Mezotelioma plevry: sovremennaya taktika lecheniya

Abstract


Мезотелиома плевры (МП) - злокачественная агрессивно растущая опухоль, которая возникает при трансформации мезотелиальных клеток. МП - медленно растущая злокачественная опухоль. Диагноз МП устанавливается при пункции и биопсии плевры с использованием электронной микроскопии и иммуногистохимического исследования. Хирургическое лечение МП проводится редко (у 10% больных), а 2-летняя выживаемость после операции составляет 10-35%. Лучевая терапия ЛТ обычно проводится для уменьшения болевого синдрома и выпота в плевральной полости и не влияет на выживаемость пациентов. Активные цитостатики при МП - это производные платины, гемцитабин, антрациклины, алимта, томудекс. Применение этих препаратов и их комбинаций приводит к объективному эффекту у 20-48% больных. Среди активных комбинаций следует отметить гемцитабин + цисплатин/карбоплатин, доксорубицин + цисплатин + митомицин С; цисплатин + алимта, которые увеличивают выживаемость пациентов. Перспективными могут быть также комбинации новых цитостатиков и их сочетание с таргетными препаратами. Среди прогностических факторов при МП следует отметить роль адъювантной ХТ после проведенных операций, более молодой возраст, эпителиоидный тип опухоли.

Full Text

Мезотелиома плевры (МП) - злокачественная агрессивно растущая опухоль, которая возникает при трансформации мезотелиальных клеток. Она имеет тенденцию к локорегионарному росту, ограничиваясь гемитораксом [1-3]. Скорость роста мезотелиомы обычно медленная, поэтому симптомы появляются уже в поздней стадии заболевания. Иногда в плевральной полости выявляется жидкость, количество которой со временем меняется, и лишь спустя несколько лет может быть поставлен диагноз МП. Тенденция мезотелиомы распространяться вначале по плевре, а затем поражать соседние структуры (мышцы, ребра, диафрагма) делает крайне затруднительной раннюю диагностику. В то же время на аутопсии более чем у 70% пациентов отмечается инвазия опухоли в лимфатические узлы грудной клетки, а отдаленные метастазы в печени, легких, почках, надпочечниках, костях выявляются у 50% больных [4]. В этиологии МП основное значение имеет асбест и минерал эрионит, используемый в строительной практике, при этом основную роль играет длительность экспозиции воздействия этих минералов [5]. В последние годы среди этиологических факторов стали появляться указания на вирусы (вирус обезьян), а также на генетическую предрасположенность [6-8]. Эти факторы могут быть причиной заболевания как каждый в отдельности, так и в их взаимодействии как коканцерогенов. Диагноз МП часто затруднителен. Необходимо проводить дифференциальный диагноз с метастатическим поражением плевры при различных первичных злокачественных опухолях (аденокарцинома легкого, рак молочной железы, рак яичников и др.). Достаточно сложно провести дифференциальный диагноз между МП и синовиальной саркомой [9]. Диагноз обычно устанавливается после цитологического исследования плевральной жидкости, торакоскопии и биопсии плевры [4]. Для постановки точного диагноза необходимо иммуногистохимическое исследование опухолевой ткани [10]. В настоящее время нет одного антитела, специфичного для МП, однако комбинация различных антител позволяет провести более точный дифференциальный диагноз между МП и метастазами других злокачественных опухолей плевры. Выделяют три морфологических типа МП: эпителиальный, саркоматоидный и смешанный (бифазный). Прогностически более благоприятным считается эпителиальный тип опухоли. Лечение МП Лечение МП является достаточно трудной проблемой, так как хирургия и лучевая терапия (ЛТ) применяются при локализованной ее форме. Комбинация этих методов, а также их использование в сочетании с химиотерапией (ХТ) в настоящее время находится на стадии клинических испытаний. Выживаемость больных, получающих поддерживающую терапию, равна 7 мес [11]. Хирургическое лечение Хирургическое вмешательство при МП часто используется для уточнения диагноза, и только в некоторых случаях - как метод лечения. Существует два основных метода оперативного лечения больных МП: плеврэктомия и экстраплевральная пульмонэктомия. Наиболее агрессивным методом хирургического вмешательства является экстраплевральная пульмонэктомия. Ранее смертность после этой операции составляла 20-25%, в последние годы ее уровень снизился до 6-15% [12-14]. Как