Znachenie taksanov v neoad\"yuvantnoy terapii raka molochnoy zhelezy

Full Text

Введение Первоначально неоадъювантная химиотерапия рака молочной железы (РМЖ) применялась для лечения местно-распространенных форм. При этом преследовались две цели: 1) добиться уменьшения размеров опухоли и провести радикальное местно-региональное лечение; 2) с учетом неблагоприятного прогноза у этой группы пациентов с помощью системной терапии добиться улучшения отдаленных результатов лечения. Современный подход к лечению местно-распространенного РМЖ состоит в последовательном назначении системной терапии и местно-регионального воздействия. Анализ результатов нескольких неконтролируемых исследований показал, что первичная химиотерапия как индукционное лечение значительно увеличивает безрецидивный период и общую выживаемость у больных местно-распространенным РМЖ [1]. Успехи первичной химиотерапии при местно-распространенном РМЖ не вызывают сомнений, однако целесообразность ее использования при ранних операбельных формах заболевания все еще является предметом дискуссий. После серии сообщений об успешном применении химиотерапии у больных операбельным РМЖ проведено несколько крупных рандомизированных исследований, сопоставляющих эффективность пред- и послеоперационной химиотерапии [2-7].Одно из первых рандомизированных исследований было проведено в НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова в 1985-1989 гг. (271 больная) [5]. При изучении 10-летних показателей не выявлено достоверных различий в отношении как безрецидивной, так и общей выживаемости [8]. В этом исследовании была отмечена зависимость отдаленных результатов от непосредственного эффекта лечения, а именно достижения полного клинического и морфологического регресса опухоли, что позднее подтвердилось в крупном проекте NSABP B-18. В исследовании EORTC 10902 при участии НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова, которое включало 698 больных, получавших 4 курса химиотерапии по схеме FEC в неоадъювантном или адъювантном режиме, не было получено достоверных различий в показателях безрецидивной и общей выживаемости в сравниваемых группах [6]. Полный морфологический регресс (pCR) был получен только у 3,7%. Однако значительно увеличилось количество органосохраняющих операций после неоадъювантной химиотерапии. Самое крупное исследование, посвященное этой проблеме, - NSABP B-18 (National Surgical Breast and Bowel Project) - проведено через 4 года после исследования в НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова [5, 7]. В исследование были включены 1523 больных. Предусматривалось сравнение эффективности 4 курсов химиотерапии доксорубицин/циклофосфан (АС) до и после операции. Следует отметить, что выбор этого низкоэффективного режима в последующем часто подвергался критике. Объективный ответ первичной опухоли на лечение составил 80%. Проведение неоадъювантной химиотерапии позволило увеличить количество органосохраняющих операций (68% против 60% в группе больных, получавших адъювантную химиотерапию). Однако достоверных различий в показателях безрецидивной и общей выживаемости при 9-летнем сроке наблюдения обнаружено не было. Тем не менее при более позднем подгрупповом анализе было обнаружено, что у пациенток моложе 49 лет достоверно лучше показатели безрецидивной и общей выживаемости при проведении химиотерапии до операции. Наоборот, у больных старше 50 лет выживаемость была несколько хуже. Тем самым подтвердились находки исследования НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова, в которое также включались больные молодого возраста (моложе 55 лет) [5]. Это дает основание предположить, что оптимальное время проведения адъювантной химиотерапии может в какой-то степени определяться возрастом. Очень важным наблюдением проекта NSABP B-18, также подтвердившим результаты исследования НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова, был тот факт, что как безрецидивная, так и общая выживаемость значительно лучше у больных с полным морфологическим регрессом опухоли после неоадъювантной химиотерапии. Это наблюдение подтвердилось при 9-летнем наблюдении, а также во многих других проектах [9-11]. На этом основании частота