Antiestrogennaya terapiya pri rake molochnoy zhelezy. Naskol'ko bezopasny ingibitory aromatazy?

Full Text

Около 75% больных раком молочной железы (РМЖ) имеют положительные рецепторы к эстрогену и/или прогестерону на клетках опухоли. Взаимодействие этих рецепторов с эстрогеном стимулирует пролиферацию и выживание клеток рака. Более ста лет назад было показано, что удаление яичников, являющихся основным источником эстрогенов у женщин в пременопаузе, оказывает противоопухолевый эффект у больных с распространенным РМЖ [52]. Остановка их функции (хирургическая, лучевая, гормональная или цитостатическая) приводит к снижению уровня эстрадиола крови с 1000–100 до 100–10 пмоль/л, т. е. в 10 раз. Остаточный уровень эстрогенов обеспечивается превращением андростендиона, вырабатываемого корой надпочечников, в эстрогены за счет реакции ароматизации, протекающей в жировой и некоторых других тканях. В постменопаузе главным путем образования эстрогенов является ароматизация андрогенов, продуцируемых надпочечниками. Таким образом, блокада яичников не обеспечивает полной остановки образования этих гормонов, и требуется дополнительное воздействие, чтобы прервать стимуляцию опухоли. Эффективной последующей антиэстрогенной стратегией явилась блокада рецепторов этих гормонов. С этой целью были синтезированы селективные модуляторы рецепторов к эстрогенам (SERM) тамоксифен и торимефен. Назначение тамоксифена в течение пяти лет у пациенток с рецептор-позитивными опухолями в менопаузе позволило сократить частоту рецидивов и возникновения рака контралатеральной молочной железы на 50%, уменьшить смертность на 28% [1]. В течение 10 лет тамоксифен оставался "золотым стандартом" адъювантной эндокринной терапии РМЖ в постменопаузе. В то же время применение препаратов этой группы оказывается эффективным лишь у 50–55% больных с рецептор-положительными опухолями. Это связано с тем, что тамоксифен не является строгим антагонистом эстрогеновых рецепторов, но может оказывать и агонистическое (стимулирующее) действие в зависимости от типа рецепторов (α или β) и наличия в клетке коактиваторов или корепрессоров, определяющих последствия взаимодействия препарата с рецептором. Этот факт подтверждается наблюдениями in vitro, когда в культуре клеток РМЖ начальное добавление тамоксифена вызывает торможение роста, в то время как долгая культивация с этим же препаратом в низких дозах начинает стимулировать опухолевый рост [53]. При этом тамоксифен уже действует как эстроген, т. е. оказывает тот же эффект, который он оказывает в костной ткани и в ткани печени. Возможными объяснениями начальной или приобретенной резистентности к тамоксифену являются снижение экспрессии или нарушение функции (мутация) эстрогеновых рецепторов типа α, повышенная экспрессия рецепторов типа β, усиленная экспрессия корегуляторов, гиперчувствительность к эстрогену и др. [54]. В последние годы особое внимание уделяется модуляции эффекта тамоксифена у больных с опухолями, одновременно гиперэкспрессирующими рецепторы HER2. Взаимосвязь сигнальных путей рецепторов эпидермального фактора роста (HER2) с сигнальными путями рецепторов к эстрогенам приводит к изменению эффекта тамоксифена [55]. В нескольких исследованиях показано, что применение тамоксифена у больных с рецептор-позитивными опухолями, гиперэкспрессирующими HER2, сопровождается большей частотой прогрессии и снижением общей выживаемости по сравнению с больными, не получавшими тамоксифен [56]. Применение тамоксифена, особенно с адъювантной целью, когда препарат назначается длительно, сопровождается неоптимальной переносимостью. В крупных исследованиях было показано, что более 60% больных отмечали те или иные побочные реакции, связанные с приемом препарата. В 23–40% случаев это приводило к его отмене [2–4]. Длительный прием тамоксифена сопряжен с риском развития тромботических осложнений, развитием ишемических инсультов, тромбоэмболии легочной артерии, возникновением рака эндометрия, маточных кровотечений, особенно у пожилых больных [1, 3, 5–7]. В исследовании, опубликованном в 2003 г., была оценена частота осложнений при приеме тамоксифена в течение 5 лет у женщин в постменопаузе [American Family Physician 2003; 67: 6] (табл. 1). Разработка ингибиторов ароматазы, снижающих продукцию эстрогенов в тканях, способствовала созданию нового направления в гормональной терапии РМЖ. Препараты данной фармакологической группы, присоединяясь к каталитической части фермента ароматазы, предотвращают превращение андрогенов в эстрогены [8]. Ранее в клинической практике широко использовался ингибитор ароматазы первого поколения аминоглютетимид. Однако его назначение сопровождалось серьезными побочными реакциями, такими как надпочечниковая недостаточность, для предотвращения которой требовалось применение глюкокортикоидов, сонливость, выраженная тошнота, рвота. В настоящее время существуют ингибиторы ароматазы трех поколений, различающиеся по структуре и механизму действия. К ингибиторам I типа относятся инактиваторы ароматазы, являющиеся стероидными аналогами андростендиона, необратимо связывающиеся с ферментом. Ингибиторы II типа имеют нестероидную структуру, и их эффект носит обратимый характер. В последние годы все более широко применяются селективные ингибиторы ароматазы третьего поколения – анастрозол (Аримидекс) и летрозол (Фемара), а также стероидный инактиватор экземестан (Аромазин). Отличительной особенностью данных препаратов является высокая активность (снижение уровня эстрогенов на 96–98%), избирательность действия, удобство применения. Клинические исследования показали, что их эффективность при неоадъювантной терапии местно-распространенного [9, 10], метастатического РМЖ [11, 12] как минимум не уступает активности тамоксифена. Также накоплен значительный опыт применения препаратов этой группы с адъювантной целью при раннем РМЖ. В настоящее время в разные протоколы, сравнивающие эффективность ингибиторов ароматазы и тамоксифена, включены уже более 30 000 больных и медиана наблюдения в некоторых из них превышает 5 лет. В этих исследованиях анастрозол и летрозол назначались больным РМЖ сразу после операции с адъювантной целью в сравнении с тамоксифеном. В других работах разные ингибиторы ароматазы назначались последовательно после 2–5 лет терапии тамоксифеном. В исследовании АТАС [13] (аримидекс и тамоксифен в монотерапии или в комбинации) применение анастрозола сопровождалось значительным преимуществом в безрецидивной выживаемости по сравнению с тамоксифеном, и это различие со временем увеличивалось. Лечение анастрозолом сопровождалось снижением риска рецидива на 21% и возникновения рака в контралатеральной молочной железе на 42% (p=0,04 и p=0,001 соответственно). Значимого различия в общей выживаемости через 68 мес наблюдения достигнуто не было, что, возможно, связано с недостаточным периодом наблюдения. При применении анастрозола после 2–3 лет использования тамоксифена в двух исследованиях (ITA, ARNO 95/ABCSG 8) риск рецидива или смерти снизился на 34% (p=0,049), а также значимо (на 47%) увеличилась общая выживаемость (p=0,045) по сравнению с аналогичными показателями у больных, продолжавших получать тамоксифен [14, 15]. В исследовании BIG 1-98 пациенты с операбельным РМЖ получали в течение 5 лет адъювантную терапию летрозолом, тамоксифеном или переключались на летрозол после 2 лет приема тамоксифена. Первые результаты показали, что применение летрозола снижает риск развития рецидива на 19% и метастазирования на 27% по сравнению с тамоксифеном. Отмечена тенденция к улучшению общей выживаемости, однако данные пока статистически незначимы. Использование летрозола или плацебо через 5 лет адъювантной терапии тамоксифеном (продолженный адъювант) позволило в группе ингибитора ароматазы снизить риск развития рецидива на 43%. Кроме того, последующий анализ выживаемости в подгруппе пациентов с поражением подмышечных лимфатических узлов показал значимое улучшение общей выживаемости в группе, получавших летрозол, по сравнению с показателями у больных, принимавших плацебо [16]. В исследовании IES экземестан назначался после 2–3 лет применения тамоксифена с адъювантной целью. При медиане наблюдения в 30 мес отмечено значимое преимущество в выживаемости без опухоли в группе, получавших экземестан, по сравнению с больными, продолжавшими принимать тамоксифен (относительный риск – 0,68, p=0,00005). Применение экземестана позволило снизить на 32% риск рецидива опухоли и на 34% риск отдаленного метастазирования (p=0,0004). Возникновение рака в контралатеральной молочной железе было снижено на 56% (p=0,04). Также отмечена тенденция к улучшению общей выживаемости, однако, статистически незначимая [17]. Суммарные данные по адъювантному применению ингибиторов ароматазы свидетельствуют о том, что во всех исследованиях 3-й фазы (ATAC, BIG 1-98, IES) эти препараты превосходили тамоксифен в безрецидивной выживаемости, снижали риск отдаленных метастазов и контралатерального РМЖ. Улучшения общей выживаемости до настоящего времени не получено за исключением подгруппы больных с поражением подмышечных узлов, получавших в исследовании МА-17 продолженную адъювантную терапию летрозолом в сравнении с плацебо после 5 лет приема тамоксифена [18]. Полученные данные послужили основанием для включения ингибиторов ароматазы в международные рекомендации по начальному адъюванту (анастрозол, летрозол), продолженному адъюванту (летрозол) и переключению адъювантной терапии (анастрозол и экземестан). С одной стороны, это расширяет перспективу их клинического применения, а с другой – делает особенно важным учет всех побочных действий этой группы препаратов, значительно вмешивающихся в гормональный обмен пациентов с РМЖ. С этой точки зрения наибольший интерес вызывают так называемые целевые, прогнозируемые осложнения на костную систему, гинекологическую сферу, липидный обмен, сердечно-сосудистую систему и систему свертывания крови. Пациентки с РМЖ в менопаузе в пременопаузе имеют повышенный риск развития остеопороза, что увеличивает вероятность переломов костей, болевых ощущений, снижения подвижности, а также может повышать летальность. РМЖ сам по себе способен увеличивать активность остеокластов, вызывающих остеопороз и осложнения со стороны костей скелета, даже в отсутствие метастазов. В свою очередь костные метастазы способны вызывать переломы, компрессию костного мозга, боли и гиперкальциемию. Искусственная блокада функции яичников у женщин в пременопаузе, вызванная применением цитостатиков или вследствие хирургической кастрации, также приводит к менопаузе с последующим развитием остеопороза. Женщины в пременопаузе, имеющие гормонопозитивный РМЖ, могут наряду с блокадой функции яичников получать адъювантную антиэстрогенную терапию, дополнительно увеличивающую дегенеративные костные изменения [19, 20]. Снижение уровня эстрогенов в постменопаузе ускоряет остеопороз у пожилых пациенток. Эти процессы могут усиливаться за счет противоопухолевой терапии (гормоны или цитостатики), способной усиливать дегенеративные изменения в костях за счет прямого воздействия или опосредованно, снижая уровень эстрогенов в крови. В большом количестве исследований было подтверждено, что лечение РМЖ у женщин с ограниченными стадиями заболеваний сопровождается повышенной частотой развития остеопороза вследствие протвоопухолевой терапии. Дефицит витамина D, вызываемый снижением его синтеза в коже из-за ограничения пребывания на солнце, и снижение его кишечной абсорбции с возрастом усиливают разряжение костной плотности. Описаны и другие факторы риска, способствующие этому, среди которых упоминаются курение и регулярный прием алкоголя [21–25]. Если тамоксифен, по некоторым данным, оказывая проэстрогенный эффект, способствует укреплению костной ткани [20], то ингибиторы ароматазы усиливают остеопороз, что может сопровождаться учащением переломов при длительном их приеме [26]. Анастрозол Анализ данных исследования АТАС свидетельствует о том, что прием препарата в течение 5 лет снижает костную плотность по сравнению с тамоксифеном. Однако скорость снижения костной плотности значительно уменьшается на 2–5 лет приема анастрозола. В исследовании было показано, что частота суставных симптомов и переломов выше среди больных, получавших анастрозол, по сравнению с пациентами, принимавшими тамоксифен (35,6 против 29,4%; p=0,0001 и 11 против 7,7%; p=0,0001 соответственно) [13]. Аналогичным образом в исследованиях ARNO 95/ABCSG8 больше переломов было зарегистрировано в группе ингибиторов ароматазы (2,0%) в сравнении с группой тамоксифена (1,0%), хотя различие и не было статистически значимым (p=0,15) [15]. Летрозол Применение летрозола снижает минеральную плотность кости на 2–3% в год. В исследовании BIG 1-98, проведенном по сходной с АТАС схеме, у большего числа пациентов, получавших летрозол, отмечались переломы костей (относительное увеличение – 1,44; p=0,0006) [16]. Напротив, в исследовании МА-17, в котором действие ингибиторов ароматазы (летрозол) сравнивалось с плацебо, несмотря на некоторое увеличение частоты остеопороза (8,1 против 6,0%; p=0,003), статистически значимого увеличения частоты переломов выявлено не было (5,3 в группе летрозола против 4,6% в группе плацебо; p=0,25) [27]. Это наблюдение в какой-то степени подтверждает гипотезу о том, что различие в частоте переломов в группах ингибиторов ароматазы и тамоксифена может быть вызвано защитным эффектом последнего на костную ткань. Экземестан Несмотря на способность экземестана, помимо разрушения костной ткани, стимулировать ее образование, подобно другим ингибиторам ароматазы, данный препарат оказывает на нее негативное суммарное воздействие. Ежегодно экземестан снижает минеральную плотность кости на 2–3%. По окончании 2-летнего приема экземестана отмечается восстановление минеральной плотности отдельных костных образований (таз) или их стабилизация (шейка бедра), но в среднем минеральная плотность бывает ниже, чем у больных в группе, принимавших плацебо. При сравнении 1618 больных, включенных в исследование TEAM, прием экземестана сопровождался значительно большим числом костных и мышечных болей, чем применение тамоксифена [28]. В исследовании IES отмечено значимое увеличение числа переломов костей (7,0% для экземестана против 4,9% для тамоксифена, p=0,003) при медиане наблюдения 55,7 мес [29]. Эти данные свидетельствуют о сходной степени увеличения риска костных переломов при применении экземестана, летрозола и анастрозола по сравнению с тамоксифеном при сопоставимых сроках наблюдения. Применение кальция с витамином D3 или плацебо в одном из контролируемых исследований по остеопорозу показало отсутствие нарастания костных изменений в основной группе. В группе плацебо падение минеральной плотности кости составило 1% в год [57]. Это привело к некоторому снижению риска развития переломов. Одним из наиболее действенных методов предотвращения разряжения костной ткани при блокаде эстрогенной стимуляции является назначение бисфосфонатов. Эта группа препаратов тормозит активность остеокластов – клеток, разрушающих костную ткань. Они с успехом применяются при гиперкальциемии, гиперпаратиреоидизме, костных метастазах и остеопорозе. В последнем случае 2-летнее применение бисфосфонатов сопровождалось увеличением костной плотности позвоночника на 5–10%. Это позволило в свою очередь снизить риск развития переломов на 50%. В исследование с использованием перорального бисфосфоната (ибандронат) или плацебо были включены 2946 женщин с признаками разряжения костной плотности и наличием переломов позвоночника в анамнезе. В группе ибандроната повторные переломы имели место на 62% реже, чем в группе плацебо [58]. Внутривенные бисфосфонаты до настоящего времени не рекомендовались для лечения остеопороза, в отличие от гиперкальциемии и метастатического поражения костей. В то же время предварительные данные двух исследований по внутривенному использованию золендроновой кислоты свидетельствуют о предотвращении снижения костной плотности при адъювантном применении анастрозола и летрозола [59]. Суммарные данные свидетельствуют о сопоставимом эффекте ингибиторов ароматазы на костную плотность. Все они вызывают снижение костной плотности приблизительно на 2% в год по сравнению с тамоксифеном. Это позволяет индивидуализировать антиэстрогенную терапию, учитывая больший или меньший исходный риск остеопороза. В то же время развитие остеопороза при использовании ингибиторов ароматазы является предсказуемым осложнением, и его риск сокращается при применении бисфосфонатов [30–33], использование которых позволяет предотвратить разряжение костной ткани у пациенток с РМЖ, получающих гормональную терапию. В настоящее время, согласно рекомендациям ASCO, бисфосфонаты должны быть назначены пациенткам с РМЖ в постменопаузе, если они получают ингибиторы ароматазы и имеют снижение минеральной плотности костей на момент начала терапии [34]. Нарушение мозгового кровообращения в промышленно развитых странах встречается достаточно часто. В США какая-либо форма нарушений мозгового кровообращения в течение жизни отмечается у одной из 5 женщин [35]. Это осложнение является одной из основных причин смерти в США и странах Европы [36]. У женщин с РМЖ нарушения мозгового кровообращения – вторая причина смерти после прогрессирования опухоли [37]. Женщины в постменопаузе, страдающие РМЖ, имеют более высокий риск развития инфаркта миокарда и инсульта, который повышается с возрастом, особенно при наличии артериальной гипертензии и проведении противоракового лечения [38, 39]. Ишемическая болезнь сердца развивается в постменопаузе в 2–3 раза быстрее, чем у женщин аналогичного возраста с сохраненной менструальной функцией [35]. Проведение химиотерапии дополнительно увеличивает частоту инсультов, и есть наблюдения, согласно которым прием тамоксифена связан с увеличением этого риска, возможно, вследствие активации свертывания крови [39, 40]. В то же время тамоксифен, по-видимому, благодаря его проэстрогенному действию, обладает кардиопротективным эффектом. Отмечено небольшое, но стабильное снижение содержания липидов крови на 6,28% при приеме тамоксифена, как и при приеме других модуляторов рецепторов к эстрогену [41]. Таким образом, лечение больных РМЖ тамоксифеном может теоретически снизить частоту хронических заболеваний сердца. Однако, единого мнения по этому вопросу не существует: некоторые данные контролируемых исследований подтверждают эту гипотезу, другие – нет. Анастрозол В двух исследованиях по применению препарата у больных с метастатической формой РМЖ не было отмечено отрицательного влияния на липидный спектр как в первой, так и во второй линии эндокринной терапии [42, 43]. В исследовании АТАС отмечена большая частота гиперхолестеринемии в группе больных, получавших анастрозол, хотя данные ограничены по объему. При анализе частоты сердечно-сосудистых осложнений выявлена несколько большая частота стенокардий в группе, принимавших анастрозол (2,3%), по сравнению с получавшими тамоксифен (1,6%). В то же время частота инфарктов миокарда между группами принципиально не различалась (1,2 против 1,1% соответственно). Нарушения мозгового кровообращения отмечались значимо реже при применении анастрозола (2,0%), чем при приеме тамоксифена (2,8%) [44]. Летрозол Применение данного ингибитора ароматазы также сопровождалось большей частотой гиперхолестеринемии (43 против 19%). Частота сердечно-сосудистых осложнений III–V степени тяжести была значимо выше в группе летрозола. Обращает на себя внимание большая смертность от несвязанных с опухолью причин в группе летрозола (55 пациентов против 38). При этом отмечена значительно более высокая смертность от нарушения мозгового кровообращения (7 пациентов против 1) и кардиальных причин (13 пациентов против 6) в группах летрозола и тамоксифена соответственно [45]. Экземестан Экземестан, принимаемый в течение 2 лет с адъювантной целью у больных РМЖ, не изменял уровень холестерина и триглицеридов, но несколько снижал уровень липидов высокой плотности по сравнению с плацебо. В исследовании IES частота сердечно-сосудистых осложнений (исключая острые инфаркты миокарда) была незначимо выше в группе экземестана в сравнении с тамоксифеном (46,2 против 39,2%; p=0,11). Однако частота острых инфарктов миокарда была значимо выше у получавших ингибитор ароматазы (0,9 против 0,4%; p=0,02) [17]. Вазомоторные симптомы являются одним из наиболее частых осложнений у женщин в пери- и постменопаузе. У женщин, ощущающих приливы, нарушается сон, отмечаются симптомы депрессии, снижается качество жизни. Многие противоопухолевые препараты и препараты для лечения остеопороза могут стимулировать приливы и ночную потливость, так как частично обладают антиэстрогенным действием [46, 47]. В случае, если приливы встречаются с частотой более 2–3 раз в неделю, независимо от их причины рекомендуют негормональное лечение, кроме того, в период менопаузы появляется сухость влагалища и уретры, что ведет к вагинитам, циститам и инфекциям мочевыводящих путей [48]. Анастрозол В исследовании АТАС у женщин, принимавших анастрозол, значительно реже отмечались приливы, вагинальные кровотечения, рак эндометрия, чем у женщин, принимавших тамоксифен. Частота гистерэктомий также была выше в группе тамоксифена. При применении анастрозола несколько чаще поступали жалобы на сухость влагалища, однако данное осложнение не ухудшало общее качество жизни пациенток [7, 49, 50]. Летрозол В исследовании BIG 1-98 приливы были несколько чаще у принимавших тамоксифен (33,6 против 38,1% соответственно). В то же время частота рака эндометрия значимо не снизилась, а частота гистерэктомий в исследовании не анализировалась [45]. Экземестан В исследованиях с данным ингибитором ароматазы отмечена несколько большая частота возникновения сухости влагалища по сравнению с пациентками, принимавшими тамоксифен. В то же время вагинальные кровотечения отмечались чаще у получавших тамоксифен [29, 51]. Ингибиторы ароматазы 3-го поколения обладают высокоизбирательным действием, приводящим к блокаде превращения андрогенов в эстрогены. Препараты широко используются в терапии рецептор-позитивного РМЖ как при лечении его распространенных форм, так и в качестве адъювантной и неоадъювантной терапии. Они удобны в применении (пероральная форма, необходимость приема 1 раз в сутки), не требуют коррекции дозы при наличии почечной или печеночной недостаточности. Их использование сопровождается меньшей частотой тяжелых и приводящих к отмене препарата осложнений, чем при применении тамоксифена. При этом значительно снижается риск развития тромботических осложнений, вторичных опухолей, катаракты по сравнению с тамоксифеном. Длительное их применение приводит к снижению минеральной плотности костей, однако профилактическое назначение бисфосфонатов предотвращает развитие этого осложнения и снижает риск переломов. Безопасность применения ингибиторов ароматазы для сердечно-сосудистой системы по сравнению с тамоксифеном надежно показана лишь при лечении анастрозолом. Для других препаратов требуется более длительный мониторинг.

About the authors

V V Ptushkin

References

Supplementary files