Farmorubitsin v klinicheskoy praktike

Full Text

Антрациклины занимают ведущее положение в ряду наиболее активных препаратов для лечения рака молочной железы (РМЖ). Обладая широким спектром противоопухолевой активности, они входят в состав многочисленных режимов химиотерапии для лечения различных солидных опухолей, а также гемобластозов. Эпирубицин (фарморубицин) является стереоизомером доксорубицина, отличающимся лишь позицией гидроксильной группы в положении 4’-аминосахара. Однако это небольшое изменение стереохимии молекулы привело к существенному изменению метаболизма. При спектре противоопухолевого действия, близком к доксорубицину, он менее токсичен[1]. Антрациклинсодержащие режимы комбинированной адъювантной химиотерапии являются базовыми для большинства женщин после операции по поводу ранних стадий РМЖ как с метастазами в подключичные лимфатические узлы, так и без метастазов, но имеющих плохой прогноз. Проведенный в 1998 г. Коллаборативной группой (EBCTCG - Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group) метаанализ подчеркнул преимущества режимов с фарморубицином (FEC) над другими антрациклиновыми режимами. Статистически значимое улучшение в безрецидивной выживаемости наблюдалось в группах, получавших режимы с фарморубицином, по сравнению с режимом CMF (p=0,03), с тенденцией к достижению статистической значимости и в общей выживаемости (p=0,057) в пользу фарморубицина. При этом не было различий как в безрецидивной (p=0,063), так и в общей (p=0,124) выживаемости для доксорубициновых режимов в сравнении с CMF [2]. Полностью соответствуют данным группы EBCTCG и результаты другого клинического сравнения у 710 больных в пременопаузе с метастазами в подмышечных лимфоузлах (MA.5-Trial). Отдаленные результаты исследования Канадского института рака (NCIC CTG - MA.5) показали преимущество режима CEF (циклофосфамид, эпирубицин, фторурацил) над CMF (циклофосфамид, метотрексат, фторурацил) в отношении как безрецидивной выживаемости (52% vs 45%; p=0,005), так и общей выживаемости (62% vs 58%; p=0,047) к 10 годам наблюдения. Преимущества сохранялись и при анализе подгрупп: у больных с рецепторпозитивными (50% vs 42%) и рецепторнегативными (55% vs 47%) опухолями, при наличии 1-3 (60% vs 56%) или 4 и более (40% vs 28%) метастазов в подмышечных лимфатических узлах и при HER-2-позитивной болезни (55% vs 41%) [3]. Добавление эпирубицина к режиму CMF в сравнительном исследовании также привело к улучшению отдаленных результатов (исследование NEAT/BR9601) [15]. Режим ECMF оказался эффективнее CMF у 456 больных по безрецидивной (p<0,0001) и общей (p<0,0001) выживаемости при наблюдении в течение 37,5 мес. Национальным институтом здоровья США рекомендована адъювантная полихимиотерапия преимущественно антрациклинсодержащими режимами для большинства женщин с первичным РМЖ диаметром более 1 см соответственно менопаузальному гормональному статусу и распределению по наличию или отсутствию метастазов в подмышечных лимфатических узлах. В рекомендациях ESMO в качестве стандартных режимов указано 6 циклов классической схемы CMF, или 4 цикла доксорубицина с циклофосфамидом (АС), или 6 циклов FAC или FEC с указанием, что последние режимы могут быть более эффективны, чем CMF × 6 и АС × 4 [4]. Эти решения основаны на анализе данных литературы: при отсутствии прямого сравнения АС с CAF (CEF) и поскольку АС × 4 эквивалентно CMF × 6 (исследование NSABP B-15) [5], a CEF имеет преимущество над CMF (NCIC CTG MA.5), можно предположить, что оптимальным антрациклиновым режимом может являться CEF или FEC. Все современные адъювантные режимы при РМЖ включают антрациклины, преимущественно доксорубицин, в последние годы с паклитакселом. Проблемой остается выбор лекарства - доксорубицина или фарморубицина, а также его дозы, которая необходима для достижения наиболее благоприятного соотношения клинического значения и риска токсичности. В отношении кардиотоксичности лучший профиль эпирубицина в сравнении с доксорубицином абсолютно доказан в экспериментальных исследованиях in vivo [6], на эндомиокардиальных биоптатах [7] и в клинических исследованиях [8]. Возможность развития застойной сердечной недостаточности (ЗСН) заметно возрастает при кумулятивной дозе доксорубицина от 500 до 550 мг/м2 и эпирубицина от 950 до 1000 мг/м2 [9, 10]. Однако однозначная вероятность кардиотоксичности остается все же неопределенной. В отношении доксорубицина она колеблется от 0,4 до 9%, строго коррелируя с величиной кумулятивной дозы. Недавно проведенный анализ показал большую частоту острой сердечной недостаточности при меньшей кумулятивной дозе, установив возможность ожидаемой кумулятивной кардиотоксичности у 26% больных, получивших дозу 550 мг/м2 [11]. Использование эпирубицина в адъювантных режимах редко сопровождалось кардиотоксичностью. По данным Французской группы адъювантных исследований (FASG), ретроспективно проанализировавшей при медиане наблюдения в 7 лет 8 исследований по адъювантному лечению 3577 больных и прицельно изучившей 2553 случая, риск развития клинических симптомов левожелудочковой недостаточности (ЛЖН) составил 1,36% (95% CI 0,6-0,36) и одна больная умерла от ЗСН (0,04%) [12]. В специальном исследовании кардиотоксичности по приведенному выше материалу J.Bonneterre и соавт. [13] демонстрируют довольно низкий риск этого осложнения при лечении женщин по схеме FEC в адъювантных режимах. Применив специальные методы исследования функции сердца, авторы не обнаружили увеличения кардиотоксичности по сравнению с ранее опубликованными данными. Во всех вместе взятых публикациях частота ЗСН колеблется от 0 до 2%, не ассоциируясь с риском смертности. Симптомы ЛЖН возникают преимущественно в течение 2 лет после адъювантной терапии. Не описано случаев ее возникновения через 9 лет. Возраст старше 65 лет (p=0,01) и ожирение (p=0,03) описаны как факторы, коррелирующие с развитием ЛЖН. Предшествующие ЛЖН, гипертоническая болезнь, диабет, гиперхолестеринемия, могущие повысить риск кардиотоксичности, должны определять тактику выбора адъювантной химиотерапии в пользу фарморубицина, в частности FEC 100 (цикловая доза фарморубицина 100 мг/м2). Эпирубицин ассоциируется также с меньшей тошнотой и рвотой и меньшей нейтропенией [14, 15]. Итак, риск отсроченной кардиотоксичности, а также вторичных лейкозов должен быть учтен при выборе режима лечения, особенно для больных, ранее получавших антрациклины. Анализ опубликованных клинических исследований показал, что при использовании эпирубицинсодержащих режимов вероятность развития впоследствии острого миелоидного лейкоза или миелодиспластического синдрома составляет от 0 до 1,18% при средней кумулятивной дозе от 238 до 710 мг/м2. Подобная вероятность для доксорубицинсодержащих режимов составляет от 0 до 1,06% при планируемой средней кумулятивной дозе от 180 до 500 мг/м2. Риск развития лейкоза после ЕС-комбинации (эпирубицин + циклофосфан) в качестве адъювантного режима составляет 0,3%, наиболее опасный период - 4-5 лет после окончания лечения. В прелейкемической фазе развития острого лейкоза часто находят хромосомные аберрации, большей частью транслокации 11q23 и 21q22. Учитывая вероятность увеличения сопутствующих сердечных заболеваний с возрастом, представляется важным привести результаты 2 исследований с эпирубицином у пожилых больных с наличием метастазов в подмышечных лимфатических узлах (N+). Это в первую очередь исследование Р.Fargeot и соавт. [16], изучавших режим еженедельного введения эпирубицина по 30 мг в 1, 8 и 15-й день каждые 4 нед × 6 + тамоксифен по 30 мг перорально ежедневно в течение 3 лет по сравнению с одним тамоксифеном в том же режиме в качестве адъювантного лечения у 338 больных старше 65 лет. Шестилетние отдаленные результаты показали преимущество химиогормонотерапии по безрецидивной выживаемости (72,6% vs 69,3%; p=0,007), при этом не отмечено токсичности III-IV степени. Подобные результаты получены и J.Wils и соавт., использовали более высокие дозы еженедельного эпирубицина (50 мг/м2 1, 8-й день каждые 4 нед × 6), а тамоксифен по 20 мг перорально ежедневно в течение 4 лет в 1-й группе, а во 2-й - один тамоксифен. Пятилетняя безрецидивная выживаемость составила 74% в 1-й группе и 62% - во 2-й (p=0,023), разницы в общей выживаемости не отмечено [17]. Следует иметь в виду, что адъювантная химиотерапия положительно влияет на прогноз жизни у больных старше 50 лет, так же как и у молодых[18]. Тем более очевидно значение нетоксичных режимов с сохранением хорошего качества жизни в процессе химиотерапии для пожилых женщин. Не менее важен при выборе адъювантного режима вопрос о дозах. Десятилетние результаты наблюдения FASG-05 показали, что FEC 100 (курсовая доза Е - 100 мг/м2) значительно превосходит FEC 50 как в отношении безрецидивной (p=0,036), так и общей (p=0,038) выживаемости и это преимущество не нивелируется долгосрочной токсичностью [19]. Помимо сравнения FEC 100 и FEC 50 Французская группа исследований (FASG) продемонстрировала и другую дозовую зависимость в исследованиях с эпирубицином в адъювантных режимах по числу курсов: безрецидивная выживаемость была одинаковой при лечении FEC 50 × 3 и FEC 75 × 3, однако FEC 50 × 6 имел преимущество перед FEC 50 × 3 (55,5% vs 46,1%; p=0,018) или FEC 75 × 3 (55,5% vs 47%; p=0,04). Более того, общая выживаемость при FEC 50 × 6 была значительно лучше по сравнению с FEC 50 × 3 [20]. Применение интенсивного режима ЕС (120 и 600 мг/м2 каждые 2 нед × 4 + G-CSF) по сравнению со стандартным ЕС (90 + 600 мг/м2 каждые 3 нед × 4 + CMF × 3) у женщин группы высокого риска показало тенденцию к улучшению как безрецидивной (64% vs 50%), так и общей (77% vs 65%) выживаемости при режиме высоких доз (5-летние результаты немецкого исследования) [21]. Таким образом, все результаты проведенных исследований подчеркивают значение дозы эпирубицина и его лучший терапевтический профиль в сравнении с доксорубицином. В связи с этим представляется, что замена доксорубицина на фарморубицин в адъювантных режимах является важнейшей стратегией для повышения терапевтического индекса антрациклинов. Эпирубицин исследуется и в качестве неоадъювантной химиотерапии. Исследовательская группа AGO опубликовала результаты рандомизированного исследования последовательного режима эпирубицина и паклитаксела (E→P) и стандартного режима ЕР у 676 больных с первичной опухолью более 3 см или инфильтративно-отечной формой РМЖ. 549 больных оценены по токсичности и 452 - по эффективности. Результаты показали большую эффективность последовательного режима[22]. На ASCO-2004 представлено 9 публикаций, посвященных различным разработкам новых режимов или их последовательностей в качестве схем неоадъювантной химиотерапии. Это ранее опубликованные FEC 100 × 4 → доцетаксел × 4 с наилучшими результатами по числу ППР - 34,5% [23], а также комбинации эпирубицина с доцетакселом (ЕД), с паклитакселом и цисплатином (РЕТ), с паклитакселом и навельбином (PEV), которые ранее положительно зарекомендовали себя при распространенном процессе. По всем этим данным ППР составили от 35 до 82%, а общая эффективность - от 62,5 до 93%. Многие режимы, в частности PEV и РЕТ, довольно перспективны и продолжают изучаться. У 25-30% первично оперированных больных РМЖ развиваются отдаленные метастазы, 70-80% пациентов получали ранее адъювантную химиотерапию, у 55-65% больных - положительный рецепторный статус, у 25-30% - гиперэкспрессия HER-2. В России в качестве преимущественных режимов адъювантной химиотерапии используются CMF и CAF (FAC). Использование эпирубицина в них наряду или в комбинации с таксанами, герцептином, другими новыми лекарствами весьма перспективно. При лечении метастатического или диссеминированного РМЖ режимы с эпирубицином также продемонстрировали высокую эффективность. В исследованиях последних лет изучают комбинации с таксанами. A.Gennari и соавт. [24] показали значительное увеличение как общей выживаемости, так и времени без прогрессирования при лечении 640 больных эпирубициновыми режимами или эпирубицином с паклитакселом. Медиана общей выживаемости эпирубициновых режимов составила 17,8 мес, ЕР - 24 мес (p=0,0001). Доксорубицинотаксановые комбинации являются наиболее эффективными (до 94%) при распространенной болезни, однако высока вероятность кумулятивной кардиотоксичности (до 20%). В связи с этим использование эпирубицина вместо доксорубицина и/или доцетаксела вместо паклитаксела представляется наиболее обоснованным. Это подтверждается данными о фармакологических взаимодействиях антрациклинотаксановых комбинаций. Эпирубицин является препаратом, удобным для интенсивных режимов в связи с контролируемой токсичностью. В частности, у больных с позитивными лимфатическими узлами (≥4) с плохим прогнозом в порядке III фазы проведено изучение адъювантного режима ЕPС (эпирубицин 150 мг/м2 каждые 2 нед × 3, затем паклитаксел 225 мг/м2 каждые 2 нед × 3, затем циклофосфамид 2,5 г/м2 каждые 2 нед × 3 при еженедельном введении G-CSF ± эпоэтин альфа) по сравнению с режимом ЕС→P (эпирубин 90 мг/м2, циклофосфамид 600 мг/м2 каждые 3 нед × 4 → паклитаксел 175 мг/м2 каждые 3 нед × 4). Все больные получали, кроме того, тамоксифен. Немецкая исследовательская группа AGO проводит это исследование. Последний анализ представлен на ASCO-2004 с оценкой 1165 больных. Не отмечено непредсказуемой токсичности, так же как и кардиотоксичности. Гематологическая токсичность чаще возникала в группе интенсивного режима (p<0,0001), 7% больных в группе ЕТС и 2% в стандартной группе были госпитализированы с фебрильной нейтропенией (p<0,0001). При наблюдении в 28 мес получено улучшение безрецидивной и общей выживаемости в группе интенсивного режима [25]. Чрезвычайно интересен трехкомпонентный режим GET (гемцитабин 1000 мг/м2 1 и 8-й день, эпирубицин 90 мг/м2 1-й день и таксол 175 мг/м2 1-й день каждые 3 нед, всего 6-8 курсов). Он оказался высокоэффективным: ОЭ - 92%, ПР - 31%, медиана времени без прогрессирования составила 20,1 мес, медиана общей выживаемости - 40,1 мес, что превосходит результаты ранее используемые режимы полихимиотерапии. Ранее эпирубицин изучали с гемцитабином в двухкомпонентных режимах с эффективностью 45,9% [26]. Несмотря на довольно большое число исследований при РМЖ, эпирубицин недостаточно изучен при других опухолях, однако структурная близость к доксорубицину предполагает широкий спектр активности. Появились работы по его изучению в различных сочетаниях при раке яичников, мочевого пузыря, желудка, легкого, эндометрия, саркомах мягких тканей, однако они находятся в стадии исследования. Заслуживает внимания довольно высокая эффективность (59-65%) комбинации эпирубицина, цисплатина и капецитабина в качестве 1-й линии химиотерапии диссеминированного рака желудка с полными регрессиями у 7% больных. Медиана продолжительности эффекта составила 5,8 мес, медиана выживаемости - 9,6 мес [27, 28]. Таким образом, эпирубицин зарекомендовал себя как препарат выбора в адъювантной химиотерапии РМЖ и приобретает все большее значение и популярность в неоадъювантных и лечебных режимах. Растет число клинических исследований с включением эпирубицина в режимы новых лекарственных комбинаций при различных опухолях. Учитывая высокий терапевтический индекс эпирубицина, являются перспективными дальнейшие исследования с новыми лекарствами, в частности с герцептином, а также с другими "таргетными" препаратами.

About the authors

V A Gorbunova

References

Supplementary files