановление числа гранулоцитов на 4–7-й день, но не влияет на выживаемость пациента. При аллогенной ТГСК использовать Г-КСФ следует с осторожностью, поскольку есть указания на то, что его назначение повышает риск развития цитомегаловирусной инфекции и инфекции, вызванной вирусом Эпштейна–Барра [2]. Основным показанием для применения Г-КСФ после аллогенной ТГСК являются наличие активной бактериальной или грибковой инфекции в момент трансплантации или в анамнезе, а также недостаточное количество трансплантируемых клеток. Нуждаются в Г-КСФ реципиенты, которым трансплантированы стволовые клетки, полученные из пуповинной крови, так как у них период восстановления гранулоцитов почти в 2 раза больше, чем при использовании ГСК, полученных из других источников [3]. Использование Г-КСФ при аутологичной ТГСК более оправдано потому, что его назначение, сокращая период нейтропении, напрямую влияет на длительность госпитализации и применение системной антибактериальной терапии. Обычно рекомендуемая доза Г-КСФ в посттрансплантационный период для филграстима (Нейпоген) составляет 10 мкг/кг и в 2 раза ниже для ленограстима (Граноцит) 5 мкг/кг [6, 22]. Побочные эффекты при лечении Г-КСФ идентичны для Нейпогена и Граноцита. Замена препаратов при лечении нейтропении у детей не изменяет характер ответа. При краткосрочном использовании Г-КСФ у здоровых доноров наиболее типичным нежелательным эффектом являются оссалгии. У больных с медикаментозной миелосупрессией и АА болевой синдром в начале лечения чаще отсутствует и может появляться при выходе из агранулоцитоза. Реже развивается гриппоподобный синдром (лихорадка, ломота, головная боль, тошнота и даже рвота). Нежелательным явлением может быть артериальная гипертония [11]. Симптомы обратимы и купируются симптоматическими средствами. Редко наблюдаются аллергические и аутоиммунные осложнения. Наиболее тяжелым, но редким осложнением является респираторный дистресс-синдром. Чаще он возникает у больных с инфекционным поражением легких в период выхода из агранулоцитоза. Пациентам с анафилактической реакцией на препарат дальнейшее его введение противопоказано. Дети с врожденными и приобретенными иммунными нейтропениями в большинстве случаев переносят Г-КСФ хорошо. Примерно в 1/3 случаев может наблюдаться кратковременная лихорадка, реже – гриппоподобный синдром. Чаще они возникают на первое введение препарата. В редких случаях могут развиться тяжелые реакции, требующие отмены препарата. Таким образом, Г-КСФ являются важнейшими лекарственными средствами, обеспечивающими улучшение качества жизни очень тяжелого контингента больных со злокачественными новообразованиями, АА, тяжелыми врожденными и приобретенными нейтропениями. Препараты могут быть использованы как у взрослых больных, так и у детей, включая новорожденных. Назначение Г-КСФ обязательно в случае комбинации нейтропении с тяжелой бактериальной инфекцией, грибковой инфекцией или сепсисом. Основанием для применения Г-КСФ может быть документированная инфекция, резистентная к адекватной антибактериальной терапии. Кроме того, при выполнении ТГСК Г-КСФ может использоваться в случаях гипофункции или отсутствия приживления трансплантата. Г-КСФ необходим для процедуры мобилизации ГСК. Учитывая биологические особенности Г-КСФ и накопленный клинический опыт, предпочтительно использовать ленограстим при мобилизации ГСК и у больных после ТГСК.