видно, плевропневмонэктомия без адъювантной ХТ не улучшает выживаемость по сравнению с плеврэктомией/декортикацией, несмотря на более высокий процент больных с I стадией заболевания. Наибольшая выживаемость была достигнута у больных с адъювантной ХТ (в 1-й группе p=0,02, во 2-й группе p=0,001), несмотря на большее число больных с саркоматоидным и бифазным гистологическим типом МП. Лучевая терапия При проведении ЛТ суммарная доза облучения (СОД) составляет обычно 50 Гр. В большинстве имеющихся работ СОД составляла 30-40 Гр. Было показано, что при сравнении с контрольной группой более высокие дозы ЛТ не улучшали выживаемость. Как правило, ЛТ используется с паллиативной целью для уменьшения болевого синдрома и количества плеврального выпота. Также были анализированы результаты комбинированного лечения (ЛТ + ХТ), при которых не отмечено увеличения выживаемости пациентов [15-17]. Однако следует отметить, что при проведении комплексного лечения (операция + ХТ + ЛТ), по данным некоторых авторов, можно добиться увеличения выживаемости [18-20]. Большой опыт в проведении комплексного лечения имеется в Dana Farber Cancer Center (120 больных с 1980 по 1995 г.). В этом центре применялась следующая схема лечения: экстраплевральная пневмонэктомия, через 4-6 нед проводилось 4-6 курсов ХТ по схеме доксорубицин + циклофосфамид (с 1985 г. стали применяться также препараты платины), далее следовала ЛТ на половину грудной клетки и средостение. Операционный уровень смертности был высок и составлял 5-22%, однако получена медиана выживаемости 21 мес, а показатель 2- и 5-летней выживаемости составил 45 и 22% соответственно. Исследователи отметили, что наиболее важными факторами прогноза являются: эпителиальный тип опухоли и наличие метастатического поражения лимфатических узлов. Таким образом, такое комплексное лечение эффективно для определенной группы пациентов МП без поражения лимфатических узлов [21, 22]. В представленных результатах изучения активности многих цитостатиков при МП было отмечено, что их эффективность в монотерапии при этом заболевании достаточно низка. В связи с редкой встречаемостью данного вида злокачественной опухоли проведение II фазы клинических испытаний было затруднено. В имеющихся обзорах литературы (C.Ryan, 1998; P.Baas, 1998) приводятся данные ранее проведенных исследований со сложностями в диагностике и оценке результатов лечения [23, 24]. Среди наиболее активных препаратов следует отметить цитостатики из группы антрациклинов (доксорубицин, фарморубицин), цисплатин, а из препаратов нового поколения - гемцитабин, винорельбин [25-27]. Следует отметить, что комбинированная ХТ несколько улучшила результаты лечения МП (выявлено большее число объективных эффектов), однако продолжительность ответа и полные ремиссии отмечались очень редко. Исторически сложилось, что доксорубицин являлся золотым стандартом в лечении МП. В ранних исследованиях, выполненных до эры компьютерной томографии, уровень его эффективности варьировал, по данным разных авторов, от 28% до 44% [27]. Однако при проведении ретроспективного анализа данных исследования Eastern Cooperative Oncology Group по изучению активности этого цитостатика было показано, что его активность в монотерапии не превышает 14% [28]. Следующими рассматриваемыми нами цитостатиками будут препараты платины, которые, как правило, назначаются в комбинации и антифолаты, которые являются наиболее активным классом лекарственных веществ, применяемых при МП [29-31]. На ASCO в 2002 г. были представлены результаты большого рандомизированного исследования по сравнительной оценке эффективности монотерапии цисплатином и комбинации цисплатин+алимта у 448 пациентов с МП. В этой работе была подтверждена активность цисплатина и показано преимущество комбинированной ХТ как по уровню объективных эффектов, так и по времени до прогрессирования и общей выживаемости [32]. При изучении активности метотрексата уровень его эффективности составил 37%, а медиана выживаемости - 11 мес. Эти результаты были получены в исследовании II фазы, выполненном Solheim и соавт. [33]. Механизм действия нового препарата пеметрекседа (алимта) основан на блокаде ферментов тимилат синтетазы, дегидрофоллат редуктазы и глициамид рибонуклеотид формилтрансферазы. В большом исследовании A.Wosniak и соавт., представленном на ASCO в 2004 г., эффективность алимта в комбинации с цисплатином была изучена у 295 больных. Объективный эффект был отмечен у 17,6% (у 10 больных - полная ремиссия) и у 43,7% - стабилизация [34]. Также следует отметить значительную клиническую эффективность другого антифолата - томудекса, даже в случае развития резистентности к препаратам платины. Так, в работе II фазы изучалась его комбинация с оксалиплатином у 72 больных МП, при этом уровень эффективности составил 26% [35]. Гемцитабин в настоящее время довольно широко используется для лечения МП. В монотерапии его активность достаточно низка, однако его комбинация с цисплатином стала стандартом лечения этого заболевания, несмотря на широкий разброс уровня эффективности, выявленной в разных исследованиях III фазы [36]. Продолжается исследование комбинации гемцитабин + эпирубицин, однако пока каких-либо многообещающих результатов не получено [41]. У схемы гемцитабин + пеметрексед (алимта) выявлен синергический эффект, проведена II фаза изучения этой комбинации, результаты обнадеживающие [42]. Что касается таких цитостатиков, как таксаны и камптотецин, то по всей видимости их активность при МП минимальна или совсем отсутствует, при этом токсичность комбинации доцетаксел + камптотецин достаточно велика [43, 44]. Среди таргетных препаратов следует обратить внимание на ингибиторы сосудистого эндотелиального фактора роста, так как были получены данные о том, что сосудистый эндотелиальный фактор роста играет важную роль в прогнозе МП и при прогрессировании заболевания [45]. Отмечено, что у пациентов с МП выявлен высокий уровень экспрессии сосудистого эндотелиального фактора роста, его экспрессия при мезотелиоме коррелирует с плотностью капилляров, а высокая плотность капилляров ассоциируется с плохой выживаемостью [46]. На сегодняшний момент три препарата из этой группы изучаются при мезотелиоме - SU5416 (семаксаниб), бевацизумаб (авастин) и талидомид. Основываясь на данных преклинических исследований, показавших, что бевацизумаб активен при МП, а также на факте его синергизма с комбинацией гемцитабин + цисплатин, ученые из Чикагского университета начали проведение исследования II фазы (n=106), в котором пациентам вводили бевацизумаб или плацебо в комбинации с ХТ по схеме гемцитабин + цисплатин. Результаты этого исследования, а также работ по изучению SU5416 и талидомида ожидаются [47]. При наличии выпота в плевральной полости необходимо внутриплевральное введение различных цитостатиков с целью прекращения или замедления накопления жидкости. Для этого может быть использован цисплатин, блеомицин, а также γ−интерферон и интерлейкин 2 [48-50]. Не так давно до и после операции стали применять фотодинамическую терапию. Фотосенсы вводят в течение нескольких дней до операции, что позволяет локализовать опухоль. Такой метод лечения был применен лишь в нескольких небольших исследованиях, однако результаты многообещающие [51-53]. На последнем конгрессе ASCO-2005, а также на XI Всемирной конференции по раку легкого в Барселоне (июль 2005 г.) было несколько сообщений об эффективности комбинаций алимта + цисплатин (карбоплатин), алимта + гемзар, а также томудекс + цисплатин при мезотелиоме плевры. Результаты этих исследований [54, 55, 57, 65] показали, что комбинации химиотерапии с включением вышеуказанных препаратов могут стать схемами I линии лечения мезотелиомы плевры. Заключение МП - медленно растущая злокачественная опухоль. Диагноз МП устанавливается при пункции и биопсии плевры с использованием электронной микроскопии и иммуногистохимического исследования. Хирургическое лечение МП проводится редко (у 10% больных), а 2-летняя выживаемость после операции составляет 10-35%. ЛТ обычно проводится для уменьшения болевого синдрома и выпота в плевральной полости и не влияет на выживаемость пациентов. Активные цитостатики при МП - это производные платины, гемцитабин, антрациклины, алимта, томудекс. Применение этих препаратов и их комбинаций приводит к объективному эффекту у 20-48% больных. Среди активных комбинаций следует отметить гемцитабин + цисплатин/карбоплатин, доксорубицин + цисплатин + митомицин С; цисплатин + алимта, которые увеличивают выживаемость пациентов. Перспективными могут быть также комбинации новых цитостатиков и их сочетание с таргетными препаратами. Среди прогностических факторов при МП следует отметить роль адъювантной ХТ после проведенных операций, более молодой возраст, эпителиоидный тип опухоли.

References

  1. Carbone M, Kratzke R.A, Testa J.R. Pathogenesis of mesothelioma. Semin Oncol 2002; 29: 2-17.
  2. Battifora H, Mc Caughey W.T.E. Tumors of the serosal membranes, in Rosai J, Sobin L.H (eds.): Atlas of Tumor Pathology. Wishangton DC, Armed Forces Institute of Pathology, series 3, fascicle 15, 1995.
  3. Testa J.R, Carbone M. Mesothelioma, in Schwab M (ed): Cancer Research: An Encyclopedic Reference. Heidelberg, Germany, Springer-Verlay, 2002; p. 861-5.
  4. Aisner J. Current approach to malignant mesothelioma pf the pleura. Chest 1995; 107: 332S-44S.
  5. Testa J.R, Carbone M. Mesothelioma. In Schwab M (ed): Cancer Research: An Encyclopedic Reference. Heidelberg, Germany, Springer - Verlay, 2002; p. 861-5.
  6. Testa J.R, Carbone M, Hirvonen A et al. A multi - institutional study confirms the presence and expressoin of simian virus 40 in human malignant mesothelioma. Cancer Res 1998; 58: 4505-9.
  7. Shivapurkar N, Wiethege T, Wistuba II et al. Presence of simian virus 40 sequences in malignant mesotheliomas and mesothelial cell proliferations. J Cell Biochem 1999; 76: 181-8.
  8. Roushdy-Hammady I, Seigel J, Emri S et al. Genetic - susceptibility factor and malignant mesothelioma in the Cappadocian region of Turkey. Lancet 2001; 357: 444-5.
  9. Enzinger F.M, Weiss S.W. Synovial sarcomas and mesothelioma, in Enzinger F.M, Weiss S.W (eds.): Soft Tissue Tumors (ed 4). St Louis, MO, 2001; p. 755-823.
  10. Beer T.W, Shepherd P, Pullinger N.C. p27 immunostaiing is related to prognosis in malignant mesothelioma. Histopathology 2001; 38: 535-41.
  11. Pass H.I, Progebniak H.W. Malignant pleural mesothelioma. In Current Problems in Surgery. St. Louis: Mosby 1993; 30: 973-4.
  12. Rusch V.W, Venkatraman E. The importance of surgical staging in the treatment of malignant pleural mesothelioma. J Thorac Cariovasc Surg 1996; 111: 815-26.
  13. Sugarbaker D.J, Heher E.C, Lee T.H et al. Extrapleural pneumonectomy, chemotherapy and radiotherapy in the treatment of diffuse malignant pleural mesothelioma. J Thorac Cardiovasc Surg 1991; 102: 10-5.
  14. Rusch V.W, Piantidosi S, Holmes E.C. The role of extrapleural pneumonectomy in malignant pleural mesothelioma: A lung cancer study group trial. J Thorac Cardiovasc Surg 1991; 102: 1-9.
  15. Herscher L.L, Hahn S.M, Kroog G et al. Phase I study of paclitaxel asa a radiation sensitizer in the treatment of mesothelioma and non - small lung cancer. J Clin Oncol 1998; 16: 635-41.
  16. Linden C-J, Mercke C, Albrechtsson U et al. Effect of hemithorax irradiation alone or combuned with doxorubicin and cyclophosphamide in 47 pleural mesotheliomas: a nonrandomized phase II study. Eur Respir J 1996; 9: 2565-72.
  17. Boutin C, Rey F, Viallet J-R. Prevention of malignant seeding after invasive diagnostic [ricedures in patients with pleural mesothelioma. A randomized trial of local radiotherapy. Chest 1995; 108: 754-8.
  18. Alberts A.S, Falkson G, Gaedhals L et al. Malignant pleural mesothelioma: a disease unaffected by current therapeutic maneuvers. J Clin Oncol 1998; 6: 527-35.
  19. Lee D.J, Perez S, Wang H.J et al. Intrapleural chemotherapy for patients with incompletely resected malignant mesothelioma: the UCLA experience. J Clin Oncol 1995; 60: 262-7.
  20. Rice T.W, Adelstein D.J, Kirby T.J et al. Aggressive multimodality therapy for malignant mesothelioma. Ann Thorac Surg 1994; 58: 24-9.
  21. Sugarbaker D.J, Garcia J.P, Richards W.G et al. Extrapleural pneumonectomy in the multimodality therapy of malignant pleural mesothelioma. Results in 120 consecutive patients. Ann Surg 1996; 224: 288-96.
  22. Sugarbaker D.J, Garcia J.P. Multimodality therapy for malignant pleural mesothelioma. Chest 1997; 112: 272S-5S.
  23. Ryan C.W, Herndon J, Vogelzang N.J. A review of chemotherapy trials for malignant mesothelioma. Chest 1998; 113: 66S-73S.
  24. Baas P, Schouwink H, Zoetmulder F.A.N, Malignant pleural mesothelioma. A review. Ann Oncol 1998; 9: 139-49.
  25. Kindler H.L, Vogelzang N.J. Mesothelioma, in Vokes E.E, Golomb H.M (eds): Oncologic Therapies. Berlin, Germany, Springer-Verlang, 1999; p. 635-51.
  26. Kindler H.L: Malignant pleural mesothelioma. Curr Treat Options Oncol 1: 2000; 313-26.
  27. Ong S.T, Vogelzang N.J. Chemotherapy in malignant pleural mesothelioma: A review. J Clin Oncol 1996; 14: 1007-17.
  28. Lerner H.J, Schoenfeld D.A, Martin A et al. Malignant mesothelioma: The Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) experience. Cancer 1983; 52: 1981-5.
  29. Zidar B.L, Green S, pierce H.I et al. A phase II evaluation of cisplatin in unresectable diffuse malignant mesothelioma: A Southwest Oncology Group Study. Invest New Drugs 1988; 6: 223-6.
  30. Mintzer D.M, Kelsen D, Frimmer D et al. Phase II trial of high - dose cisplatin in patients with malignant mesothelioma. Cancer Treat Rep 1985; 69: 711-2.
  31. Planting A.S.T, Schellenbs J.H.M, Goey S.H et al. Weekly high dose cisplatin in malignant pleural mesothelioma. Ann Oncol 1994; 5: 373-4.
  32. Vogelzang N.J, Rusthoven J, Paoletti P et al. Phase III single - blinded study of pemetrexed + cisplatin vs. Cisplatin alone in chemonaive patients with malignant pleural mesothelioma. Proc Am Soc Clin Oncol 2002 ; 21: 2a, (abstr. 5).
  33. Baas P. Chemotherapy for malignant mesothelioma: From doxorubicin to vinorelbine. Semin Oncol 2002; 29: 62-9.
  34. Wosniak A et al. Pemetrexed in combination with cisplatin in the treatment of chemonaive patients with malignant pleural mesothelioma. Proc ASCO 2004; abstract 7192.
  35. Fizazi K, Ducreux M, Ruffie P et al. Phase I dosefinding and pharmacologic study of raltitrexed combined with oxaliplatin in patients with advanced cancer. J Clin Oncol 2000; 18: 2293-300.
  36. Kindler H.L, van Meerbeeck J.P. The role of gemcitabine in the treatment of malignant mesothelioma. Semin Oncol 2002; 29: 70-6.
  37. Byrne M.J, Davidson J.A, Musk A.W et al. Cisplatin and gemcitabine for malignant mesothelioma: A phase II study. J Clin Oncol 1999; 17: 25-30.
  38. Nowak A, Byrne M, Williamson R et al. Multicentre phase II study of cisplatin and gemcitabine (G) in malignant mesothelioma (MM). Ann Oncol 2000; 11: 109, (abstr., suppl.).
  39. Van Haarst J.W, Burgers J.A, Manegold C.H et al. Multicentre phase II study of gemcitabine and cisplatin in malignant pleural mesothelioma (MPM). Lung Cancer 2000; 29: 18, (abstr., suppl.).
  40. Aversa S.M.L, Favaretto A.G. Carboplatin and gemcitabine chemotherapy for malignant pleural mesothelioma. A phase III study of the GSTPV. Clin Lung Cancer 1999; 1: 73-5.
  41. Portalone L, Altieri A.M, Alimonti A et al. Phase II study: Gemcitabine plus epirucun in malignant pleural mesothelioma - An AIPO Chest Oncology Study Group Trial. Ann Oncol 2000; 11: 111, (abstr., suppl.).
  42. Adjei A.A, Erlichman C, Sloan J et al. Phase I and pharmacologic study of sequences of gemcitabine and the multitargeted antifolate agent in patients with advanced solid tumors. J Clin Oncol 2000; 18: 1748-57.
  43. Van Meerbeeck J, Debruyne C, van Zandwijk N et al. Paclitaxel for malignant pleural mesothelioma: A phase II study of EORTC Lung Cancer Cooperative Group. Br J Cancer 1996; 74: 961-3.
  44. Mikulski S.M, Costanzi J.J, Vogelzang N.J et al. Phase II trial of a single weekly intravenous dose of ranpitnase in patients with unresectable malignant mesothelioma. J Clin Oncol 2002; 20: 274-81.
  45. Strizzi L, Catalano A, Vianile G et al. Vascular endothelial growth factor is an autocrine growth factor in malignant mesothelioma. J Pathol 2001; 193: 468-75.
  46. Ohta Y, Shridar V, Brigt R.K et al. VEGF, VEGF Type C, and their receptors play an important role in angiogenesis and lymphangiogenesis in human malignant mesothelioma tumors. Br J Cancer 1999; 81: 54-61.
  47. Kindler H.L. A double - blind placebo - controlled randomized phase II trial of gemcitabine and cisplatin with or without the VEGF inhibitor bevacizumab in patients with malignant mesothelioma. Curr Clin Trials Thorac Oncol 2001; 4: 2-4.
  48. Boutin C, Nussbaum E, Monnet I et al. Intrapleural treatment with recombinant γ - interferon in early stage malignant pleural mesothelioma. Cancer 1994; 74: 2460-7.
  49. Monti G, Jaurand M-C, Monnet I et al. Intrapleural production of interleukin 6 during mesothelioma and its modulation by γ - interferon treatment. Cancer Res 1994; 54: 4419-23.
  50. Goey S.H, Eggermont A.M.M, Punt C.J.A et al. Intrapleural administration of interleykin 2 in pleural mesothelioma: a phase I-II study. Br J Cancer 1995; 72: 1283-8.
  51. Ris H.B, Altermatt H.J, Nachbur B et al. Intraoperative photodynamic therapy with mTHPC for chest malignancies. Las Surg Med 1996; 18: 39-45.
  52. Pass H.I, Delaney T, Tochner Z et al. Intrapleural photodynamic therapy: a results of a phase I trial. Ann Surg Oncol 1994; 1: 28-37.
  53. Takita H, Mang T.S, Loewen G.M et al. Operation and intracavitary photodynamic therapy for malignant mesothelioma: a phase II study. Ann Thorac Surg 1994; 58: 995-8.
  54. Janne P.A et al. An update of pemetrexed plus gemcitabine as front - line chemotherapy for patients with malignant pleural mesothelioma: a phase II clinical trial. Proc ASCO-2005; abs. 7067.
  55. Dooms C et al. Treatment of malignant pleural mesothelioma with platinum - pemetrexed chemotherapy. XI WCLC, 2005, Barcelona, abs. 396.
  56. Van Meerbeeck J et al. A randomized phase III study of cisplatin with or without raltitrexed in patients with malignant pleural mesothelioma. XI VCLC, 2005, Barcelona, abs. 434.
  57. Vogelzang N et al. Long - term survival update from the randomized phase III study of pemetrexed plus cisplatin vs. cisplatin in patients with malignant pleural mesothelioma. XI WCLC, Barcelona, 2005; abs. 435.

Statistics

Views

Abstract - 120

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies