Mezotelioma plevry: sovremennaya taktika lecheniya


Cite item

Full Text

Abstract

Мезотелиома плевры (МП) - злокачественная агрессивно растущая опухоль, которая возникает при трансформации мезотелиальных клеток. МП - медленно растущая злокачественная опухоль. Диагноз МП устанавливается при пункции и биопсии плевры с использованием электронной микроскопии и иммуногистохимического исследования. Хирургическое лечение МП проводится редко (у 10% больных), а 2-летняя выживаемость после операции составляет 10-35%. Лучевая терапия ЛТ обычно проводится для уменьшения болевого синдрома и выпота в плевральной полости и не влияет на выживаемость пациентов. Активные цитостатики при МП - это производные платины, гемцитабин, антрациклины, алимта, томудекс. Применение этих препаратов и их комбинаций приводит к объективному эффекту у 20-48% больных. Среди активных комбинаций следует отметить гемцитабин + цисплатин/карбоплатин, доксорубицин + цисплатин + митомицин С; цисплатин + алимта, которые увеличивают выживаемость пациентов. Перспективными могут быть также комбинации новых цитостатиков и их сочетание с таргетными препаратами. Среди прогностических факторов при МП следует отметить роль адъювантной ХТ после проведенных операций, более молодой возраст, эпителиоидный тип опухоли.

Full Text

Мезотелиома плевры (МП) - злокачественная агрессивно растущая опухоль, которая возникает при трансформации мезотелиальных клеток. Она имеет тенденцию к локорегионарному росту, ограничиваясь гемитораксом [1-3]. Скорость роста мезотелиомы обычно медленная, поэтому симптомы появляются уже в поздней стадии заболевания. Иногда в плевральной полости выявляется жидкость, количество которой со временем меняется, и лишь спустя несколько лет может быть поставлен диагноз МП. Тенденция мезотелиомы распространяться вначале по плевре, а затем поражать соседние структуры (мышцы, ребра, диафрагма) делает крайне затруднительной раннюю диагностику. В то же время на аутопсии более чем у 70% пациентов отмечается инвазия опухоли в лимфатические узлы грудной клетки, а отдаленные метастазы в печени, легких, почках, надпочечниках, костях выявляются у 50% больных [4]. В этиологии МП основное значение имеет асбест и минерал эрионит, используемый в строительной практике, при этом основную роль играет длительность экспозиции воздействия этих минералов [5]. В последние годы среди этиологических факторов стали появляться указания на вирусы (вирус обезьян), а также на генетическую предрасположенность [6-8]. Эти факторы могут быть причиной заболевания как каждый в отдельности, так и в их взаимодействии как коканцерогенов. Диагноз МП часто затруднителен. Необходимо проводить дифференциальный диагноз с метастатическим поражением плевры при различных первичных злокачественных опухолях (аденокарцинома легкого, рак молочной железы, рак яичников и др.). Достаточно сложно провести дифференциальный диагноз между МП и синовиальной саркомой [9]. Диагноз обычно устанавливается после цитологического исследования плевральной жидкости, торакоскопии и биопсии плевры [4]. Для постановки точного диагноза необходимо иммуногистохимическое исследование опухолевой ткани [10]. В настоящее время нет одного антитела, специфичного для МП, однако комбинация различных антител позволяет провести более точный дифференциальный диагноз между МП и метастазами других злокачественных опухолей плевры. Выделяют три морфологических типа МП: эпителиальный, саркоматоидный и смешанный (бифазный). Прогностически более благоприятным считается эпителиальный тип опухоли. Лечение МП Лечение МП является достаточно трудной проблемой, так как хирургия и лучевая терапия (ЛТ) применяются при локализованной ее форме. Комбинация этих методов, а также их использование в сочетании с химиотерапией (ХТ) в настоящее время находится на стадии клинических испытаний. Выживаемость больных, получающих поддерживающую терапию, равна 7 мес [11]. Хирургическое лечение Хирургическое вмешательство при МП часто используется для уточнения диагноза, и только в некоторых случаях - как метод лечения. Существует два основных метода оперативного лечения больных МП: плеврэктомия и экстраплевральная пульмонэктомия. Наиболее агрессивным методом хирургического вмешательства является экстраплевральная пульмонэктомия. Ранее смертность после этой операции составляла 20-25%, в последние годы ее уровень снизился до 6-15% [12-14]. Как