Mezotelioma plevry: sovremennaya taktika lecheniya

Full Text

Мезотелиома плевры (МП) - злокачественная агрессивно растущая опухоль, которая возникает при трансформации мезотелиальных клеток. Она имеет тенденцию к локорегионарному росту, ограничиваясь гемитораксом [1-3]. Скорость роста мезотелиомы обычно медленная, поэтому симптомы появляются уже в поздней стадии заболевания. Иногда в плевральной полости выявляется жидкость, количество которой со временем меняется, и лишь спустя несколько лет может быть поставлен диагноз МП. Тенденция мезотелиомы распространяться вначале по плевре, а затем поражать соседние структуры (мышцы, ребра, диафрагма) делает крайне затруднительной раннюю диагностику. В то же время на аутопсии более чем у 70% пациентов отмечается инвазия опухоли в лимфатические узлы грудной клетки, а отдаленные метастазы в печени, легких, почках, надпочечниках, костях выявляются у 50% больных [4]. В этиологии МП основное значение имеет асбест и минерал эрионит, используемый в строительной практике, при этом основную роль играет длительность экспозиции воздействия этих минералов [5]. В последние годы среди этиологических факторов стали появляться указания на вирусы (вирус обезьян), а также на генетическую предрасположенность [6-8]. Эти факторы могут быть причиной заболевания как каждый в отдельности, так и в их взаимодействии как коканцерогенов. Диагноз МП часто затруднителен. Необходимо проводить дифференциальный диагноз с метастатическим поражением плевры при различных первичных злокачественных опухолях (аденокарцинома легкого, рак молочной железы, рак яичников и др.). Достаточно сложно провести дифференциальный диагноз между МП и синовиальной саркомой [9]. Диагноз обычно устанавливается после цитологического исследования плевральной жидкости, торакоскопии и биопсии плевры [4]. Для постановки точного диагноза необходимо иммуногистохимическое исследование опухолевой ткани [10]. В настоящее время нет одного антитела, специфичного для МП, однако комбинация различных антител позволяет провести более точный дифференциальный диагноз между МП и метастазами других злокачественных опухолей плевры. Выделяют три морфологических типа МП: эпителиальный, саркоматоидный и смешанный (бифазный). Прогностически более благоприятным считается эпителиальный тип опухоли. Лечение МП Лечение МП является достаточно трудной проблемой, так как хирургия и лучевая терапия (ЛТ) применяются при локализованной ее форме. Комбинация этих методов, а также их использование в сочетании с химиотерапией (ХТ) в настоящее время находится на стадии клинических испытаний. Выживаемость больных, получающих поддерживающую терапию, равна 7 мес [11]. Хирургическое лечение Хирургическое вмешательство при МП часто используется для уточнения диагноза, и только в некоторых случаях - как метод лечения. Существует два основных метода оперативного лечения больных МП: плеврэктомия и экстраплевральная пульмонэктомия. Наиболее агрессивным методом хирургического вмешательства является экстраплевральная пульмонэктомия. Ранее смертность после этой операции составляла 20-25%, в последние годы ее уровень снизился до 6-15% [12-14]. Как видно, плевропневмонэктомия без адъювантной ХТ не улучшает выживаемость по сравнению с плеврэктомией/декортикацией, несмотря на более высокий процент больных с I стадией заболевания. Наибольшая выживаемость была достигнута у больных с адъювантной ХТ (в 1-й группе p=0,02, во 2-й группе p=0,001), несмотря на большее число больных с саркоматоидным и бифазным гистологическим типом МП. Лучевая терапия При проведении ЛТ суммарная доза облучения (СОД) составляет обычно 50 Гр. В большинстве имеющихся работ СОД составляла 30-40 Гр. Было показано, что при сравнении с контрольной группой более высокие дозы ЛТ не улучшали выживаемость. Как правило, ЛТ используется с паллиативной целью для уменьшения болевого синдрома и количества плеврального выпота. Также были анализированы результаты комбинированного лечения (ЛТ + ХТ), при которых не отмечено увеличения выживаемости пациентов [15-17]. Однако следует отметить, что при проведении комплексного лечения (операция + ХТ + ЛТ), по данным некоторых авторов, можно добиться увеличения выживаемости [18-20]. Большой опыт в проведении комплексного лечения имеется в Dana Farber Cancer Center (120 больных с 1980 по 1995 г.). В этом центре применялась следующая схема лечения: экстраплевральная пневмонэктомия, через 4-6 нед проводилось 4-6 курсов ХТ по схеме доксорубицин + циклофосфамид (с 1985 г. стали применяться также препараты платины), далее следовала ЛТ на половину грудной клетки и средостение. Операционный уровень смертности был высок и составлял 5-22%, однако получена медиана выживаемости 21 мес, а показатель 2- и 5-летней выживаемости составил 45 и 22% соответственно. Исследователи отметили, что наиболее важными факторами прогноза являются: эпителиальный тип опухоли и наличие метастатического поражения лимфатических узлов. Таким образом, такое комплексное лечение эффективно для определенной группы пациентов МП без поражения лимфатических узлов [21, 22]. В представленных результатах изучения активности многих цитостатиков при МП было отмечено, что их эффективность в монотерапии при этом заболевании достаточно низка. В связи с редкой встречаемостью данного вида злокачественной опухоли проведение II фазы клинических испытаний было затруднено. В имеющихся обзорах литературы (C.Ryan, 1998; P.Baas, 1998) приводятся данные ранее проведенных исследований со сложностями в диагностике и оценке результатов лечения [23, 24]. Среди наиболее активных препаратов следует отметить цитостатики из группы антрациклинов (доксорубицин, фарморубицин), цисплатин, а из препаратов нового поколения - гемцитабин, винорельбин [25-27]. Следует отметить, что комбинированная ХТ несколько улучшила результаты лечения МП (выявлено большее число объективных эффектов), однако продолжительность ответа и полные ремиссии отмечались очень редко. Исторически сложилось, что доксорубицин являлся золотым стандартом в лечении МП. В ранних исследованиях, выполненных до эры компьютерной томографии, уровень его эффективности варьировал, по данным разных авторов, от 28% до 44% [27]. Однако при проведении ретроспективного анализа данных исследования Eastern Cooperative Oncology Group по изучению активности этого цитостатика было показано, что его активность в монотерапии не превышает 14% [28]. Следующими рассматриваемыми нами цитостатиками будут препараты платины, которые, как правило, назначаются в комбинации и антифолаты, которые являются наиболее активным классом лекарственных веществ, применяемых при МП [29-31]. На ASCO в 2002 г. были представлены результаты большого рандомизированного исследования по сравнительной оценке эффективности монотерапии цисплатином и комбинации цисплатин+алимта у 448 пациентов с МП. В этой работе была подтверждена активность цисплатина и показано преимущество комбинированной ХТ как по уровню объективных эффектов, так и по времени до прогрессирования и общей выживаемости [32]. При изучении активности метотрексата уровень его эффективности составил 37%, а медиана выживаемости - 11 мес. Эти результаты были получены в исследовании II фазы, выполненном Solheim и соавт. [33]. Механизм действия нового препарата пеметрекседа (алимта) основан на блокаде ферментов тимилат синтетазы, дегидрофоллат редуктазы и глициамид рибонуклеотид формилтрансферазы. В большом исследовании A.Wosniak и соавт., представленном на ASCO в 2004 г., эффективность алимта в комбинации с цисплатином была изучена у 295 больных. Объективный эффект был отмечен у 17,6% (у 10 больных - полная ремиссия) и у 43,7% - стабилизация [34]. Также следует отметить значительную клиническую эффективность другого антифолата - томудекса, даже в случае развития резистентности к препаратам платины. Так, в работе II фазы изучалась его комбинация с оксалиплатином у 72 больных МП, при этом уровень эффективности составил 26% [35]. Гемцитабин в настоящее время довольно широко используется для лечения МП. В монотерапии его активность достаточно низка, однако его комбинация с цисплатином стала стандартом лечения этого заболевания, несмотря на широкий разброс уровня эффективности, выявленной в разных исследованиях III фазы [36]. Продолжается исследование комбинации гемцитабин + эпирубицин, однако пока каких-либо многообещающих результатов не получено [41]. У схемы гемцитабин + пеметрексед (алимта) выявлен синергический эффект, проведена II фаза изучения этой комбинации, результаты обнадеживающие [42]. Что касается таких цитостатиков, как таксаны и камптотецин, то по всей видимости их активность при МП минимальна или совсем отсутствует, при этом токсичность комбинации доцетаксел + камптотецин достаточно велика [43, 44]. Среди таргетных препаратов следует обратить внимание на ингибиторы сосудистого эндотелиального фактора роста, так как были получены данные о том, что сосудистый эндотелиальный фактор роста играет важную роль в прогнозе МП и при прогрессировании заболевания [45]. Отмечено, что у пациентов с МП выявлен высокий уровень экспрессии сосудистого эндотелиального фактора роста, его экспрессия при мезотелиоме коррелирует с плотностью капилляров, а высокая плотность капилляров ассоциируется с плохой выживаемостью [46]. На сегодняшний момент три препарата из этой группы изучаются при мезотелиоме - SU5416 (семаксаниб), бевацизумаб (авастин) и талидомид. Основываясь на данных преклинических исследований, показавших, что бевацизумаб активен при МП, а также на факте его синергизма с комбинацией гемцитабин + цисплатин, ученые из Чикагского университета начали проведение исследования II фазы (n=106), в котором пациентам вводили бевацизумаб или плацебо в комбинации с ХТ по схеме гемцитабин + цисплатин. Результаты этого исследования, а также работ по изучению SU5416 и талидомида ожидаются [47]. При наличии выпота в плевральной полости необходимо внутриплевральное введение различных цитостатиков с целью прекращения или замедления накопления жидкости. Для этого может быть использован цисплатин, блеомицин, а также γ−интерферон и интерлейкин 2 [48-50]. Не так давно до и после операции стали применять фотодинамическую терапию. Фотосенсы вводят в течение нескольких дней до операции, что позволяет локализовать опухоль. Такой метод лечения был применен лишь в нескольких небольших исследованиях, однако результаты многообещающие [51-53]. На последнем конгрессе ASCO-2005, а также на XI Всемирной конференции по раку легкого в Барселоне (июль 2005 г.) было несколько сообщений об эффективности комбинаций алимта + цисплатин (карбоплатин), алимта + гемзар, а также томудекс + цисплатин при мезотелиоме плевры. Результаты этих исследований [54, 55, 57, 65] показали, что комбинации химиотерапии с включением вышеуказанных препаратов могут стать схемами I линии лечения мезотелиомы плевры. Заключение МП - медленно растущая злокачественная опухоль. Диагноз МП устанавливается при пункции и биопсии плевры с использованием электронной микроскопии и иммуногистохимического исследования. Хирургическое лечение МП проводится редко (у 10% больных), а 2-летняя выживаемость после операции составляет 10-35%. ЛТ обычно проводится для уменьшения болевого синдрома и выпота в плевральной полости и не влияет на выживаемость пациентов. Активные цитостатики при МП - это производные платины, гемцитабин, антрациклины, алимта, томудекс. Применение этих препаратов и их комбинаций приводит к объективному эффекту у 20-48% больных. Среди активных комбинаций следует отметить гемцитабин + цисплатин/карбоплатин, доксорубицин + цисплатин + митомицин С; цисплатин + алимта, которые увеличивают выживаемость пациентов. Перспективными могут быть также комбинации новых цитостатиков и их сочетание с таргетными препаратами. Среди прогностических факторов при МП следует отметить роль адъювантной ХТ после проведенных операций, более молодой возраст, эпителиоидный тип опухоли.

About the authors

M B Bychkov

S A Bol'shakova

Yu M Bychkov

References

Supplementary files