полных морфологических регрессов служит одним из основных критериев эффективности неоадъювантной терапии. Таким образом, существующие режимы неоадъювантного лечения РМЖ не позволяют добиться значительного числа полных морфологических регрессов и существенно изменить отдаленные результаты лечения. Необходимо искать новые, более эффективные комбинации препаратов, с одной стороны, и максимально индивидуализировать терапию с целью увеличения ее эффективности - с другой. В последнее десятилетие пристальное внимание уделяется изучению таксанов - паклитаксела и доцетаксела. Интенсивные испытания режимов с включением таксанов на предоперационном этапе проводятся на основании данных многочисленных исследований о высокой эффективности этих препаратов при лечении диссеминированного РМЖ. Частота клинических ответов при монотерапии паклитакселом в качестве первой линии достигает 30-60% [12-14], а при терапии второй линии, в том числе при резистентности к антрациклинам - 20-40% [14, 15]. Доцетаксел также доказал свою высокую эффективность при РМЖ в многочисленных клинических исследованиях II и III фазы, в том числе при резистентности к антрациклинам [16]. При прямом сопоставлении с доксорубицином в исследовании Chan в группе пациентов, получавших доцетаксел, была достоверно выше частота клинических ответов и больше время до прогрессирования [17]. Эти обнадеживающие результаты дают основание предположить, что применение таксанов на предоперационном этапе при РМЖ позволит добиться большей частоты полных морфологических регрессов и, таким образом, возможно, увеличить показатели выживаемости - основного критерия эффективности лечения. Исследования применения таксанов при РМЖ на дооперационном этапе решают две основные задачи: 1) доказать, что включение таксанов в существующие режимы терапии или применение дополнительно к ним увеличивает эффективность предоперационного лечения; 2) установить наиболее эффективные режимы применения таксанов - последовательно или сочетанно с антрациклинами, при еженедельном использовании, в неантрациклиновых комбинациях - с препаратами платины, биологическими модуляторами. Паклитаксел в неоадъювантной химиотерапии РМЖ Одно из первых рандомизированных исследований неоадъювантной химиотерапии с включением паклитаксела проведено в НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова [18]. В исследование НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова были включены 57 больных местно-распространенным РМЖ. Путем рандомизации назначали неоадъювантное лечение - 4 курса химиотерапии АТ (+ доксорубицин/паклитаксел) или 4 курса FAC (фторурацил + доксорубицин + циклофосфан). Были получены достоверные различия в частоте полных клинических (34,4% против 10,7%) и морфологических (27,5% против 7,1%) регрессов в пользу режима АТ. В клинике M.D.Anderson Center (США) проведено одно из самых крупных рандомизированных исследований эффективности предоперационной монотерапии паклитакселом [19]. В исследование были включены 174 больных РМЖ при T1-3N0-1. В исследуемой группе проведено 4 курса терапии паклитакселом в дозе 250 мг/м2 в виде 24-часовой инфузии, а в основной группе - 4 курса стандартной терапии по схеме FAC. Частота полных морфологических регрессов была выше в группе FAC (16% против 8% в группе, получавшей паклитаксел в монорежиме). После операции все больные получали 4 курса FAC. Кроме того, в исследование были включены 350 больных, получивших химиотерапию только после операции - 8 курсов FAC или 4 цикла монотерапии паклитакселом 250 мг/м2 и далее 4 курса FAC. При сроке наблюдения 60 мес не получено достоверных различий в показателях безрецидивной и общей выживаемости между группами. В этом же центре проведено исследование, в котором сравнивались два варианта введения паклитаксела предоперационно: 4 стандартных курса с 3-недельными интервалами и 12 курсов еженедельного введения (80 мг/м2 12 нед подряд для пациентов без метастазов в подмышечных лимфоузлах (N-) и 150 мг/м2 3 нед подряд с последующим недельным перерывом для пациентов с метастазами в лимфоузлах (N+) [20]. Далее все больные получали 4 курса химиотерапии FAC. В исследование включены 258 больных РМЖ T1-3N0-1М0. Частота полных