Nekotorye prognosticheskie faktory pri sovremennoy terapii khronicheskogo limfoleykoza


Cite item

Full Text

Abstract

В последние годы изменились подходы к терапии хронического лимфолейкоза (ХЛЛ). С недавним прогрессом в лечении, обусловленным появлением новых препаратов, целью терапии стало достижение стойких и длительных ремиссий. Наиболее эффективными в лечении ХЛЛ являются флударабинсодержащие режимы. При применении флударабина в комбинации с ритуксимабом и циклофосфаном впервые удалось достигнуть большого количества ремиссий. Под нашим наблюдением находились 82 пациента с ХЛЛ, получавших флударабинсодержащие режимы терапии [медиана возраста 57 лет, стадия А - 1 (1,2%); стадия В - 51 (62,2%); стадия С - 30 (36,6%)]. Первичных больных было 37(45,1%), ранее леченных - 45 (54,9%). 42 пациента получали лечение по схеме РФЦ (ритуксимаб 375 мг/м2 в 1-й день, флударабин 25 мг/м2 внутривенно 2-4-й день, циклофосфан 300 мг/м2 2-4-й день), 40 больных - по схеме ФЦ (флударабин 25 мг/м2 в/в 1-3-й день, циклофосфан 300 мг/м2 внутривенно 1-3-й день). В группе больных, получавших РФЦ-терапию, общий эффект был достигнут у 90,5%, при ФЦ-терапии - у 77,5%. Медиана общей выживаемости с момента начала лечения при РФЦ-терапии составила 47,8 мес, при ФЦ-терапии - 36,9 мес, медиана безрецидивной выживаемости с момента начала лечения при РФЦ-терапии - 46,1 мес, при ФЦ-терапии - 39,0 мес за период наблюдения 68 мес. Оба режима терапии высокоэффективны и результаты мало различаются между собой. Представляется интересным оценить эффективность данных режимов терапии при неблагоприятных прогностических признаках. Наиболее значимыми прогностическими факторами помимо стадии заболевания и мутационного статуса являются экспрессия антигена CD38 на лимфоцитах и цитогенетические аномалии. Применение флударабинсодержащих режимов терапии позволяет достигнуть успеха в лечении больных с неблагоприятными факторами, но отрицательное влияние хромосомных аберраций при оценке отдаленных результатов сохраняется.

Full Text

В последние годы изменились подходы к терапии хронического лимфолейкоза (ХЛЛ). С недавним прогрессом в лечении, обусловленным появлением новых препаратов, целью терапии стало достижение стойких и длительных ремиссий. Наиболее эффективными в лечении ХЛЛ являются флударабинсодержащие режимы. При применении флударабина в комбинации с ритуксимабом и циклофосфаном впервые удалось достигнуть большого количества ремиссий [1, 2]. Под нашим наблюдением находились 82 пациента с ХЛЛ, получавших флударабинсодержащие режимы терапии [медиана возраста 57 лет, стадия А - 1 (1,2%); стадия В - 51 (62,2%); стадия С - 30 (36,6%)]. Первичных больных было 37(45,1%), ранее леченных - 45 (54,9%). 42 пациента получали лечение по схеме РФЦ (ритуксимаб 375 мг/м2 в 1-й день, флударабин 25 мг/м2 внутривенно 2-4-й день, циклофосфан 300 мг/м2 2-4-й день), 40 больных - по схеме ФЦ (флударабин 25 мг/м2 в/в 1-3-й день, циклофосфан 300 мг/м2 внутривенно 1-3-й день). В группе больных, получавших РФЦ-терапию, общий эффект был достигнут у 90,5%, при ФЦ-терапии - у 77,5% (табл. 1). Медиана общей выживаемости с момента начала лечения при РФЦ-терапии составила 47,8 мес, при ФЦ-терапии - 36,9 мес, медиана безрецидивной выживаемости с момента начала лечения при РФЦ-терапии - 46,1 мес, при ФЦ-терапии - 39,0 мес за период наблюдения 68 мес. Оба режима терапии высокоэффективны и результаты мало различаются между собой (рис. 1). Представляется интересным оценить эффективность данных режимов терапии при неблагоприятных прогностических признаках. Наиболее значимыми прогностическими факторами помимо стадии заболевания и мутационного статуса являются экспрессия антигена CD38 на лимфоцитах и цитогенетические аномалии. Прогностическое значение экспрессии CD38 CD38 - трансмембранный гликопротеин, активационный маркер клеточной дифференцировки. СD38 определяется на стволовых клетках, миелоидных и лимфоидных предшественниках, субкортикальных и кортикальных тимоцитах, активированных зрелых В и Т-клетках, лимфоплазмоцитоидных и плазматических клетках. Уровень экспрессии СD38 в гемопоэтических клетках варьирует в зависимости от стадии созревания и типа активации. В В-лимфоцитах гиперэкспрессия характерна для про-В- и активированных В-клеток. В "ранних" В-клетках маркер отсутствует, слабая экспрессия отмечается в зрелых, но не получивших антигенной стимуляции В-клетках. CD38 является составной частью В-клеточного рецепторного комплекса, с помощью которого осуществляется проведение сигнала и формируется ответ В-клеток на антигенную стимуляцию. CD38 посредством В-клеточного рецепторного комплекса (BCR) индуцирует пролиферацию в нормальных покоящихся В-лимфоцитах [3]. В ряде работ отмечалась корреляция мутационного статуса и экспрессии CD38 и было показано, что у пациентов, опухолевые клетки которых не имеют соматических гипермутаций, лимфоциты экспрессируют CD38 [4, 5]. Однако вскоре было установлено, что более чем в 30% случаев нет совпадения между мутационным статусом В-лимфоцитов и экспрессией CD38. Кроме того, показано, что экспрессия CD38 может меняться на протяжении заболевания, т.е. не является стабильным признаком. Тем не менее было установлено, что экспрессия CD38 является неблагоприятным прогностическим фактором [6, 7]. Нами было проанализированы данные 70 пациентов с ХЛЛ [(стадия А -1 (1,4%); В - 43 (61,4%); С - 26 (37,2%)]. CD38-позитивными считались случаи, в которых CD38 экспрессировался на 20% клеток и более. CD38-позитивными оказались у 62,8% (44) больных, негативными - у 37,2% (26). В CD38-позитивной группе количество пациентов, имеющих стадию С, было больше, чем среди больных CD38-негативной группы - 50 и 15,4% соответственно. Между пациентами этих групп не было значительных различий по высоте лейкоцитоза, уровню гемоглобина и тромбоцитов, инфильтрации костного мозга, активности лактатдегидрогеназы. Непосредственная эффективность лечения в СD38-негативной и CD38-позитивной группах различалась незначительно (табл. 2). В CD38-позитивной группе значительно чаще отмечалось развитие рецидивов, чем в CD38-негативной - 42,1 и 18,1% соответственно (p=0,018) и была выше смертность - 43,1 и 26,9% (p=0,12). Медиана общей выживаемости с момента начала лечения больных CD38-позитивной группы составила 35 мес, в CD38-негативной группе за период наблюдения 68 мес не достигнута. Медиана безрецидивной выживаемости больных CD38-позитивной группы составила 36,3 мес, CD38-негативной группы - 53,3 мес (рис. 2). Больные получали 2 различные схемы лечения: 29 пациентов ФЦ и 41 пациент РФЦ. При лечении больных CD38-позитивной группы по схеме РФЦ полные ремиссии достигались в 59,3%, частичные - в 28,1%, отсутствие эффекта наблюдалось в 12,5% случаев. При лечении больных этой группы по схеме ФЦ полные ремиссии достигались в 41,6%, частичные - в 41,6%, отсутствие эффекта наблюдалось в 16,8% случаев. Медиана общей выживаемости с момента начала лечения больных CD38-позитивной группы, получавших лечение по схеме ФЦ, составила 26,6 мес, при лечении по схеме РФЦ - 36,3 мес. Медиана безрецидивной выживаемости больных CD38-позитивной группы при лечении по схеме ФЦ составила 29,7 мес, при лечении по схеме РФЦ - 36,9 мес за период наблюдения 68 мес (рис. 3). Таким образом, непосредственная эффективность современной терапии больных CD38+ и СD38-групп различалась не существенно. При анализе отдаленных результатов неблагоприятная роль CD38 сохраняется, но недостоверность полученных различий позволяет говорить о том, что флударабинсодержащие режимы, особенно в комбинации с мабтерой, нивелируют отрицательное влияние данного маркера. Прогностическое значение цитогенетических аномалий Специфические хромосомные аномалии - наиболее значимый прогностический фактор, влияющий на течение болезни. Долгое время цитогенетическое исследование при ХЛЛ было малоинформативным ввиду низкой митотической активности клеток, составляющих субстрат болезни. С внедрением метода FISH, который позволяет исследовать не только делящиеся клетки, но и находящиеся в интерфазе, цитогенетические аномалии были выявлены у 80% больных ХЛЛ [8]. К настоящему времени установлено их прогностическое значение. Н.Dohner и соавт. обнаружили наиболее часто встречаемые аномалии: делецию длинного плеча 13-й хромосомы (13q-), делецию длинного плеча 6-й хромосомы (6q-), делецию длинного плеча 11-й хромосомы (11q-), делецию короткого плеча 17-й хромосомы (17р-) и трисомию12-й хромосомы. Исследователи отметили, что наличие у больного двух хромосомных аномалий и более предвещает плохой прогноз [9]. Дальнейшие исследования показали, что плохой прогноз ассоциируется с наличием 17р- и 11q-, трисомия 12 не оказывает влияния на течение болезни и выживаемость больных при наличии этой аномалии и нормальном кариотипе не различается, а наличие 13q- - благоприятный прогностический фактор [10]. В наше исследование включено 30 больных ХЛЛ, у которых исследовался кариотип [стадия В - у 24 (80%); стадия С - у 6 (20%)]. Наличие хромосомной аномалии устанавливалось, если она обнаруживалась не менее чем в 20% клеток. Нормальный кариотип выявлен у 13 больных, 13q - у 3, 17q - у 7, 11q - у 5, трисомия 12 или 12q - у 2. Не отмечалось корреляции изменения генома с наличием экспрессии CD38 (p=0,5). Наличие 17р- или 11q- коррелировало с большой опухолевой массой (p=0,001). При лечении по схеме РФЦ пяти больных, имеющих неблагоприятные хромосомные аномалии (2 - 11q-, 3 - 17р-), полные ремиссии были достигнуты в трех случаях (у обоих больных с 11q- и у 1 с 17р-), частичные - в одном, и в одном случае эффекта не наблюдалось. При применении у семи больных других режимов терапии (R-COP, FC, flu oral) полная ремиссия была достигнута у одного больного с 17р-, получавшего ФЦ, у трех больных констатированы частичные ремиссии (двое больных с 17р-, один с 11q-), в трех случаях наблюдалось отсутствие эффекта. Таким образом, из семи пациентов, имеющих изменение генома, такое как наличие 17р-, полная ремиссия получена у двух больных, частичный эффект был достигнут у трех больных и отсутствие эффекта наблюдалось в двух случаях. Медиана общей выживаемости больных, имеющих 17р- или 11q-, составила 27,8 мес, при нормальном кариотипе, наличии 13q - и трисомии 12q медиана не достигнута за период наблюдения 71 мес. Таким образом, применение флударабинсодержащих режимов терапии позволяет достигнуть успеха в лечении больных с неблагоприятными факторами, но отрицательное влияние хромосомных аберраций при оценке отдаленных результатов сохраняется.
×

References

  1. Schulz H, Klein S, Rehwald U et al. Phase 2 study of combined immunochemotherapy using rituximab and fludarabine in patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 2002; 100: 3115-20.
  2. Keating M, Plunkett W, Х Brain S et. al. Combination therapy in CLL. Leukemia 2000, Program and abstract book. p. 26, abstr. S25.
  3. Calligalis-Cappio F. Biology of chronic lymphocytic leukemia. Reu Clin Exp Heamatol 2000; 4 (1): 5-22.
  4. Byrd J. A new twist for CD38 antigen expression in CLL. Blood 2005; 105 (8): 3002-3.
  5. Damle R.N, Wasil T, Fais F et al. Ig V gene mutation status and CD38 expression as novel prognostic indicators in chronic lymphocytic leukemia. Blood 1999; 94 (6): 1840-7.
  6. Hamblin T.J, Orchard J.A, Ibbotson R.E et al. CD38 expression and immunoglobulin variable region mutations are independent prognostic variables in chronic lymphocytic leukemia, but CD38 expression may vary during the course of the disease. Blood 2002; 99 (3): 1023-9.
  7. Lin K, Sherrington P.D, Dennis M et al. Relatioship between p53 dysfunction, CD38 expression, and Ig VH mutation in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2002; 100 (4): 1404-9.
  8. Juliusson G, Oscier D.G, Fitcher M et al. Prognostic subgroups in B-cell chronic lymphocytic leukemia defined by specific chromosomal abnormalities. N Engl J Med 1990; 323: 720-4.
  9. Dohner H, Stilgenbauer S, Benner A et al. Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2000; 343: 1910-6.
  10. Goorha S, Glenn M.J, Drozd-Borysiuk E, Chen Z. A set of commercially available fluorescent in - situ hybridization probes efficiently detects cytogenetic abnormalities in patients with chronic lymphocytic leukemia. Genet Med 2004; 6: 48-53.

Copyright (c) 2006 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ЭЛ № ФС 77 - 69203 от 24.03.2017 г. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 63964
от 18.12.2015 г.



This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies