Limfoma iz kletok mantiynoy zony: klinicheskie osobennosti i vozmozhnosti terapii

Abstract


Принято считать, что лимфома из клеток мантийной зоны (ЛКМЗ) - обычно генерализованная лимфатическая опухоль, характеризующаяся агрессивным клиническим течением, которое проявляется малой эффективностью стандартной химиотерапии зрелоклеточных лимфом (курсы, базирующиеся на алкилирующих препаратах, и антрациклинсодержащие режимы), частой бластной трансформацией, короткой общей и безрецидивной выживаемостью больных. При крупноклеточных вариантах ЛКМЗ показано проведение максимально интенсивной терапии, которая может быть проведена в конкретно взятом случае болезни. При селезеночной форме заболевания основным методом лечения остается спленэктомия. Курсы поддерживающей терапии ритуксимабом используют при получении полной или частичной ремиссии для контроля за минимальной остаточной болезнью, что позволяет достоверно увеличить время до рецидива. При рецидивах опухоли и в химиорезистентных случаях была продемонстрирована значительная эффективность комбинации талидомида и ритуксимаба. В настоящее время большинство больных при рецидивах заболевания и химиорезистентности получают паллиативное лечение - обычно это периодическая терапия аналогами пурина в комбинации с моноклональными антителами, некардиотоксичными антрацендионами и алкилирующими препаратами. Возможно проведение одновременной лучевой терапии на крупные опухолевые очаги и пероральных режимов химиотерапии, включающих циклофосфамид, этопозид, натулан, идарубицин и небольшие дозы стероидных гормонов.

Full Text

Принято считать, что лимфома из клеток мантийной зоны (ЛКМЗ) - обычно генерализованная лимфатическая опухоль, характеризующаяся агрессивным клиническим течением, которое проявляется малой эффективностью стандартной химиотерапии зрелоклеточных лимфом (курсы, базирующиеся на алкилирующих препаратах, и антрациклинсодержащие режимы), частой бластной трансформацией, короткой общей и безрецидивной выживаемостью больных. Практически во всех случаях заболевания в кариотипе опухолевых клеток выявляется патогенетическая транслокация t(11;14)(q13;q32), приводящая к гиперэкспресcии ядерного белка циклина D1 и нарушению регуляции клеточного цикла. В то же время в работах последних лет было показано, что клиническая картина ЛКМЗ гетерогенна в широких пределах: опухоль может быть генерализованной или поражать преимущественно лимфатические узлы, или селезенку, или исключительно экстранодальные области - веки, желудочно-кишечный тракт, костный мозг. Выделяют также несколько морфологических вариантов - зрелоклеточный, бластоидный и плеоморфный, описаны нестандартные изменения иммунофенотипа и вариантные цитогенетические нарушения. Поэтому сегодня ЛКМЗ можно определить как В-клеточную опухоль, характеризующуюся транслокацией или амплификацией локуса 11q13, приводящими к гиперэкспрессии ядерного белка циклина D1. Морфологические особенности этой опухоли впервые описаны в начале 1970-х годов двумя независимыми патологами - К. Леннертом [1] и К. Берардом [2], но первые клинические сообщения о случаях мелкоклеточных лимфатических опухолей, характеризующихся быстрым злокачественным течением и частым поражением желудочно-кишечного тракта, появились значительно раньше. В 1961 г. типичному для ЛКМЗ поражению желудочно-кишечного тракта J. Cornes дал название «множественный лимфоматозный полипоз» [3]. Характерное цитогенетическое нарушение - транслокация t(11;14)(q13;q32) - также впервые описано в начале 1970-х годов, точки разрыва клонированы 10 годами позже. В 1980-е годы выявлен наиболее часто встречающийся иммунофенотип ЛКМЗ, и в 1992 г. Международной группой исследования лимфом был предложен термин «ЛКМЗ», объединивший все описанные варианты и заменивший использовавшиеся ранее названия. Патогенез. Первичным цитогенетическим событием в патогенезе ЛКМЗ считается транслокация t(11;14)(q13;q32), выявляемая практически во всех случаях болезни. В результате транслокации ген, находящийся в 11q13, переносится в локус генов тяжелых цепей иммуноглобулинов и гиперэкспрессируется, что приводит к повышению содержания белка - регулятора клеточного цикла циклина D1. Точка разрыва в 11q13 расположена в локусе BCL1, находящемся в 120 килобазах центромернее гена, кодирующего циклин D1. Анализ точек разрыва в 11q13 и 14q32 показал, что транслокация происходит во время первичной перестройки генов иммуноглобулинов в костномозговой клетке-предшественнице В-лимфопоэза, между одним из D- и J-сегментов генов иммуноглобулинов. До 70% перестроек в 11q13 происходит в регионе, обозначенном как главный кластер транслокации. Эти перестройки можно определить методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), но поскольку метод определяет только транслокации в главном кластере, достоверность его составляет 37%. Существует два минорных кластера транслокации, находящихся в 90 и 2 килобазах центромернее гена CCND1, определяемых при флюоресцентной гибридизации in situ (FISH), достоверность которой составляет 97%. Описаны вариантная транслокация t(11;22)(q13;q12) между CCND1 и геном легкой цепи ламбда на 22-й хромосоме, а также случаи, характеризующиеся амплификацией гена CCND. Имеются данные, что циркулирующие лимфоциты с t(11;14) (q13;q32) можно обнаружить и у 2% здоровых доноров. Помимо ЛКМЗ транслокация t(11;14)(q13;q32) встречается при множественной миеломе, гиперэкспрессия циклина D1 выявляется при волосатоклеточном лейкозе. В группу циклинов D входит 3 белка - D1, D2 и D3, которые высокогомологичны друг другу. Циклин D1 в норме существует в эпителиальных и мезенхимальных клетках и не свойствен лимфоцитам, в которых экспрессируется циклин D3, поэтому установление факта экспрессии циклина D1 свидетельствует о наличии лимфоидной опухоли. Это используют при молекулярной и иммунологической диагностике ЛКМЗ. Циклин D1 в комплексе с циклинзависимыми киназами 4 и 6 - ЦЗК4(6) является регулятором транзита клеток из G1 в S-фазу клеточного цикла. При ЛКМЗ его экспрессия постоянна, не зависит от экзогенных факторов, но и не ускоряет клеточный цикл. Безусловно, этот белок в высоких количествах обладает онкогенными свойствами, поскольку влияет на контроль клеточного роста, темп клеточного цикла и экспрессию генов. Активный комплекс циклин D1/ЦЗК4(6) инактивирует ретинобластомный протеин (RB) - белок, одной из функций которого является подавление транскрипционного фактора E2F1, обеспечивающего рост и деление клетки. Избыток комплексов циклин D1/ЦЗК4(6) позволяет реализоваться этим транскрипционным факторам, и клетка переходит в S-фазу клеточного цикла. Комплекс циклин D1/ЦЗК4(6) также связывается с белком р27, который блокирует специфичный для S-фазы циклин Е, что приводит к фосфорилированию р27 и реализации циклина Е [4]. В клетке существует два класса ингибиторов комплекса циклин D1/ЦЗК4(6) - семейства Cip/Kip и INK4. Cip/Kip представлено белками р21 (ген в 6р21.2), р27 (ген в 12р13) и р57 (ген в 11р15.5). Эти белки ингибируют циклины D и E. Семейство INK4 представлено белками р15 и р16 (гены в 9р21), р18 (ген в 1р32) и р19 (ген в 19р13) [4]. Эти гены избирательно блокируют циклин D-зависимые киназы. Вторичные цитогенетические нарушения при прогрессии лимфомы из клеток мантийной зоны связаны с делециями именно этих генов [5]. Клетки, несущие транслокацию t(11;14)(q13;q32), созревают до наивных CD5-позитивных В-клеток, соответствующих по уровню дифференцировки клеткам мантии вторичного фолликула лимфатического узла. Впоследствии проходя фолликулярный центр, нормальные наивные CD5-позитивные В-клетки утрачивают антиген CD5 и приобретают фенотип В-клеток фолликулярного центра: CD10+, CD5-, CD19+, CD20+, CD22+, SIgM+, SIgD>SIgG>SIgA. Вероятно, случаи CD5-негативной ЛКМЗ представлены постгерминальными В-клетками, о чем косвенно свидетельствуют спокойное клиническое течение болезни и большая общая выживаемость пациентов. Треть случаев ЛКМЗ характеризуется наличием соматически мутированных генов вариабельного региона иммуноглобулинов. При этом наиболее часто используются рекомбинации V4-59 и V3-23, в немутированных случаях - V3-34 и V3-21 [6]. Имеется описание семейных случаев болезни. Отмечено, что ЛКМЗ во втором поколении диагностируется в более молодом возрасте, ей свойственны агрессивное клиническое течение и бластная морфология [7]. Эпидемиология. ЛКМЗ - редкая опухоль, составляет менее 10% от числа всех лимфатических опухолей; в большинстве случаев болеют мужчины среднего и пожилого возраста. В ГНЦ в течение последних 10 лет наблюдалось 70 пациентов (53 мужчины и 17 женщин), страдающих ЛКМЗ. Клинические формы, морфологические варианты и иммунофенотип. При ретроспективном анализе 70 пациентов с молекулярно-цитогенетически доказанным диагнозом ЛКМЗ было выделено несколько клинических форм и морфологических вариантов опухоли [5]. Наиболее частыми клиническими формами являются генерализованная и селезеночная. Генерализованная форма, зрелоклеточный вариант. Мужчины болеют в пять раз чаще, возрастные границы достаточно широки - от 30 до 80 лет, половина больных моложе 50 лет. Клиническая картина складывается из распространенной опухоли, определяемой в лимфатических узлах, селезенке, костном мозге, периферической крови и экстранодальных областях (преимущественно в желудочно-кишечном тракте). Тип роста в лимфатическом узле - нодулярный или нодулярно-диффузный, опухолевые клетки имеют типичную центроцитарную морфологию: они крупнее малых лимфоцитов, с бледной цитоплазмой средних размеров и неправильными контурами ядра - зазубренными, расщепленными, вдавленными. Крупные трансформированные клетки в гистологических препаратах отсутствуют или немногочисленны, но в отпечатках лимфатического узла имеются всегда. Описанные ранее цитологические особенности клеток ЛКМЗ: гладкий мелкогранулярный рисунок хроматина и слабоконтурируемые ядрышки - встречаются именно в крупных клетках. В костном мозге выявляется преимущественно очаговый или очагово-интерстициальный тип роста, у половины больных с вовлеченным костным мозгом опухолевые клетки определяются и в крови. В случаях с пораженным костным мозгом и циркулирующими опухолевыми клетками практически всегда поражен желудочно-кишечный тракт или миндалины кольца Вальдейера. В течение болезни такие поражения определены у 2/3 больных генерализованной зрелоклеточной формой. У половины пациентов в ходе болезни диагностируют бластную трансформацию. Отдельная группа в пределах этой формы - это пациенты с локальными стадиями болезни (стадии I-II по Ann Arbor), что наблюдается крайне редко. Лимфоциты зрелоклеточного варианта генерализованной формы ЛКМЗ характеризуются как иммунологически зрелые (CD20+>CD19+>CD22+, FMC7+; IgM+, IgD-/+), CD5- и CD43-позитивные, активированные (CD38>CD25>CD71) В-клетки с умеренным уровнем пролиферативной активности (Ki-67<15% в лимфатическом узле). Число клеток с рецепторами к эритроцитам мыши не превышает 15%. Преобладания одного типа легкой цепи нет. Антигены CD23 и CD10 обычно не экспрессируются ни в дебюте болезни, ни при прогрессии или бластной трансформации [5]. De novo-бластоидный вариант диагностировался исключительно у мужчин старше 50 лет. По распространенности опухолевого поражения он в целом соответствует зрелоклеточному, но клиническое течение этой опухоли крайне злокачественное: быстро увеличивающаяся, нередко массивная лимфаденопатия и спленомегалия, нарастающее поражение костного мозга и крови. Вовлечение костного мозга, периферической крови и экстранодальных областей выявляется во всех случаях. Тип роста в лимфатических узлах диффузный, клетки опухоли - бласты среднего размера, больше напоминающие клетки лимфобластных лейкозов, чем диффузных В-крупноклеточных лимфом. Отмечается обилие митозов и высокое число Ki-67-позитивных клеток, в то же время значительная часть клеток в костном мозге, крови и экстранодальных органах могут быть зрелыми. Фенотип de novo-бластоидного варианта генерализованной формы ЛКМЗ: CD19+; CD20+; CD22+; FMC7+; k=λ; IgM+, IgD+/-; CR1+, CR2+/-; CD5+; CD43+, может наблюдаться дискордантная экспрессия, CD38+,CD71+; Ki-67>30% [5]. Селезеночной формой также чаще болеют мужчины, средний возраст на момент диагностики - 56 лет, моложе 50 лет только 25% пациентов. Основные клинические проявления этой формы - массивная спленомегалия, всегда сопровождающаяся поражением костного мозга, периферической крови и нередко экстранодальных областей. У половины больных в селезенке выявляется диффузная инфильтрация центроцитоподобными клетками белой и красной пульпы, у остальных пациентов определяется остаточная нодулярность. В отличие от генерализованной зрелоклеточной формы в гистологических препаратах селезенки всегда имеются крупные трансформированные клетки, их количество прямо коррелирует со степенью спленомегалии. Поражение костного мозга преимущественно очагово-интерстициальное или очаговое, диффузная инфильтрация выявляется только у 25% больных. Своеобразие хоуминга клеток этой опухоли состоит в том, что лейкемизация и рециркуляция обусловлены поражением не только костного мозга, но и селезенки: после ее удаления отмечается уменьшение степени инфильтрации костного мозга, иногда снижается лимфатический лейкоцитоз. Специфическое поражение печени всегда выявляется при гистологическом исследовании, но не сопровождается клиническими и лабораторными признаками печеночной недостаточности. Экстранодальные поражения при этой форме отличаются тем, что выявляются преимущественно при прогрессии и трансформации заболевания; наиболее часто определяется вовлечение слизистых оболочек рото- и носоглотки, околоносовых пазух, в меньшей степени - желудочно-кишечного тракта. У 20% больных при трансформации выявляется поражение нервной ткани - нейролейкемия, интраспинальные опухоли и инфильтрация периферических нервных стволов. Фенотип селезеночной формы более зрелый, чем генерализованной: выше количество CD22-позитивных клеток, отмечается выраженная экспрессия рецепторов к комплементу (CD35 и CD21), тяжелых цепей мю и дельта, легкой цепи (чаще каппа). У 30% больных может отмечаться значимая экспрессия антигена CD23. При селезеночной форме наиболее часто из всех форм выявляются CD5-негативные случаи, при трансформации нередко определяется дискордантная экспрессия CD5 и CD43. Всегда экспрессируются активационные антигены CD38>CD25>CD71. Частота возникновения крупноклеточной трансформации в этой группе самая высокая и определяется в ходе болезни у 75% пациентов. Это связано не с первичной агрессивностью клинического течения, а с большей продолжительностью заболевания. Селезеночная - наиболее благоприятная форма болезни. До появления клинической симптоматики: тяжести в левом подреберье, анемии, тромбоцитопении, легких симптомов интоксикации - проходят годы или заболевание случайно обнаруживается при клиническом обследовании. Две пациентки (одна после спленэктомии) с селезеночной формой ЛКМЗ в настоящее время наблюдаются без показаний к лечению через 63 и 69 мес от момента диагностики болезни [5]. Первичная экстранодальная форма встречается крайне редко, нормальным клеточным аналогом могут быть CD5-позитивные В-клетки с определенным, строго ограниченным хоумингом, обусловливающим поражение экстранодальной области или органа и длительной неспособностью метастазировать в регионарные лимфатические узлы, костный мозг и селезенку. Наиболее часто определяются желудочно-кишечные поражения. Так же как и при селезеночной форме, крупноклеточная трансформация отмечается на поздних сроках болезни. Одним из вариантов экстранодальной формы является лейкемическая ЛКМЗ. В представленной выборке такой пациент один, особенностью заболевания в данном случае было то, что помимо поражения костного мозга и значимого лимфатического лейкоцитоза не обнаруживалось других опухолевых очагов - увеличенных лимфатических узлов, гепато- и спленомегалии, вовлечения слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта [5]. Нодальная крупноклеточная форма также крайне редка. Опухоль характеризуется изолированным массивным поражением лимфатических узлов и селезенки без вовлечения костного мозга и лейкемизации, что свидетельствует об отсутствии у этих клеток способности к циркуляции и имплантации в костном мозге даже на поздних сроках болезни. Течение заболевания агрессивно, но ограничено преимущественно исходно пораженными группами лимфатических узлов и селезенкой. Экстранодальное поражение было зарегистрировано только у одного пациента при втором рецидиве опухоли. Тип роста в лимфатических узлах диффузный или нодулярно-диффузный, с выраженным полиморфизмом опухолевых клеток, обилием митозов и пролиферативным индексом Ki-67 выше 30%, экстранодальные поражения могут быть мелкоклеточными [5]. Экстранодальные поражения. Особое внимание необходимо уделить характеру поражения экстранодальных областей при ЛКМЗ, которое выявляется более чем в 80% случаев в ходе болезни. Наиболее часто вовлекаемой экстранодальной областью является желудочно-кишечный тракт, поражения которого в большинстве случаев множественны и полиморфны, - это специфический признак ЛКМЗ, который не встречается при других лимфатических опухолях. При эндоскопическом исследовании специфическая инфильтрация может иметь вид: 1) эрозий и язв; 2) утолщений слизистой оболочки, плотных, малоподвижных складок, т.е. выявляется картина гипертрофического гастрита, колита; 3) лимфоматозного полипоза - наличие полиповидных образований размером от нескольких миллиметров до 4-5 см на толстой ножке; 4) мелкоточечных образований на слизистой оболочке и в подслизистом слое. При эндоскопическом исследовании они имеют характерный вид множественных белесоватых округлых высыпаний по типу «манной крупы»; 5) опухолей. Из других экстранодальных очагов наиболее часто отмечается поражение легких, плевры и верхних дыхательных путей, ЦНС и периферических нервов, почек и орбиты. У четверти больных в ходе болезни определяется поражение 2 экстранодальных органов и более [5]. Необходимо принимать во внимание, что заболевание может быть ограничено поражением только экстранодальных областей (веки, желудочно-кишечный тракт, селезенка, костный мозг) [5]. Симптомы интоксикации определяются всегда при крупноклеточных вариантах опухоли и только в 30% случаев зрелоклеточных опухолей. Цитогенетика. При стандартном цитогенетическом исследовании в половине случаев отсутствуют митозы или выявляется нормальный кариотип, поэтому методом выбора при цитогенетической диагностике опухоли является флюоресцентная гибридизация in situ (FISH). Наиболее частыми вторичными цитогенетическими нарушениями в выборке больных ГНЦ были делеции 6q и 11q23. Делеция 6q в данном исследовании определялась преимущественно при генерализованной зрелоклеточной форме и de novo-бластоидном варианте, т.е. опухолях, в большей степени поражающих лимфатические узлы, или при трансформации селезеночного варианта, характеризующегося увеличением и быстрым ростом лимфатических узлов [8]. Не исключено, что это цитогенетическое нарушение, как и в ряде случаев хронического В-клеточного лимфолейкоза, наиболее свойственно случаям заболевания с преимущественной и массивной лимфаденопатией. Делеция гена АТМ (del11q22.3-q23.1), нередко встречаемая при других лимфатических опухолях, при ЛКМЗ обнаруживается наиболее часто - более чем в 50% случаев. 11q22.3-q23.1 - локус гена АТМ (ataxia telangiectasia mutated), участвующего в репарационной задержке клетки с повреждением обеих цепей ДНК во всех фазах цикла. При ЛКМЗ такая репарационная задержка должна происходить в момент G1/S-транзита посредством супрессорного влияния гена р53, активатором которого и является АТМ. Поэтому при ЛКМЗ с делецией гена АТМ число цитогенетических нарушений больше, чем в случаях без этой делеции (7,7 против 4,3) [8]. Как и при врожденной атаксии-телеангиэктазии, дефицит АТМ может свидетельствовать о высокой чувствительности клеток ЛКМЗ к ионизирующей радиации. Делеция гена р16 в локусе 9(р21) обнаруживается более чем у 1/3 больных и наиболее характерна для трансформации исходно зрелоклеточных опухолей. Обращает на себя внимание тот факт, что половина делеций 9(р21) является биаллельной [8]. Стандартным механизмом инактивации гена являются делеция одного из его аллелей и точечная мутация или метилирование гена другого аллеля, поэтому биаллельные делеции 9(р21) при ЛКМЗ уникальны как по своему механизму, так и по биологическому значению такого типа нарушений. К другим распространенным цитогенетическим нарушениям относятся делеции 13(q14) и 17(р13). Необходимо отметить, что, за исключением характерной для трансформации мелкоклеточных вариантов моносомии 20-й хромосомы, не было получено значимых различий между прогрессией или трансформацией зрелоклеточных вариантов и de novo-бластоидной ЛКМЗ [8]. Дифференциальная диагностика. Практика показывает, что наиболее часто приходится проводить дифференциальную диагностику со случаями хронического В-клеточного лимфолейкоза с делецией 11q23, лимфомами из клеток маргинальной зоны селезенки и CD5-позитивными диффузными В-крупноклеточными лимфомами. Основными исследованиями при дифференциальной диагностике являются FISH с пробой к транслокации t(11;14)(q13;q32) и иммуногистохимическое или ПЦР-исследование с определением экспрессии циклина D1 [5]. Лечение определяется клинической формой, морфологическим вариантом болезни и рядом других факторов - возрастом, наличием сопутствующих заболеваний и общим состоянием пациентов. Генерализованная форма, зрелоклеточный вариант. Пациентам моложе 50 лет обычно проводят интенсивную химиотерапию или иммунохимиотерапию с последующей высокодозной консолидацией и трансплантацией аутологичных стволовых клеток. Вариантами для такой терапии являются курсы R-HyperCVAD/R-HD-MTX-Ara-C, Dexa-BEAM, R-CHOP/R-DHAP, R-EPOCH, последовательная высокодозная терапия [4, 9]. При проведении аутологичной трансплантации в первой полной ремиссии заболевания более 70% пациентов переживают 7-летний рубеж [10]. Необходимо отметить, что программы химиотерапии СОР и СНОР малоэффективны, в том числе и в комбинации с ритуксимабом [11]. У пожилых пациентов стандартом терапии являются курсы, включающие аналоги пурина и терапевтические моноклональные антитела - R-FC и R-FNC [12]. При крупноклеточных вариантах ЛКМЗ показано проведение максимально интенсивной терапии, которая может быть проведена в конкретно взятом случае болезни. При селезеночной форме заболевания основным методом лечения остается спленэктомия. В результате операции у большинства пациентов нормализуются уровни гемоглобина и тромбоцитов, в 25% случаев возможно достижение стабилизации клинического течения заболевания в среднем на 8 мес. Период стабилизации может быть достаточно длительным - до 5 лет, особенно у пожилых больных. Химиотерапию проводят непосредственно после спленэктомии (при наличии лимфаденопатии и экстранодальных поражений) или при первых признаках прогрессии опухоли - обычно росте лимфатического лейкоцитоза и появлении лимфаденопатии. Пациентам старше 50 лет проводят курсы, включающие аналоги пуринов и терапевтические моноклональные антитела. Тактика ведения молодых пациентов с селезеночной формой лимфомы из клеток мантийной зоны требует дальнейшего уточнения. При первичной экстранодальной форме тактика лечения не разработана. Химиотерапию обычно проводят при генерализации опухоли - появлении лимфаденопатии, спленомегалии и поражения костного мозга. Тактика и выбор химиотерапии в таких случаях аналогичны применяемым при генерализованной зрелоклеточной форме. Лучевая терапия. Опухоль высокорадиочувствительна, но лучевая терапия используется в основном при I-II стадии по Ann-Arbor, поскольку только в этих случаях применение консолидирующей лучевой терапии увеличивает безрецидивную и общую выживаемость больных. Возможно, появление препаратов моноклональных антител, конъюгированных с радиоизотопами (зевалин, бексар), может изменить имеющуюся сегодня стратегию ведения пациентов. Поддерживающая терапия. Стандартной поддерживающей терапии нет, тем не менее эта составляющая комплексного лечения необходима: у большинства пациентов после аутологичной трансплантации развиваются поздние рецидивы, при которых нередко диагностируют бластную трансформацию опухоли. Продолжительность жизни в таких случаях остается небольшой, поэтому применение длительного, по возможности не химиотерапевтического поддерживающего лечения, позволяющего увеличить безрецидивную выживаемость, представляется крайне важным. α-Интерферон. Опыт применения α-интерферона ограничен небольшим числом больных, тем не менее было показано, что α-интерферон в качестве поддерживающей терапии после успешной индукционной полихимиотерапии увеличивает безрецидивную выживаемость в среднем до 28 мес, средняя продолжительность жизни больных составила 42 мес [13]. Моноклональные антитела - ритуксимаб. Курсы поддерживающей терапии ритуксимабом используют при получении полной или частичной ремиссии для контроля за минимальной остаточной болезнью, что позволяет достоверно увеличить время до рецидива [14]. Новые лекарственные средства Алемтузумаб. Использование этого препарата в клинических испытаниях при рецидивных и химиорезистентных случаях c массивными нодальными поражениями не свидетельствовало о его высокой эффективности, тем не менее свойство алемтузумаба элиминировать преимущественно циркулирующие и костномозговые опухолевые клетки может быть использовано как в лечении селезеночной формы ЛКМЗ после спленэктомии, так и в поддержании ремиссии после химиотерапии. Флавопиридол. Это полусинтетический дериват растительного алкалоида рохитукина, ингибирующий циклинзависимые киназы 1, 2, 4, 6 и 7-го типов и стимулирующий апоптоз посредством повышения содержания белка E2F1 и инактивации белка Mcl-1. Результаты нескольких исследований по применению этого препарата при рецидивных и рефрактерных случаях ЛКМЗ противоречивы. Бортезомиб. В ряде исследований показана высокая эффективность протеосомного ингибитора бортезомиба в рецидивных и рефрактерных случаях ЛКМЗ [15]. Ингибиторы ангиогенеза. При рецидивах опухоли и в химиорезистентных случаях была продемонстрирована значительная эффективность комбинации талидомида и ритуксимаба [16]. Паллиативная терапия. В настоящее время большинство больных при рецидивах заболевания и химиорезистентности получают паллиативное лечение - обычно это периодическая терапия аналогами пурина в комбинации с моноклональными антителами, некардиотоксичными антрацендионами и алкилирующими препаратами. Возможно проведение одновременной лучевой терапии на крупные опухолевые очаги и пероральных режимов химиотерапии, включающих циклофосфамид, этопозид, натулан, идарубицин и небольшие дозы стероидных гормонов.

About the authors

Yu Yu Lorie


References

  1. Lennert K, Stein H, Kaiserling E. Cytological and functional criteria for the classification of malignant lymphoma. Br J Cancer 1975; 31: 29-43.
  2. Berard C.W, Dorfman R.F. Histopathology of malignant lymphomas. Clin Hematol 1974; 3: 39.
  3. Сornes J.S. Multiple lymphomatous polyposis of the gastrointestinal tract. Cancer 1961; 14: 249-57.
  4. Williams M.E, Densmore J.J. Biology and therapy of mantle cell lymphoma Curr Opin Oncol 2005; 17: 425-31.
  5. Лорие Ю.Ю. Лимфома из клеток мантийной зоны: клинические формы, морфологические варианты, диагностика и лечение. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2005.
  6. Kienle D, Krober A, Katzenberger T et al. VH mutation status and VDJ rearrangement structure in mantle cell lymphoma: corellation with genomic aberrations, clinical characteristics and outcome. Blood First edition paper, prepublished online July 3, 2004.
  7. Tort F, Camacho E, Bosch F et al. Familial lymphoid neoplasms in patients with mantle cell lymphoma. Haematologica 2004; 89: 314-9.
  8. Обухова Т.Н., Лорие Ю.Ю., Водинская Л.А. и др. Цитогенетика лимфомы из клеток мантийной зоны. Тер. архив. 2004; 7: 70-7.
  9. Romaguera J.E, Fayad L, Rodriguez M.A et al. High Rate of Durable Remissions After Treatment of Newly Diagnosed Aggressive Mantle-Cell Lymphoma With Rituximab Plus Hyper-CVAD Alternating With Rituximab Plus High-Dose Methotrexate and Cytarabine. Published Ahead of Print on September 6, 2005 as 10.1200/JCO.2005.01.1825.
  10. Vandenberghe E, Ruiz de Elvira C, Loberiza F.R et al. Outcome of autologous transplantation for mantle cell lymphoma: a study by the European Blood and Bone Marrow Transplant and Autologous Blood and Marrow Transplant Registries. Br J Haematol 2003; 120: 793-800.
  11. Howard O.M, Gribben J.G, Neuberg D.S et al. Rituximab and CHOP Induction Therapy for Newly Diagnosed Mantle-Cell Lymphoma: Molecular Complete Responses Are Not Predictive of Progression-Free Survival. J Clin Oncol 2002; 20: 1288-94.
  12. Kaufmann H, Raderer M, Wohrer S et al. The addition of rituximab to a combination of fludarabine, cyclophosphamide, mitoxantrone (FCM) significantly increases the response rate and prolongs survival as compared with FCM alone in patients with relapsed and refractory follicular and mantle cell lymphomas: results of a prospective randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood 2004; 104: 2269-71.
  13. Unterhalt M, Hermann R, Koch P. Long - term Interferon - a maintenence prolongs remission duration in advanced low - grade lymphomas and is related to the efficacy of initial cytoreductive chemotherapy. ASH 1996, WB Saunders, Orlando, FL, Abstr#2683.
  14. Ghielmini M, Shmitz S-F.H, Cogliatti S et al. Effect of Single-Agent Rituximab Given at the Standard Schedule or As Prolonged Treatment in Patients With Mantle Cell Lymphoma: A Study of the Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK) J Clin Oncol 2005; 23: 705-11.
  15. O’Connor O.A, Wright J, Moskowitz C et al. Phase II Clinical Experience With the Novel Proteasome Inhibitor Bortezomib in Patients With Indolent Non-Hodgkin’s Lymphoma and Mantle Cell Lymphoma. J Clin Oncol 2005; 23: 676-84.
  16. Kaufmann H, Raderer M, Wohrer S et al. Antitumor activity of rituximab plus thalidomide in patients with relapsed/refractory mantle cell lymphoma Blood 2004; 104: 2269-71.

Statistics

Views

Abstract - 161

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies