Melkokletochnyy rak legkogo: chto izmenilos' za poslednie 30 let?

Abstract

Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) встречается примерно у 15–20% больных раком легкого.Среди активных препаратов при МРЛ следует отметить такие, как циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, цисплатин, карбоплатин, таксол и таксотер, топотекан, иринотекан, этопозид. Их активность в монотерапии колеблется от 30 до 50%. При комбинированной ХТ объективный эффект удается получить у 80–90% пациентов, при этом полная ремиссия отмечается у 30–40% больных.МРЛ относится к наиболее злокачественно протекающим опухолям. Характеризуется коротким анамнезом, быстрым течением, ранним метастазированием. Как правило, МРЛ – высокочувствительная к химио- (ХТ) и лучевой (ЛТ) терапии опухоль.

Full Text

Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) встречается примерно у 15–20% больных раком легкого. Среди более 63 000 новых случаев рака легкого, которые ежегодно регистрируются в России, около 13 000 – МРЛ. МРЛ относится к наиболее злокачественно протекающим опухолям. Характеризуется коротким анамнезом, быстрым течением, ранним метастазированием. Как правило, МРЛ – высокочувствительная к химио- (ХТ) и лучевой (ЛТ) терапии опухоль. В табл. 1 показаны контрастные клинические различия МРЛ и немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). Среди активных препаратов при МРЛ следует отметить такие, как циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, цисплатин, карбоплатин, таксол и таксотер, топотекан, иринотекан, этопозид. Их активность в монотерапии колеблется от 30 до 50%. При комбинированной ХТ объективный эффект удается получить у 80–90% пациентов, при этом полная ремиссия отмечается у 30–40% больных. Схемы современной ХТ МРЛ: 1. Этопозид+цисплатин (ЕP) 2. Циклофосфамид+доксорубицин+винкристин (CAV) 3. Циклофосфамид+доксорубицин+этопозид (CDE) 4. Таксол+карбоплатин (TC) 5. Таксотер+цисплатин (DP) 6. Иринотекан+цисплатин (KP) Как видно из табл. 2, если в 70–90-х годах прошлого столетия МРЛ выявлялся у 25–30% всех больных раком легкого, то в последние годы, по данным американских авторов, он встречается не более чем у 20% пациентов. Авторы связывают этот факт с уменьшением числа курящих и количества выкуриваемых сигарет в день. Кроме того, новые диагностические методы (КТ, МРТ, ПЭТ) позволяют выявлять МРЛ на более ранних стадиях: локализованный рак ранее выявлялся у 25% больных, а в последние годы – у 40%. Соответственно уменьшилось число больных с выявленной распространенной стадией (75 и 60%). Очень важным моментом в тактике терапии МРЛ стала смена I линии. В настоящее время при I линии лечения схема EP заменила ранее широко применявшуюся стандартную схему CAV. Особенно это актуально для локализованного МРЛ, так как режим EP более удобен для комбинаций с ЛТ благодаря меньшей гематологической токсичности и потенцирующему эффекту на облучение. При сравнительном анализе данных 22 969 пациентов NCI 1985 и 2000 гг. (L. Gaspar, 2004) показано, что число женщин с МРЛ увеличилось от 40,2 до 50,8%, использование химиолучевой терапии – с 34,6 до 52%, а 5-летняя выживаемость выросла с 10,5 до 20,6%, т.е. в 2 раза. Зависит, в основном, от стадии болезни. Как известно, при МРЛ выделяются 2 стадии распространенности заболевания: локализованная стадия (процесс, не выходящий за пределы грудной клетки, Л-МРЛ) и распространенная стадия (когда метастазы выявляются за пределами грудной клетки, Р-МРЛ). Это стадирование было принято еще в 70-х годах и существует до сих пор, однако в настоящее время группа экспертов ВОЗ разрабатывает схему стадирования МРЛ по системе ТNМ, принять которую планируется в ближайшие 2-3 года. Локализованный МРЛ При Л-МРЛ проводится ХТ по схеме EP с одновременной ЛТ, которая может начинаться с 1-м курсом ХТ ("ранняя" ЛТ) или с 3–4-м курсом ("поздняя" ЛТ). Суммарная доза ЛТ 45 Гр. Японские авторы (R.Кomaki и соавт., 2003) провели сравнительную оценку этих 2 режимов ЛТ (табл. 3). Как видно, проведение ранней ЛТ приводит к большему числу полных ремиссий, увеличению как медианы, так и 5-летней выживаемости (в 1,5 раза). В отделении химиотерапии ГУ РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН нами в 70-х годах была разработана схема, так называемая 10-недельная, а затем 8-недельная программы химиолучевой терапии при Л-МРЛ. Использовались различные, существовавшие в те годы схемы комбинированной ХТ с одновременно проводившейся ЛТ в суммарной дозе 42–50 Гр. Всего лечили 142 пациента, объективный эффект был достигнут у 68–100%, а полная ремиссия – у 23–64% (в зависимости от схемы ХТ). Медиана выживаемости составила 10,7–16,8 мес, а 5-летняя выживаемость – 3–15%. В настоящее время в отделении химиотерапии проводится новый протокол химиолучевой терапии при Л-МРЛ, в котором сравниваются 2 схемы ХТ: EP и TP в сочетании с ЛТ в суммарной дозе 45 Гр. ЛТ назначается в режиме гиперфракционирования 2 раза в день и начинается с 1 курсом ХТ ("ранняя" ЛТ). Предварительные результаты этого протокола представлены в табл. 4. Как следует из данных, общая эффективность и число полных ремиссий было больше в группе больных, получавших схему TP. Число эзофагитов степени 2–3 было одинаковым в обеих группах. Распространенный МРЛ На VII Европейской конференции в Афинах "Перспективы при раке легкого" (N.Thatcher, 2006) приведены сводные данные о результатах лечения Р-МРЛ. Общий эффект составил 60–80%, полная ремиссия – 0–15%, медиана выживаемости – 7–11 мес, а 2-летняя выживаемость – 1–5%. При Р-МРЛ химиотерапия (4–6 курсов) проводится по одной из вышеуказанных схем, а ЛТ – на отдельные очаги поражения. В отделении химиотерапии в течение последних 5 лет проводится лечение больных с использованием различных схем комбинированной ХТ. Результаты, полученные у 143 пациентов, представлены в табл. 5. Как видно, несколько большей активностью обладает схема с кампто, достаточно эффективны также схемы с таксотером, нидраном в 1-й линии лечения и с аранозой во 2-й линии. Терапевтическая тактика при рецидиве МРЛ Несмотря на высокую чувствительность к ХТ и ЛТ МРЛ, это заболевание имеет высокий уровень рецидивов, в таком случае выбор препаратов для химиотерапии 2-й линии зависит от уровня ответа на 1-ю линию лечения, длительности безрецидивного промежутка и локализации метастатических очагов. Принято различать больных с чувствительным рецидивом МРЛ, т.е. имевших в анамнезе полный или частичный эффект от 1-й линии ХТ, и наличием прогрессирования не менее чем через 3 мес после окончания индукционной ХТ. В этом случае можно повторно использовать схему лечения, на фоне которой выявлен эффект. Существуют пациенты с рефрактерным рецидивом, т.е. прогрессирование заболевания отмечается в процессе 1-й линии ХТ или менее чем через 3 мес после ее окончания. Прогноз заболевания у больных МРЛ особенно неблагоприятен для пациентов с рефрактерным рецидивом МРЛ, в этом случае медиана выживаемости после диагностики рецидива не превышает 3–4 мес. При наличии рефрактерного рецидива целесообразно применение ранее не использовавшихся цитостатиков и/или их комбинаций. В табл. 6 представлена современная тактика лечения МРЛ. На II Европейской конференции по проблемам МРЛ в Лозанне (2002 г.) E.Quioix провела анализ лечения 967 пациентов с МРЛ за последние 25 лет. Автор отмечает, что за эти годы медиана выживаемости при Л-МРЛ увеличилась до 14 мес, а 1- и 2-летняя выживаемость до 69,5 и 32,3% соответственно (увеличение в 1,5 раза по сравнению с 80-ми годами). При Р-МРЛ эти же показатели увеличились в 3–6 раз. В настоящее время общепризнано, что операция при МРЛ показана только при ранних стадиях (Т1–2N0–1). Она должна дополняться послеоперационной адъювантной комбинированной ХТ (4 курса). У таких больных 5-летняя выживаемость составляет 39%. На конференции по проблеме МРЛ F.Shepherd сделал обзор о роли хирургического лечения при МРЛ. Из общего числа больных МРЛ оперируются только 5%. Выживаемость в течение 5 лет у радикально оперированных больных с адъювантной ХТ составляет 25–30%, а для больных с 1-й стадией – более 50%. За последние 30 лет после проведенной ХТ и химиолучевой терапии отмечено, что: 1) при локализованной стадии МРЛ число больных с полной ремиссией увеличилось с 10–20 до 40–50%, медиана выживаемости – с 10–12 до 16–24 мес; 1-летняя выживаемость – с 20–40 до 60–80%, а 5-летняя выживаемость выросла в 4–5 раз (от 5 до 25%); 2) при распространенной стадии медиана выживаемости увеличилась с 2,7 до 10,3 мес, т.е. в 4 раза, а 1-летняя выживаемость с 12 до 39% (в 3 раза). 1. Комбинация хирургии, ЛТ и ХТ. 2. Разработка новых методов лечения распространенных форм и рецидивов. 3. Использование новых препаратов (топотекан внутрь, алимта, гемцитабин и др.). 4. Изучение и применение новых таргетных препаратов (авастин, бортезомид, иресса, гливек, талидомид).