морфологических регрессов была достоверно выше при еженедельном (дозоуплотненном - dose-density) введении паклитаксела и достигала 28% у пациентов N+ и 29,4% у пациентов N- против 13,6% в контрольной группе. В отношении еженедельного варианта введения паклитаксела также весьма обнадеживающими выглядят результаты нескольких исследований, которые, однако, требуют дальнейшего подтверждения. Французские исследователи под руководством Cals оценивали комбинацию эпирубицин 40 мг/м2 + паклитаксел 80 мг/м2. Еженедельно 6 нед подряд, 2 нед интервала, два 8-недельных цикла [25]. В исследование включали больных “воспалительным” и местно-распространенным (Т4) РМЖ. Результаты лечения весьма впечатляющие - при небольшой токсичности у 72% больных был достигнут регресс, в том числе полный, морфологически подтвержденный в 14% случаев. Представляются сенсационными результаты исследования, проведенного группой итальянских исследователей, возглавляемой Frasci: 40 больным операбельным РМЖ (T2-3N0-1) проведено следующее лечение: цисплатин 30 мг/м2, эпирубицин 50 мг/м2, паклитаксел 120 мг/м2 еженедельно 8 нед подряд с поддержкой колониестимулирующими факторами [26]. Клинический регресс был достигнут у 98% пациентов, в том числе у 50% полный. И что самое впечатляющее - у 50% было зарегистрировано полное исчезновение опухоли в молочной железе, а у 35% - в молочной железе и подмышечных лимфоузлах! Во Франции проведено многоцентровое рандомизированное исследование под руководством Ponillart: 247 больных РМЖ T2-3N0-1 получали неоадъювантно химиотерапию в режиме АС (доксорубицин/циклофосфан) или АТ (доксорубицин/паклитаксел 200 мг/м2 в виде 3-часовой инфузии) [21]. В группе, получавшей химиотерапию паклитакселом, достоверно чаще наблюдался клинический регресс, полный морфологический регресс (16% против 10% в группе АТ), а также чаще выполняли органосохраняющие операции. В следующем исследовании эта же группа авторов сравнила эффективность 4 и 6 циклов неоадъювантной химиотерапии АТ (исследование ETNA) [22]. В исследовании оценена191 больная. При предварительном анализе получены результаты в пользу 6 курсов (17% полных морфологических регрессов против 5% в группе, где проводились 4 курса химиотерапии). В исследовании AGO [23] сравнивали эффективность стандартной химиотерапии ЕТ (эпирубицин 90 мг/м2 и паклитаксел 175 мг/м2 каждые 3 нед; всего 4 курса каждые 3 нед) и дозоуплотненной химиотерапии Е (эпирубицин 150 мг/м2 каждые 2 нед 3 курса), затем паклитаксел (250 мг/м2 каждые 2 нед 3 курса) с поддержкой колониестимулирующими факторами. В исследование включена 631 больная РМЖ при размере опухоли более 3 см. При предварительном анализе результатов лечения 475 больных в группе дозоуплотненной терапии достоверно чаще наблюдали полный морфологический регресс (18% против 10% в контрольной группе), отсутствие метастазов опухоли в подмышечных лимфоузлах (51% против 42%), а также чаще выполнялись органосохраняющие операции (66% против 55%). В Европейское кооперированное исследование (ECTO) с участием НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова были включены 1355 больных РМЖ с опухолями более 2 см [24]. Методом рандомизации они были разделены на 3 группы: в группах А и В проводили адъювантную химиотерапию (группа А - “доксорубицин × 4 → CMF → × 4”, группа В - “доксорубицин или паклитаксел × 4 → CMF × 4”), в группе С больные получали неодъювантную химиотерапию “доксорубицин/паклитаксел × 4 → CMF × 4” (n=451). У 23% больных зарегистрирован полный морфологический регресс, а частота полного клинического регресса после неоадъювантного лечения достигла 50%. Следует отметить, что частота местных рецидивов была достоверно выше среди больных, подвергавшихся вначале хирургическому лечению, особенно органосохраняющим операциям, при опухолях более 4 см. В группе больных, подвергавшихся первичной химиотерапии, местный рецидив возник лишь у 3 больных, у которых не удалось достичь полного морфологического регресса. Данные ЕСТО-исследования свидетельствуют о снижении риска местных рецидивов после неоадъювантной химиотерапии даже при выполнении органосберегательных операций. Однако необходим более длительный период наблюдения за больными, чтобы