видно, плевропневмонэктомия без адъювантной ХТ не улучшает выживаемость по сравнению с плеврэктомией/декортикацией, несмотря на более высокий процент больных с I стадией заболевания. Наибольшая выживаемость была достигнута у больных с адъювантной ХТ (в 1-й группе p=0,02, во 2-й группе p=0,001), несмотря на большее число больных с саркоматоидным и бифазным гистологическим типом МП. Лучевая терапия При проведении ЛТ суммарная доза облучения (СОД) составляет обычно 50 Гр. В большинстве имеющихся работ СОД составляла 30-40 Гр. Было показано, что при сравнении с контрольной группой более высокие дозы ЛТ не улучшали выживаемость. Как правило, ЛТ используется с паллиативной целью для уменьшения болевого синдрома и количества плеврального выпота. Также были анализированы результаты комбинированного лечения (ЛТ + ХТ), при которых не отмечено увеличения выживаемости пациентов [15-17]. Однако следует отметить, что при проведении комплексного лечения (операция + ХТ + ЛТ), по данным некоторых авторов, можно добиться увеличения выживаемости [18-20]. Большой опыт в проведении комплексного лечения имеется в Dana Farber Cancer Center (120 больных с 1980 по 1995 г.). В этом центре применялась следующая схема лечения: экстраплевральная пневмонэктомия, через 4-6 нед проводилось 4-6 курсов ХТ по схеме доксорубицин + циклофосфамид (с 1985 г. стали применяться также препараты платины), далее следовала ЛТ на половину грудной клетки и средостение. Операционный уровень смертности был высок и составлял 5-22%, однако получена медиана выживаемости 21 мес, а показатель 2- и 5-летней выживаемости составил 45 и 22% соответственно. Исследователи отметили, что наиболее важными факторами прогноза являются: эпителиальный тип опухоли и наличие метастатического поражения лимфатических узлов. Таким образом, такое комплексное лечение эффективно для определенной группы пациентов МП без поражения лимфатических узлов [21, 22]. В представленных результатах изучения активности многих цитостатиков при МП было отмечено, что их эффективность в монотерапии при этом заболевании достаточно низка. В связи с редкой встречаемостью данного вида злокачественной опухоли проведение II фазы клинических испытаний было затруднено. В имеющихся обзорах литературы (C.Ryan, 1998; P.Baas, 1998) приводятся данные ранее проведенных исследований со сложностями в диагностике и оценке результатов лечения [23, 24]. Среди наиболее активных препаратов следует отметить цитостатики из группы антрациклинов (доксорубицин, фарморубицин), цисплатин, а из препаратов нового поколения - гемцитабин, винорельбин [25-27]. Следует отметить, что комбинированная ХТ несколько улучшила результаты лечения МП (выявлено большее число объективных эффектов), однако продолжительность ответа и полные ремиссии отмечались очень редко. Исторически сложилось, что доксорубицин являлся золотым стандартом в лечении МП. В ранних исследованиях, выполненных до эры компьютерной томографии, уровень его эффективности варьировал, по данным разных авторов, от 28% до 44% [27]. Однако при проведении ретроспективного анализа данных исследования Eastern Cooperative Oncology Group по изучению активности этого цитостатика было показано, что его активность в монотерапии не превышает 14% [28]. Следующими рассматриваемыми нами цитостатиками будут препараты платины, которые, как правило, назначаются в комбинации и антифолаты, которые являются наиболее активным классом лекарственных веществ, применяемых при МП [29-31]. На ASCO в 2002 г. были представлены результаты большого рандомизированного исследования по сравнительной оценке эффективности монотерапии цисплатином и комбинации цисплатин+алимта у 448 пациентов с МП. В этой работе была подтверждена активность цисплатина и показано преимущество комбинированной ХТ как по уровню объективных эффектов, так и по времени до прогрессирования и общей выживаемости [32]. При изучении активности метотрексата уровень его эффективности составил 37%, а медиана выживаемости - 11 мес. Эти результаты были получены в исследовании II фазы, выполненном Solheim и соавт. [33]. Механизм действия нового препарата пеметрекседа (алимта) основан на блокаде ферментов тимилат синтетазы, дегидрофоллат редуктазы и глициамид рибонуклеотид формилтрансферазы. В большом исследовании A.Wosniak и соавт., представленном на ASCO в 2004 г., эффективность алимта в комбинации с цисплатином