Novye gorizonty immunoterapii nekhodzhkinskikh limfom iz kletok zony mantii

Full Text

Разнообразие клинико-морфоиммунологических вариантов неходжкинских лимфом (НХЛ) ставит перед онкогематологами широкий круг проблем. При наиболее распространенных вариантах НХЛ (диффузные В-крупноклеточные, фолликулярные) внедрение в практику анти-CD20 моноклональных антител – ритуксимаба (Мабтера) – не только продемонстрировало отчетливое улучшение непосредственных результатов терапии, но и оказало положительное действие на общую выживаемость больных. Это позволило обоснованно считать, что в настоящее время для этих вариантов НХЛ изменены стандарты терапии I линии: схема CHOP заменена на R-CHOP (ритуксимаб + CHOP) при диффузных В-крупноклеточных НХЛ, а схема CVP – на R-CVP (ритуксимаб + CVP) при фолликулярных НХЛ. Была показана также возможность улучшения результативности лечения лимфом зоны мантии при использовании ритуксимаба со схемой FCM (флудара, циклофосфан, митоксантрон) – R-FCM: при относительно невысокой общей эффективности констатировано достижение полных ремиссий (ПР) у 29% больных, в то время как схема FCM обеспечивала достижение только частичных ремиссий (ЧР). Эти результаты не могли быть незамеченными, и ритуксимаб все шире используется в I линии терапии мантийно-клеточных лимфом в комбинации с различными противоопухолевыми препаратами. Но большую терапевтическую проблему составляют рецидивы и рефрактерные формы лимфом зоны мантии (ЛЗМ). Многочисленные попытки улучшения результатов продолжают быть предметом поиска. Однако появление ингибитора протеосом бортезомиба (Велкейд) и предварительные результаты его использования в этой прогностически неблагоприятной группе больных обнадеживают и требует акцентирования внимания онкогематологов. Бортезомиб – это новый, первый в своем классе, ингибитор активности протеосом, который специально разработан для подавления активности химотрипсина протеосомы 26S клеток млекопитающих . Протеосома 26S – это крупный белковый комплекс, расщепляющий белки, связанные с убиквитином. Убиквитин-протеосомный путь (УПП) играет ключевую роль в регуляции метаболизма отдельных белков, поддерживая внутриклеточный гомеостаз. Многие расщепляемые протеосомой белки имеют критическое значение для контроля внутриклеточных процессов, включая правильное прохождение клеточного цикла, деление и выживание клеток. Подавление активности протеосомы 26S предотвращает направленный протеолиз и тем самым влияет на многие внутриклеточные каскады реакций передачи сигнала. Бортезомиб угнетает функцию протеосомы 26S за счет тесного обратимого связывания с треониновым остатком химотрипсина, входящего в ферментативный комплекс протеосомы. Этого связывания достаточно для блокады активности также всех остальных ферментов протеосомы (трипсина и глутамилпротеазы). Протеосома 26S существует по крайней мере в 2 изоформах. Бортезомиб одинаково подавляет активность обеих изоформ и проявляет фармакологическое действие независимо от состава протеосомы 26S. В предклинических исследованиях показано, что вызываемое бортезомибом угнетение активности протеосомы предотвращает расщепление внутриклеточных белков, что влияет на многие пути передачи сигнала в клетке. Поскольку пролиферация, метастазирование и выживание опухолевых клеток зависят от белков, расщепляемых в протеосоме, то нарушение этих каскадов реакций может приводить к гибели клеток и торможению опухолевого роста. Первоначальное использование Велкейда при разных вариантах НХЛ позволило предположить целесообразность его изучения при лимфоме зоны мантии. Это было подтверждено в 2005–2006 гг. рядом публикаций, анализирующих как небольшой собственный опыт исследователей, так и результаты многоцентрового исследования II фазы. При ЛЗМ часто обнаруживаются различные молекулярные нарушения, в том числе гиперэкспрессия циклина D1, ослабление экспрессии белка р27 (ингибитора циклинзависимой киназы) и появление инактивирующих мутаций белка р53. И ослабление экспрессии р27, и инактивация р53 сопровождаются ухудшением выживаемости больных ЛЗМ [1]. Внутриклеточная концентрации р27 и р53 зависит от активности протеосом. Не исключено, что инактивация протеосомы может привести к повышению внутриклеточной концентрации р27 и р53, а это в свою очередь может тормозить пролиферацию клеток ЛЗМ. В предклинических исследованиях показана активность Велкейда в культурах клеток ЛЗМ и в моделях ЛЗМ на животных при применении его изолированно и в комбинации с другими препаратами, в частности доксорубицином, винкристином, ритуксимабом и цитарабином [2–6]. Данные, полученные в условиях in vitro, также позволяют предположить, что Велкейд может повышать чувствительность резистентных клеток ЛЗМ к апоптотическому действию химиопрепаратов [7]. R.I. Fisher [8] подводит итоги исследования II фазы по применению бортезомиба в виде монотерапии (1,3 мг/м2 в 1, 4, 8 и 11-й дни, 21-й дневный цикл). В исследование включено 155 пациентов, ранее леченных антрациклинсодержащими схемами. Авторы констатируют возможность достижения эффекта у трети больных (33%, включая 8% полных ремиссий). Длительность ремиссии составила 9,2 мес (медиана), время до прогрессирования – 6,2 мес (медиана), а медиана общей выживаемости не достигнута при длительности наблюдения 13,4 мес. Токсические проявления были схожи с установленными при лечении бортезомибом рецидива множественной миеломы. Наиболее часто отмечены периферическая нейропатия (III–IV степень) – 13% и тромбоцитопения (11%). Эти данные подтверждают активность бортезомиба при рецидивах и рефрактерных вариантах ЛЗМ. В исследовании в рамках II фазы клинических испытаний Велкейда с участием больных рецидивирующей фолликулярной НХЛ и ЛЗМ общая частота эффекта среди 37 пригодных для анализа больных лимфомы зоны мантии составила 40% (ПР–3, неподтверждено ПР–2, ЧР–10 случаев). В группе 16 пациентов с фолликулярной лимфомой частота общего ответа составила 56% (ПР–1, неподтверждено ПР–1, ЧР–7 случаев) [9]. Оправданно желание исследователей увеличить эффективность таргетной иммунотерапии за счет воздействия на несколько биологических мишеней. Мировая практика располагает опытом применения одномоментно ингибитора протеосом (Велкейд) и анти CD-20 моноклональных антител (Мабтера). I. Drаsh и соавт. апробировали комбинацию BORID: бортезомиб – 1,3 мг/м2 в 1, 4, 8 и 11-й дни, ритуксимаб – 375 мг/м2 в 1 день, дексаметазон – 40 мг per os в 1-4 дни (10). Все 14 пациентов (в возрасте 48–75 лет, средний возраст – 69 лет) ранее получали антрациклинсодержащие схемы (12 больных с ритуксимабом, у 4 больных была использована высокодозная химиотерапия с кратковременным эффектом). Оценена терапия у 12 пациентов, из которых эффект достигнут у 9 (ПР-3, ЧР-6), стабилизация отмечена в 2 случаях. Безрецидивная выживаемость равна 6, 11, 14 мес; три пациента наблюдаются без прогрессирования 6 мес от начала лечения. Токсичность схемы умеренная: периферическая нейропатия – 3 случая, инфекционные осложнения (Zoster H., бактериальная пневмония, кандидоз слизистых оболочек) – 4 случая, тромбоцитопения III степени (без геморрагического синдрома) – 2 наблюдения. Все побочные эффекты контролировались стандартной поддерживающей терапией и адекватным удлинением интервала между курсами. Использование схемы BORID позволяет надеяться на успех у пациентов с ранее интенсивно леченными ЛЗМ. K.A.Blum и соавт. использовали другой режим комбинированной иммунотерапии у 9 больных с рецидивами и рефрактерными формами ЛЗМ: бортезомиб 1,5 мг/м2 в 1, 4, 8, 11-й дни и ритуксимаб – 375 мг/м2 в 1, 8-й дни (начиная с 1-го дня 2-го цикла), 6 циклов каждый 21 день [11]. Возрастного лимита не было: возраст больных составил 55–81 год (средний – 66 лет). Предварительная оценка эффективности режима высокая – 71,4% (5/7 больных). Однако авторы обращают внимание на тот факт, что частота периферической нейропатии была несколько выше, чем при применении бортезомиба в монорежиме. Но не следует забывать, что все больные ранее многократно получали винкристин. Развитие периферической нейропатии должно быть глубже проанализировано в дальнейшем для рекомендации этой схемы. Но ее перспективность дополнительно подчеркнута исследователями данными по ингибиции протеосом: через 30 мин после введения бортезомиба наблюдается максимальный пик ингибиции протеосом и составляет 60,8% (44,7–72,1%) в 1-й день и 69,4% (63,9–85,6%) на 8-й день 1-го цикла. При добавлении ритуксимаба медиана подавления равна 64,2% (56,9–67,5%) и 67% (55,5%–74,5%) в 1 и 8-й дни 2-го цикла соответственно. Интересен опыт O. Weigert с соавт. по комбинации таргетной иммунотерапии с высокодозным режимом цитарабина при рецидивах лимфом из клеток мантийной зоны [12]: цитарабин – 2 г/м2 в 2, 3-й дни (1 г/м2 пациентам с угнетенным гепоэзом или в возрасте старше 60 лет), бортезомиб 1,5 мг/м2 в 1-, 4-й дни, болюсно, ритуксимаб – 375 мг/м2 в 1-й день, дексаметазон – 40 мг внутрь 1–4-й дни; 4 цикла каждый 21-й день. Осуществлено у 7 больных 22 курса с медианой наблюдения 214 дней (119–366). Терапия оказалась эффективной у всех 4 больных, которым проведено по 4 полных курса: ПР-1, ЧР-3. Гематологическая токсичность III–IV степени была во всех случаях, осложнившаяся развитием инфекции в 2 наблюдениях. Правильное проведение интенсивной химиоиммунотерапии в сочетании с поддерживающим лечением позволяет надеяться на достижение эффекта у ранее леченных больных ЛЗМ. Заслуживает внимания исследование I.L.Pham [13]. Авторы показали в опытах in vitro, что при использовании бортезомиба и нового jak2-ингибитора WP-1130 подавляется рост клеток и индуцируется апоптоз при классическом и бластоидном варианте лимфомы зоны мантии. Соединение WP-1130, производное WP-1066, оказалось более эффективным. Установлено, что бортезомиб в концентрации 10 нмоль вызывает гибель 15% ЛЗМ через 48 ч; WP-1130 в концентрации 1 мкмоль оказывает подобный эффект в 5% клеток. Комбинация этих веществ в тех же концентрациях вызывает апоптоз приблизительно 60% клеток. Гибель клеток коррелирует с подавлением экспрессии Bcl-2 и стимулированием bax-протеинов. Комбинация бортезомиба и WP-1130 также значительно подавляет активность NF-kB, циклина D1 и С-myc. Таким образом, бортезомиб и WP-1130, которые фармакологически моделируют ключевые клеточные мишени (экспрессию NF-kB, циклина D1) могут рассматриваться как несомненно перспективные агенты в терапии ЛЗМ. В целом на сегодняшний день в 5 исследованиях, проведенных в рамках II фазы клинических испытаний, показана эффективность монотерапии Велкейдом при рецидивирующей или резистентной ЛЗМ с общей частотой эффекта ПР + ЧР от 29 до 46% (см. таблицу) [14–19]. Наконец, недавно опубликованы результаты второго промежуточного анализа данных многоцентрового открытого клинического исследования, продолжающегося в рамках II фазы испытаний (PINNACLE) [14, 20]. Это исследование было спланировано для оценки срока до прогрессирования заболевания, частоты эффекта, медианы общего срока выживания, длительности эффекта, качества жизни и токсичности при применении Велкейда у больных с рецидивирующей или резистентной ЛЗМ. В исследование планируется включить 152 больных, ранее получивших максимум 2 схемы терапии, включая ритуксимаб и антрациклин или митоксантрон. Поскольку в настоящее время нет стандартной схемы лечения ЛМЗ, результаты исследования PINNACLE будут сравниваться с историческим контролем, полученным путем ретроспективного анализа 3 существующих научных баз данных, содержащих сведения о пациентах ЛМЗ. Велкейд применяли в дозе 1,3 мг/м2 в дни 1, 4, 8 и 11 21-дневного цикла, всего 17 циклов (примерно 1 год) или 4 цикла после достижения ПР. Обзор имеющихся мировых данных позволяет считать, что наметилась бесспорно обоснованная тенденция к расширению использования таргентной иммунотерапии при одном из наименее благоприятных вариантов НХЛ – лимфоме из клеток зоны мантии. Определенная перспективность применения Велкейда при В-клеточных НХЛ (особенно зоны мантии) стала поводом для изучения его и при Т-клеточных опухолях. Исследования II фазы обнадеживают: по данным L.Zinzari, при рецидиве и рефрактерных формах общая эффективность составила 67%. K.Delmer высказывает мнение о целесообразности добавления Велкейда (в дозе 1,5 мг/м2) к интенсивному режиму ACVBP с увеличением эффективности. Это направление продолжает развиваться. Эти предварительные данные могут быть перспективным началом расширения иммунотерапии и при Т-клеточных НХЛ. Приведенные сведения свидетельствуют о несомненном расширении перспектив таргетной иммунотерапии неходжкинских лимфом.

About the authors

I V Poddubnaya

References

Supplementary files