установить, сохраняются ли эти преимущества первичной химиотерапии в отдаленной многолетней перспективе. Как видно из представленных сообщений, короткий период наблюдения пока не позволяет сделать убедительных заключений о влиянии новых неоадъювантных лечебных режимов, включающих паклитаксел, на отдаленные результаты. Весьма перспективными и требующими дальнейшего изучения представляются дозоуплотненные режимы введения паклитаксела. Остается неясным, какой неоадъювантной химиотерапии с включением паклитаксела - последовательной или комбинированной - отдать предпочтение. Доцетаксел в неоадъювантной химиотерапии РМЖ Доцетаксел как компонент неоадъювантной химиотерапии РМЖ также активно исследуется. Группа исследователей NSABP недавно представила результаты крупнейшего исследования NSABP B-27, в которое вошли 2411 больных операбельным РМЖ [27]. Предоперационно проведено 4 курса АС, далее одна группа больных сразу подверглась хирургическому лечению без последующей химиотерапии, вторая группа получала еще 4 курса доцетаксела с последующей операцией и третья группа подверглась хирургическому лечению с последующей терапией 4 курсами доцетаксела. Предварительные результаты показали, что добавление в неоадъювантную терапию доцетаксела увеличивает частоту pCR с 13,7% при использовании схемы АС до 26,1%, частоту клинического ответа на терапию и уменьшает частоту гистологически подтвержденных метастазов в лимфоузлы. Подобный дизайн был и в другом крупном рандомизированном исследовании TAX-301, проведенном в Шотландии [28]: 162 больных РМЖ с размером опухоли более 3 см или местно-распространенным РМЖ получали 4 цикла CVАP(циклофосфан, винкристин, доксорубицин, преднизолон), далее при частичном или полном клиническом регрессе опухоли проведено еще 4 цикла CVAP или 4 цикла химиотерапии таксотером (100 мг/м2). Если после первого этапа лечения регресс не был достигнут, больные также получали 4 курса таксотера. Затем выполняли операцию. После первого этапа лечения клинический регресс наблюдали у 67% больных. Исследование показало, что добавление таксотера достоверно увеличивает частоту как клинических ответов (94% против 66% в группе CVAP), так и полных морфологических регрессов (34% против 16%) и органосохраняющих операций (67% против 48%). Зарегистрировано также достоверное увеличение показателей общей и безрецидивной выживаемости в группе больных, получавших таксотер (при периоде наблюдения 38 мес). Кроме того, в группе больных, резистентных к схеме CVAP, после 4 курсов доцетаксела объективный ответ был зарегистрирован в 55% случаев, но полный морфологический регресс (pCR) наблюдали лишь в 2% случаев. Эти результаты свидетельствуют в пользу применения доцетаксела на предоперационном этапе, особенно у пациентов, опухоли которых в принципе “отвечают” и на другие варианты химиотерапии (например, CVAP). Однако для окончательных выводов о влиянии подобного лечения на выживаемость требуется более длительное наблюдение. Интересны результаты исследования GEPAR-duo [29]. В исследование включены 913 больных операбельным РМЖ. Одна группа получала дозоинтенсивную терапию - 4 двухнедельных курса химиотерапии АТ (доксорубицин/доцетаксел) с поддержкой колониестимулирующими факторами. Вторая группа пациентов получала последовательно 4 курса стандартной 3-недельной терапии АС (доксорубицин/циклофосфамид) и далее 4 курса доцетаксела. При последовательной терапии результаты лечения оказались значительно лучше: полный морфологический регресс наблюдали в 14% против 7% в группе дозоинтенсивной терапии, органосохраняющие операции выполнялись чаще (75% против 66%). Изучению эффективности дозоуплотненных режимов доцетаксела было посвящено значительное количество исследований. Надо заметить, что в этих исследованиях, в основном II фазы, как и в GEPAR-duo, также не получено впечатляющих результатов. Полный морфологический регресс достигался в 4-15% случаев [31-33] в отличие от исследований дозоуплотненных режимов на основе паклитаксела [20]. Возможно, применение этих препаратов требует различных подходов, и использование паклитаксела в еженедельном режиме приведет к более впечатляющим результатам. Если клинический эффект от проводимой терапии проявлялся после первых двух курсов лечения, как было отмечено в исследовании GEPAR-duo, частота полного морфологического регресса (pCR) достигается в 17% случаев; если раннего эффекта не наблюдалось, pCR не превышает 3%. Эта закономерность легла в основу следующего исследования, GEPAR-trio [30], начатого в 2001 г. В исследование включены 286 больных ранним (при опухоли более 2 см) и местно-распространенным РМЖ. Больные получали 2 курса неоадъювантной химиотерапии TAC (доцетаксел 75 мг/м2, доксорубицин 50 мг/м2, циклофосфан 500 мг/м2). В случае полного или частичного регресса назначали 4 или 6 курсов аналогичной терапии. В противном случае пациенты получали 4 курса терапии TAC или 4 курса Vino-Cap (навельбин 25 мг/м2 в 1 и 8-й дни, капецитабин 2000 мг/м2 1-14-й день). У больных с регрессом после первого этапа лечения, получивших еще 4 курса ТAC, полный морфологический регресс достиг 23%. В группе без первичного ответа, в которой была продолжена терапия ТAC, полный морфологический регресс наблюдали лишь у 7,3% больных, а во второй группе, в которой проводили терапию Vino-Cap, pCR встречался еще реже - у 3,1% больных. Органосберегающее лечение (химиотерапия + операция + лучевая терапия) значительно чаще проводили в первой группе с ранним ответом на лечение - у 79,4% больных. Таким образом, уже на ранних этапах неоадъювантной терапии можно выделить группу больных, чувствительных к химиотерапии в принципе, и у которых ее продолжение будет наиболее эффективным. Новое направление исследований заключается в разработке эффективных химиотерапевтических режимов без антрациклинов. Особый интерес представляет сочетанное использование трастузумаба и таксанов. Одно из первых исследований применения такой комбинации при РМЖ на предоперационном этапе провел Buzdar [34]. Больные операбельным РМЖ с гиперэкспрессией Her-2/neu получали до операции 4 курса химиотерапии паклитакселом и далее 4 курса FEC с еженедельным введением трастузумаба или без него. Применение трастузумаба настолько убедительно увеличило частоту полных морфологических регрессов (67% против 25% у первых 34 больных), что исследование было прекращено досрочно. Это направление представляется очень перспективным. К сожалению, выяснилось, что комбинация антрациклинов и трастузумаба обладает неприемлемой кардиотоксичностью [35]. По этой причине идут активные поиски новых комбинаций. В исследовании Hurley с помощью трех комбинаций доцетаксела и производных платины, обладающих синергизмом, при местно-распространенном и воспалительном РМЖ достигнут полный регресс в 20-27% случаев [36]. Lee применял комбинацию доцетаксел/капецитабин и получил полный регресс в 15,2% случаев [37]. В исследовании Limentani после 6 курсов неоадъювантной терапии доцетаксел + винорельбин полный морфологический регресс был достигнут у 31% больных [38]. Заключение Таким образом, результаты продолжающихся исследований очень важны для понимания значения таксанов в неоадъювантной терапии РМЖ. Непосредственная эффективность таксанов достаточно высока и имеющиеся результаты рандомизированных исследований позволяют уже сегодня использовать комбинации таксанов и антрациклинов на предоперационном этапе в клинической практике. Проследив отдаленные результаты различных вариантов лечения, мы сможем понять, приводит ли использование таксанов к увеличению общей и безрецидивной выживаемости, какие комбинации и режимы введения наиболее эффективны, существуют ли определенные группы больных, у которых адъювантная и неоадъювантная терапия таксанами наиболее оправдана. Поскольку возможность излечения РМЖ основывается на адекватном хирургическом вмешательстве и эффективной системной терапии, результаты продолжающихся рандомизированных исследований III фазы очень важны для определения стандартов лечения. Маловероятно, что интенсификация дозы химиопрепаратов приведет к значительному улучшению результатов терапии. Вероятно, следует большее внимание уделять изучению прогностических факторов и, таким образом, совершенствовать методы отбора пациентов для предоперационного лечения.

About the authors

A A Bozhok

V F Semiglazov

A E Kletsel'

A S Arzumanov

O A Ivanova

V V Semiglazov

References

Supplementary files