была изучена у 295 больных. Объективный эффект был отмечен у 17,6% (у 10 больных - полная ремиссия) и у 43,7% - стабилизация [34]. Также следует отметить значительную клиническую эффективность другого антифолата - томудекса, даже в случае развития резистентности к препаратам платины. Так, в работе II фазы изучалась его комбинация с оксалиплатином у 72 больных МП, при этом уровень эффективности составил 26% [35]. Гемцитабин в настоящее время довольно широко используется для лечения МП. В монотерапии его активность достаточно низка, однако его комбинация с цисплатином стала стандартом лечения этого заболевания, несмотря на широкий разброс уровня эффективности, выявленной в разных исследованиях III фазы [36]. Продолжается исследование комбинации гемцитабин + эпирубицин, однако пока каких-либо многообещающих результатов не получено [41]. У схемы гемцитабин + пеметрексед (алимта) выявлен синергический эффект, проведена II фаза изучения этой комбинации, результаты обнадеживающие [42]. Что касается таких цитостатиков, как таксаны и камптотецин, то по всей видимости их активность при МП минимальна или совсем отсутствует, при этом токсичность комбинации доцетаксел + камптотецин достаточно велика [43, 44]. Среди таргетных препаратов следует обратить внимание на ингибиторы сосудистого эндотелиального фактора роста, так как были получены данные о том, что сосудистый эндотелиальный фактор роста играет важную роль в прогнозе МП и при прогрессировании заболевания [45]. Отмечено, что у пациентов с МП выявлен высокий уровень экспрессии сосудистого эндотелиального фактора роста, его экспрессия при мезотелиоме коррелирует с плотностью капилляров, а высокая плотность капилляров ассоциируется с плохой выживаемостью [46]. На сегодняшний момент три препарата из этой группы изучаются при мезотелиоме - SU5416 (семаксаниб), бевацизумаб (авастин) и талидомид. Основываясь на данных преклинических исследований, показавших, что бевацизумаб активен при МП, а также на факте его синергизма с комбинацией гемцитабин + цисплатин, ученые из Чикагского университета начали проведение исследования II фазы (n=106), в котором пациентам вводили бевацизумаб или плацебо в комбинации с ХТ по схеме гемцитабин + цисплатин. Результаты этого исследования, а также работ по изучению SU5416 и талидомида ожидаются [47]. При наличии выпота в плевральной полости необходимо внутриплевральное введение различных цитостатиков с целью прекращения или замедления накопления жидкости. Для этого может быть использован цисплатин, блеомицин, а также γ−интерферон и интерлейкин 2 [48-50]. Не так давно до и после операции стали применять фотодинамическую терапию. Фотосенсы вводят в течение нескольких дней до операции, что позволяет локализовать опухоль. Такой метод лечения был применен лишь в нескольких небольших исследованиях, однако результаты многообещающие [51-53]. На последнем конгрессе ASCO-2005, а также на XI Всемирной конференции по раку легкого в Барселоне (июль 2005 г.) было несколько сообщений об эффективности комбинаций алимта + цисплатин (карбоплатин), алимта + гемзар, а также томудекс + цисплатин при мезотелиоме плевры. Результаты этих исследований [54, 55, 57, 65] показали, что комбинации химиотерапии с включением вышеуказанных препаратов могут стать схемами I линии лечения мезотелиомы плевры. Заключение МП - медленно растущая злокачественная опухоль. Диагноз МП устанавливается при пункции и биопсии плевры с использованием электронной микроскопии и иммуногистохимического исследования. Хирургическое лечение МП проводится редко (у 10% больных), а 2-летняя выживаемость после операции составляет 10-35%. ЛТ обычно проводится для уменьшения болевого синдрома и выпота в плевральной полости и не влияет на выживаемость пациентов. Активные цитостатики при МП - это производные платины, гемцитабин, антрациклины, алимта, томудекс. Применение этих препаратов и их комбинаций приводит к объективному эффекту у 20-48% больных. Среди активных комбинаций следует отметить гемцитабин + цисплатин/карбоплатин, доксорубицин + цисплатин + митомицин С; цисплатин + алимта, которые увеличивают выживаемость пациентов. Перспективными могут быть также комбинации новых цитостатиков и их сочетание с таргетными препаратами. Среди прогностических факторов при МП следует отметить роль адъювантной ХТ после проведенных операций, более молодой возраст, эпителиоидный тип опухоли.
