Nekotorye prognosticheskie faktory pri sovremennoy terapii khronicheskogo limfoleykoza

Full Text

В последние годы изменились подходы к терапии хронического лимфолейкоза (ХЛЛ). С недавним прогрессом в лечении, обусловленным появлением новых препаратов, целью терапии стало достижение стойких и длительных ремиссий. Наиболее эффективными в лечении ХЛЛ являются флударабинсодержащие режимы. При применении флударабина в комбинации с ритуксимабом и циклофосфаном впервые удалось достигнуть большого количества ремиссий [1, 2]. Под нашим наблюдением находились 82 пациента с ХЛЛ, получавших флударабинсодержащие режимы терапии [медиана возраста 57 лет, стадия А - 1 (1,2%); стадия В - 51 (62,2%); стадия С - 30 (36,6%)]. Первичных больных было 37(45,1%), ранее леченных - 45 (54,9%). 42 пациента получали лечение по схеме РФЦ (ритуксимаб 375 мг/м2 в 1-й день, флударабин 25 мг/м2 внутривенно 2-4-й день, циклофосфан 300 мг/м2 2-4-й день), 40 больных - по схеме ФЦ (флударабин 25 мг/м2 в/в 1-3-й день, циклофосфан 300 мг/м2 внутривенно 1-3-й день). В группе больных, получавших РФЦ-терапию, общий эффект был достигнут у 90,5%, при ФЦ-терапии - у 77,5% (табл. 1). Медиана общей выживаемости с момента начала лечения при РФЦ-терапии составила 47,8 мес, при ФЦ-терапии - 36,9 мес, медиана безрецидивной выживаемости с момента начала лечения при РФЦ-терапии - 46,1 мес, при ФЦ-терапии - 39,0 мес за период наблюдения 68 мес. Оба режима терапии высокоэффективны и результаты мало различаются между собой (рис. 1). Представляется интересным оценить эффективность данных режимов терапии при неблагоприятных прогностических признаках. Наиболее значимыми прогностическими факторами помимо стадии заболевания и мутационного статуса являются экспрессия антигена CD38 на лимфоцитах и цитогенетические аномалии. Прогностическое значение экспрессии CD38 CD38 - трансмембранный гликопротеин, активационный маркер клеточной дифференцировки. СD38 определяется на стволовых клетках, миелоидных и лимфоидных предшественниках, субкортикальных и кортикальных тимоцитах, активированных зрелых В и Т-клетках, лимфоплазмоцитоидных и плазматических клетках. Уровень экспрессии СD38 в гемопоэтических клетках варьирует в зависимости от стадии созревания и типа активации. В В-лимфоцитах гиперэкспрессия характерна для про-В- и активированных В-клеток. В "ранних" В-клетках маркер отсутствует, слабая экспрессия отмечается в зрелых, но не получивших антигенной стимуляции В-клетках. CD38 является составной частью В-клеточного рецепторного комплекса, с помощью которого осуществляется проведение сигнала и формируется ответ В-клеток на антигенную стимуляцию. CD38 посредством В-клеточного рецепторного комплекса (BCR) индуцирует пролиферацию в нормальных покоящихся В-лимфоцитах [3]. В ряде работ отмечалась корреляция мутационного статуса и экспрессии CD38 и было показано, что у пациентов, опухолевые клетки которых не имеют соматических гипермутаций, лимфоциты экспрессируют CD38 [4, 5]. Однако вскоре было установлено, что более чем в 30% случаев нет совпадения между мутационным статусом В-лимфоцитов и экспрессией CD38. Кроме того, показано, что экспрессия CD38 может меняться на протяжении заболевания, т.е. не является стабильным признаком. Тем не менее было установлено, что экспрессия CD38 является неблагоприятным прогностическим фактором [6, 7]. Нами было проанализированы данные 70 пациентов с ХЛЛ [(стадия А -1 (1,4%); В - 43 (61,4%); С - 26 (37,2%)]. CD38-позитивными считались случаи, в которых CD38 экспрессировался на 20% клеток и более. CD38-позитивными оказались у 62,8% (44) больных, негативными - у 37,2% (26). В CD38-позитивной группе количество пациентов, имеющих стадию С, было больше, чем среди больных CD38-негативной группы - 50 и 15,4% соответственно. Между пациентами этих групп не было значительных различий по высоте лейкоцитоза, уровню гемоглобина и тромбоцитов, инфильтрации костного мозга, активности лактатдегидрогеназы. Непосредственная эффективность лечения в СD38-негативной и CD38-позитивной группах различалась незначительно (табл. 2). В CD38-позитивной группе значительно чаще отмечалось развитие рецидивов, чем в CD38-негативной - 42,1 и 18,1% соответственно (p=0,018) и была выше смертность - 43,1 и 26,9% (p=0,12). Медиана общей выживаемости с момента начала лечения больных CD38-позитивной группы составила 35 мес, в CD38-негативной группе за период наблюдения 68 мес не достигнута. Медиана безрецидивной выживаемости больных CD38-позитивной группы составила 36,3 мес, CD38-негативной группы - 53,3 мес (рис. 2). Больные получали 2 различные схемы лечения: 29 пациентов ФЦ и 41 пациент РФЦ. При лечении больных CD38-позитивной группы по схеме РФЦ полные ремиссии достигались в 59,3%, частичные - в 28,1%, отсутствие эффекта наблюдалось в 12,5% случаев. При лечении больных этой группы по схеме ФЦ полные ремиссии достигались в 41,6%, частичные - в 41,6%, отсутствие эффекта наблюдалось в 16,8% случаев. Медиана общей выживаемости с момента начала лечения больных CD38-позитивной группы, получавших лечение по схеме ФЦ, составила 26,6 мес, при лечении по схеме РФЦ - 36,3 мес. Медиана безрецидивной выживаемости больных CD38-позитивной группы при лечении по схеме ФЦ составила 29,7 мес, при лечении по схеме РФЦ - 36,9 мес за период наблюдения 68 мес (рис. 3). Таким образом, непосредственная эффективность современной терапии больных CD38+ и СD38-групп различалась не существенно. При анализе отдаленных результатов неблагоприятная роль CD38 сохраняется, но недостоверность полученных различий позволяет говорить о том, что флударабинсодержащие режимы, особенно в комбинации с мабтерой, нивелируют отрицательное влияние данного маркера. Прогностическое значение цитогенетических аномалий Специфические хромосомные аномалии - наиболее значимый прогностический фактор, влияющий на течение болезни. Долгое время цитогенетическое исследование при ХЛЛ было малоинформативным ввиду низкой митотической активности клеток, составляющих субстрат болезни. С внедрением метода FISH, который позволяет исследовать не только делящиеся клетки, но и находящиеся в интерфазе, цитогенетические аномалии были выявлены у 80% больных ХЛЛ [8]. К настоящему времени установлено их прогностическое значение. Н.Dohner и соавт. обнаружили наиболее часто встречаемые аномалии: делецию длинного плеча 13-й хромосомы (13q-), делецию длинного плеча 6-й хромосомы (6q-), делецию длинного плеча 11-й хромосомы (11q-), делецию короткого плеча 17-й хромосомы (17р-) и трисомию12-й хромосомы. Исследователи отметили, что наличие у больного двух хромосомных аномалий и более предвещает плохой прогноз [9]. Дальнейшие исследования показали, что плохой прогноз ассоциируется с наличием 17р- и 11q-, трисомия 12 не оказывает влияния на течение болезни и выживаемость больных при наличии этой аномалии и нормальном кариотипе не различается, а наличие 13q- - благоприятный прогностический фактор [10]. В наше исследование включено 30 больных ХЛЛ, у которых исследовался кариотип [стадия В - у 24 (80%); стадия С - у 6 (20%)]. Наличие хромосомной аномалии устанавливалось, если она обнаруживалась не менее чем в 20% клеток. Нормальный кариотип выявлен у 13 больных, 13q - у 3, 17q - у 7, 11q - у 5, трисомия 12 или 12q - у 2. Не отмечалось корреляции изменения генома с наличием экспрессии CD38 (p=0,5). Наличие 17р- или 11q- коррелировало с большой опухолевой массой (p=0,001). При лечении по схеме РФЦ пяти больных, имеющих неблагоприятные хромосомные аномалии (2 - 11q-, 3 - 17р-), полные ремиссии были достигнуты в трех случаях (у обоих больных с 11q- и у 1 с 17р-), частичные - в одном, и в одном случае эффекта не наблюдалось. При применении у семи больных других режимов терапии (R-COP, FC, flu oral) полная ремиссия была достигнута у одного больного с 17р-, получавшего ФЦ, у трех больных констатированы частичные ремиссии (двое больных с 17р-, один с 11q-), в трех случаях наблюдалось отсутствие эффекта. Таким образом, из семи пациентов, имеющих изменение генома, такое как наличие 17р-, полная ремиссия получена у двух больных, частичный эффект был достигнут у трех больных и отсутствие эффекта наблюдалось в двух случаях. Медиана общей выживаемости больных, имеющих 17р- или 11q-, составила 27,8 мес, при нормальном кариотипе, наличии 13q - и трисомии 12q медиана не достигнута за период наблюдения 71 мес. Таким образом, применение флударабинсодержащих режимов терапии позволяет достигнуть успеха в лечении больных с неблагоприятными факторами, но отрицательное влияние хромосомных аберраций при оценке отдаленных результатов сохраняется.

About the authors

T E Byalik

L Yu Grivtsova

A I Karseladze

T P Zagoskina

S S Bessmel'tsev

M A Volkova

References

Supplementary files