×

References

  1. Carbone M, Kratzke R.A, Testa J.R. Pathogenesis of mesothelioma. Semin Oncol 2002; 29: 2-17.
  2. Battifora H, Mc Caughey W.T.E. Tumors of the serosal membranes, in Rosai J, Sobin L.H (eds.): Atlas of Tumor Pathology. Wishangton DC, Armed Forces Institute of Pathology, series 3, fascicle 15, 1995.
  3. Testa J.R, Carbone M. Mesothelioma, in Schwab M (ed): Cancer Research: An Encyclopedic Reference. Heidelberg, Germany, Springer-Verlay, 2002; p. 861-5.
  4. Aisner J. Current approach to malignant mesothelioma pf the pleura. Chest 1995; 107: 332S-44S.
  5. Testa J.R, Carbone M. Mesothelioma. In Schwab M (ed): Cancer Research: An Encyclopedic Reference. Heidelberg, Germany, Springer - Verlay, 2002; p. 861-5.
  6. Testa J.R, Carbone M, Hirvonen A et al. A multi - institutional study confirms the presence and expressoin of simian virus 40 in human malignant mesothelioma. Cancer Res 1998; 58: 4505-9.
  7. Shivapurkar N, Wiethege T, Wistuba II et al. Presence of simian virus 40 sequences in malignant mesotheliomas and mesothelial cell proliferations. J Cell Biochem 1999; 76: 181-8.
  8. Roushdy-Hammady I, Seigel J, Emri S et al. Genetic - susceptibility factor and malignant mesothelioma in the Cappadocian region of Turkey. Lancet 2001; 357: 444-5.
  9. Enzinger F.M, Weiss S.W. Synovial sarcomas and mesothelioma, in Enzinger F.M, Weiss S.W (eds.): Soft Tissue Tumors (ed 4). St Louis, MO, 2001; p. 755-823.
  10. Beer T.W, Shepherd P, Pullinger N.C. p27 immunostaiing is related to prognosis in malignant mesothelioma. Histopathology 2001; 38: 535-41.
  11. Pass H.I, Progebniak H.W. Malignant pleural mesothelioma. In Current Problems in Surgery. St. Louis: Mosby 1993; 30: 973-4.
  12. Rusch V.W, Venkatraman E. The importance of surgical staging in the treatment of malignant pleural mesothelioma. J Thorac Cariovasc Surg 1996; 111: 815-26.
  13. Sugarbaker D.J, Heher E.C, Lee T.H et al. Extrapleural pneumonectomy, chemotherapy and radiotherapy in the treatment of diffuse malignant pleural mesothelioma. J Thorac Cardiovasc Surg 1991; 102: 10-5.
  14. Rusch V.W, Piantidosi S, Holmes E.C. The role of extrapleural pneumonectomy in malignant pleural mesothelioma: A lung cancer study group trial. J Thorac Cardiovasc Surg 1991; 102: 1-9.
  15. Herscher L.L, Hahn S.M, Kroog G et al. Phase I study of paclitaxel asa a radiation sensitizer in the treatment of mesothelioma and non - small lung cancer. J Clin Oncol 1998; 16: 635-41.
  16. Linden C-J, Mercke C, Albrechtsson U et al. Effect of hemithorax irradiation alone or combuned with doxorubicin and cyclophosphamide in 47 pleural mesotheliomas: a nonrandomized phase II study. Eur Respir J 1996; 9: 2565-72.
  17. Boutin C, Rey F, Viallet J-R. Prevention of malignant seeding after invasive diagnostic [ricedures in patients with pleural mesothelioma. A randomized trial of local radiotherapy. Chest 1995; 108: 754-8.
  18. Alberts A.S, Falkson G, Gaedhals L et al. Malignant pleural mesothelioma: a disease unaffected by current therapeutic maneuvers. J Clin Oncol 1998; 6: 527-35.
  19. Lee D.J, Perez S, Wang H.J et al. Intrapleural chemotherapy for patients with incompletely resected malignant mesothelioma: the UCLA experience. J Clin Oncol 1995; 60: 262-7.
  20. Rice T.W, Adelstein D.J, Kirby T.J et al. Aggressive multimodality therapy for malignant mesothelioma. Ann Thorac Surg 1994; 58: 24-9.
  21. Sugarbaker D.J, Garcia J.P, Richards W.G et al. Extrapleural pneumonectomy in the multimodality therapy of malignant pleural mesothelioma. Results in 120 consecutive patients. Ann Surg 1996; 224: 288-96.
  22. Sugarbaker D.J, Garcia J.P. Multimodality therapy for malignant pleural mesothelioma. Chest 1997; 112: 272S-5S.
  23. Ryan C.W, Herndon J, Vogelzang N.J. A review of chemotherapy trials for malignant mesothelioma. Chest 1998; 113: 66S-73S.
  24. Baas P, Schouwink H, Zoetmulder F.A.N, Malignant pleural mesothelioma. A review. Ann Oncol 1998; 9: 139-49.
  25. Kindler H.L, Vogelzang N.J. Mesothelioma, in Vokes E.E, Golomb H.M (eds): Oncologic Therapies. Berlin, Germany, Springer-Verlang, 1999; p. 635-51.
  26. Kindler H.L: Malignant pleural mesothelioma. Curr Treat Options Oncol 1: 2000; 313-26.
  27. Ong S.T, Vogelzang N.J. Chemotherapy in malignant pleural mesothelioma: A review. J Clin Oncol 1996; 14: 1007-17.
  28. Lerner H.J, Schoenfeld D.A, Martin A et al. Malignant mesothelioma: The Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) experience. Cancer 1983; 52: 1981-5.
  29. Zidar B.L, Green S, pierce H.I et al. A phase II evaluation of cisplatin in unresectable diffuse malignant mesothelioma: A Southwest Oncology Group Study. Invest New Drugs 1988; 6: 223-6.
  30. Mintzer D.M, Kelsen D, Frimmer D et al. Phase II trial of high - dose cisplatin in patients with malignant mesothelioma. Cancer Treat Rep 1985; 69: 711-2.
  31. Planting A.S.T, Schellenbs J.H.M, Goey S.H et al. Weekly high dose cisplatin in malignant pleural mesothelioma. Ann Oncol 1994; 5: 373-4.
  32. Vogelzang N.J, Rusthoven J, Paoletti P et al. Phase III single - blinded study of pemetrexed + cisplatin vs. Cisplatin alone in chemonaive patients with malignant pleural mesothelioma. Proc Am Soc Clin Oncol 2002 ; 21: 2a, (abstr. 5).
  33. Baas P. Chemotherapy for malignant mesothelioma: From doxorubicin to vinorelbine. Semin Oncol 2002; 29: 62-9.
  34. Wosniak A et al. Pemetrexed in combination with cisplatin in the treatment of chemonaive patients with malignant pleural mesothelioma. Proc ASCO 2004; abstract 7192.
  35. Fizazi K, Ducreux M, Ruffie P et al. Phase I dosefinding and pharmacologic study of raltitrexed combined with oxaliplatin in patients with advanced cancer. J Clin Oncol 2000; 18: 2293-300.
  36. Kindler H.L, van Meerbeeck J.P. The role of gemcitabine in the treatment of malignant mesothelioma. Semin Oncol 2002; 29: 70-6.
  37. Byrne M.J, Davidson J.A, Musk A.W et al. Cisplatin and gemcitabine for malignant mesothelioma: A phase II study. J Clin Oncol 1999; 17: 25-30.
  38. Nowak A, Byrne M, Williamson R et al. Multicentre phase II study of cisplatin and gemcitabine (G) in malignant mesothelioma (MM). Ann Oncol 2000; 11: 109, (abstr., suppl.).
  39. Van Haarst J.W, Burgers J.A, Manegold C.H et al. Multicentre phase II study of gemcitabine and cisplatin in malignant pleural mesothelioma (MPM). Lung Cancer 2000; 29: 18, (abstr., suppl.).
  40. Aversa S.M.L, Favaretto A.G. Carboplatin and gemcitabine chemotherapy for malignant pleural mesothelioma. A phase III study of the GSTPV. Clin Lung Cancer 1999; 1: 73-5.
  41. Portalone L, Altieri A.M, Alimonti A et al. Phase II study: Gemcitabine plus epirucun in malignant pleural mesothelioma - An AIPO Chest Oncology Study Group Trial. Ann Oncol 2000; 11: 111, (abstr., suppl.).
  42. Adjei A.A, Erlichman C, Sloan J et al. Phase I and pharmacologic study of sequences of gemcitabine and the multitargeted antifolate agent in patients with advanced solid tumors. J Clin Oncol 2000; 18: 1748-57.
  43. Van Meerbeeck J, Debruyne C, van Zandwijk N et al. Paclitaxel for malignant pleural mesothelioma: A phase II study of EORTC Lung Cancer Cooperative Group. Br J Cancer 1996; 74: 961-3.
  44. Mikulski S.M, Costanzi J.J, Vogelzang N.J et al. Phase II trial of a single weekly intravenous dose of ranpitnase in patients with unresectable malignant mesothelioma. J Clin Oncol 2002; 20: 274-81.
  45. Strizzi L, Catalano A, Vianile G et al. Vascular endothelial growth factor is an autocrine growth factor in malignant mesothelioma. J Pathol 2001; 193: 468-75.
  46. Ohta Y, Shridar V, Brigt R.K et al. VEGF, VEGF Type C, and their receptors play an important role in angiogenesis and lymphangiogenesis in human malignant mesothelioma tumors. Br J Cancer 1999; 81: 54-61.
  47. Kindler H.L. A double - blind placebo - controlled randomized phase II trial of gemcitabine and cisplatin with or without the VEGF inhibitor bevacizumab in patients with malignant mesothelioma. Curr Clin Trials Thorac Oncol 2001; 4: 2-4.
  48. Boutin C, Nussbaum E, Monnet I et al. Intrapleural treatment with recombinant γ - interferon in early stage malignant pleural mesothelioma. Cancer 1994; 74: 2460-7.
  49. Monti G, Jaurand M-C, Monnet I et al. Intrapleural production of interleukin 6 during mesothelioma and its modulation by γ - interferon treatment. Cancer Res 1994; 54: 4419-23.
  50. Goey S.H, Eggermont A.M.M, Punt C.J.A et al. Intrapleural administration of interleykin 2 in pleural mesothelioma: a phase I-II study. Br J Cancer 1995; 72: 1283-8.
  51. Ris H.B, Altermatt H.J, Nachbur B et al. Intraoperative photodynamic therapy with mTHPC for chest malignancies. Las Surg Med 1996; 18: 39-45.
  52. Pass H.I, Delaney T, Tochner Z et al. Intrapleural photodynamic therapy: a results of a phase I trial. Ann Surg Oncol 1994; 1: 28-37.
  53. Takita H, Mang T.S, Loewen G.M et al. Operation and intracavitary photodynamic therapy for malignant mesothelioma: a phase II study. Ann Thorac Surg 1994; 58: 995-8.
  54. Janne P.A et al. An update of pemetrexed plus gemcitabine as front - line chemotherapy for patients with malignant pleural mesothelioma: a phase II clinical trial. Proc ASCO-2005; abs. 7067.
  55. Dooms C et al. Treatment of malignant pleural mesothelioma with platinum - pemetrexed chemotherapy. XI WCLC, 2005, Barcelona, abs. 396.
  56. Van Meerbeeck J et al. A randomized phase III study of cisplatin with or without raltitrexed in patients with malignant pleural mesothelioma. XI VCLC, 2005, Barcelona, abs. 434.
  57. Vogelzang N et al. Long - term survival update from the randomized phase III study of pemetrexed plus cisplatin vs. cisplatin in patients with malignant pleural mesothelioma. XI WCLC, Barcelona, 2005; abs. 435.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies