Khimioterapiya nemelkokletochnogo raka legkogo: vybor pervoy linii

Abstract

В большинстве развитых стран мира рак легкого является наиболее распространенным онкологическим заболеванием: по уровню заболеваемости у мужчин он занимает первое место; имеется также тенденция к росту заболеваемости у женщин. В отделении химиотерапии НИИ КО РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН проводится разработка новых режимов химиолучевой терапии местно-распространенных (III A-B) стадий НМРЛ. В исследовании используются цисплатинсодержащие режимы химиотерапии с включением еженедельного режима введения новых противоопухолевых препаратов - доцетаксела, паклитаксела и гемцитабина. Одновременно проводится лучевая терапия в режиме динамического гиперфракционирования по собственной оригинальной методике.Учитывая активную разработку новых целевых (таргетных) агентов, направленных на определенные мишени опухолевого роста (иресса, тарсева, авастин, неовастат), и их внедрение в режимы 1-й линии комбинированной химиотерапии, в ближайшее время возможен пересмотр имеющихся на сегодняшний день данных.

Full Text

В большинстве развитых стран мира рак легкого является наиболее распространенным онкологическим заболеванием: по уровню заболеваемости у мужчин он занимает первое место; имеется также тенденция к росту заболеваемости у женщин. За 1980-2000 гг. в России число вновь выявленных больных увеличилось на 15,7 тыс. и составило 63,1 тыс., что в среднем соответствует 173 ежедневно регистрируемым случаям. Ежегодно в мире регистрируется 921 тыс. смертей от рака легкого. Возраст заболевших варьирует чрезвычайно широко (в среднем он составляет 60 лет). Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), включающий аденокарциному различной степени дифференцировки, плоскоклеточный, крупноклеточный, бронхиолоальвеолярный рак и другие редкие формы опухоли, составляет 75-80% всех случаев. Более чем у 34,2% больных заболевание впервые диагностируется на IV стадии. Для лечения больных с IV стадией применяют химиотерапию или химиотерапию в сочетании с облучением. Прогноз больных с IV стадией НМРЛ представляется малоутешительным. В недалеком прошлом медиана выживаемости этих больных составляла 4-5 мес, а 1-летняя выживаемость - 10%. В современной химиотерапии НМРЛ применяют ряд противоопухолевых лекарств, многие из которых первоначально изучены в монохимиотерапии. Платиносодержащие режимы позволили улучшить отдаленные результаты - медиану до 6,5 мес, а 1-летнюю выживаемость - до 25%. В последние 10 лет ряд новых противоопухолевых лекарств показал значимую активность при НМРЛ. Из них 5 (доцетаксел, паклитаксел, гемцитабин, винорельбин, иринотекан) позволяют получить медиану выживаемости до 6-9 мес и 1-летнюю выживаемость 25% при использовании в монохимиотерапии [2]. В комбинации с цисплатином эти новые двойные комбинации (дуплеты) увеличили 1-летнюю выживаемость до 40-50%. В довольно большой серии различных рандомизированных исследований сравнивали эти комбинации с одним цисплатином и показали лучшую эффективность комбинаций [3]. Остается под вопросом, какая комбинация является оптимальной для 1-й линии химиотерапии данной категории больных. Выбор метода во многом определяется состоянием больного. Хорошее общее состояние и отсутствие анемии улучшают прогноз и позволяют использовать более интенсивные режимы. До последнего времени методом выбора при химиотерапии являлась комбинация этопозида и цисплатина (ЕР): цисплатин внутривенно 75-100 мг/м2 в 1-й день на фоне гипергидратации и антиэметиков + этопозид внутривенно капельно 80-100 мг/м2 в 1, 2 и 3-й дни, каждые 3 нед. Новые режимы химиотерапии, разрабатываемые в последние годы, направлены на повышение эффективности данного стандарта, с которым они и изучены в большинстве исследований. Нами проведен статистический анализ многочисленных опубликованных данных как по моно-, так и по комбинированной химиотерапии с новыми лекарствами. Паклитаксел по результатам I-II фазы показал эффективность от 12 до 56%, в среднем - 26,5±14,35% (95% CI=14,5-38,5%), при 1-летней выживаемости 40,6% (95% CI=30,9-50,3%). Активность доцетаксела в среднем равнялась 25,3±1,9% (95% CI=20,3-30,3%), варьируя от 19 до 32%. Эффективность гемцитабина в среднем при анализе лечения 224 больных НМРЛ составила 18,13±0,63% (95% CI=15,4-20,9) с медианой выживаемости 29,5±3,8 нед. Доцетаксел и гемцитабин были изучены в сравнении с наилучшим симптоматическим лечением (BSC - best supportive care), продемонстрировав целесообразность проведения химиотерапии, при этом доцетаксел показал улучшение времени до прогрессирования до 10,6 нед по сравнению с 6,7 нед (p<0,001), медианы выживаемости (7,5 vs 4,6 мес; p=0,01) и 1-летней выживаемости (37% vs 11%; p=0,003) при использовании в дозе 75 мг/м2 1 раз в 3 нед у больных, ранее получавших платиносодержащие режимы химиотерапии [4]. На основании данных по клиническому изучению доцетаксела этот препарат был разрешен Федеральной комиссией по лекарственным препаратам и пищевым продуктам США (FDA) для практического использования в качестве 2-й линии лечения больных НМРЛ. Винорельбин оказался в среднем эффективен в 23,04±3,55% (95% CI=13,2- 32,9%) случаев. Медиана выживаемости составила 38,36±4,8 нед, 1-летняя выживаемость - 33,3±2,3%. Эффективность иринотекана колебалась в пределах от 11 до 36,6%, в среднем составив 26,74±4,8% (95% CI=13,3-40,1%). Следующим этапом изучения явились комбинированные режимы новых препаратов с производными платины, основанные на данных предклинических исследований, демонстрирующих синергизм их действия, как, например, у доцетаксела и цисплатина или у гемцитабина и цисплатина. Паклитаксел в комбинации с цисплатином увеличил эффективность лечения в среднем до 40,75±3,9% (95%CI=31,5-50,0%). Комбинация паклитаксела с карбоплатином в среднем оказалась эффективной у 41,86±4,93% (95% CI=29,8-53,9%). Средняя эффективность доцетаксела с цисплатином оказалась равной 40,2±3,8% (95% CI=29,8-50,6%), медиана - 10,0±0,54 мес, 1-летняя выживаемость - 38,7±4,7%. Винорельбин с цисплатином также был эффективен более чем у 1/3 больных диссеминированным НМРЛ. Средняя эффективность комбинации составила 43,3±2,8% (95% CI=35,5-51,1%), медиана выживаемости - 8,65±1,01 мес. Довольно много данных литературы имеется и по комбинации гемцитабина и цисплатина, которая оказывает объективный эффект у 43,07±3,3% (95% CI=34,9- 51,3%) больных. Интересным представляются и довольно свежие данные, касающиеся использования новой схемы, включающей иринотекан и цисплатин. Эффективность этой комбинации при НМРЛ составила в среднем 42,3±5,49%(95% CI=18,7-65,9%) при медиане выживаемости 11,5±0,7 мес. Наиболее эффективны двухкомпонентные режимы (дуплеты) с новыми препаратами и производными платины, в среднем у 40% больных НМРЛ с медианой выживаемости 9-11 мес и 1-летней выживаемостью порядка 38%. Неплатиновые 2-компонентные режимы, по данным ряда авторов, столь же эффективны и могут быть с успехом использованы у больных, которым не показано применение препаратов платины или режима гипергидратации. Гемцитабин в монохимиотерапии с эффективностью 20-30% [5] оказался удобным компонентом в комбинации как с платиновыми, так и с неплатиновыми производными. Исследование, выполненное Georgoulias и соавт., показало, что комбинация гемцитабина с доцетакселом оказалась эффективной у 37,5% больных с медианой выживаемости 13 мес. Основываясь на этих результатах, было предпринято рандомизированное исследование по сравнению комбинации доцетаксела с цисплатином и доцетаксела с гемцитабином в качестве 1-й линии химиотерапии IIIB-IV стадией НМРЛ. Исследование продемонстрировало одинаковую эффективность комбинаций, но несколько меньшую токсичность неплатинового режима [6, 7]. Кроме того, авторы отметили, что у больных с аденокарциномой легкого эффективность была более выраженной при лечении комбинацией доцетаксела с гемцитабином (43% по сравнению с 23%, p=0,011). Изучение 3-компонентных режимов на сегодняшний день не выявило преимуществ какой-либо комбинации при увеличении токсичности режимов. D.Thompson и соавт. провели исследование, сравнивающее 3-компонентные платиновые и 2-компонентные неплатиновые комбинации, которые также не выявили статистически значимых преимуществ ни по общей эффективности, ни по выживаемости. Гематологическая токсичность была наибольшей при сочетании паклитаксела, карбоплатина и гемцитабина [8]. Следующим этапом явились рандомизированные сравнительные исследования по III фазе, одним из первых было сравнение 3 режимов: цисплатина с гемцитабином, цисплатина с винорельбином и карбоплатина с паклитакселом, продемонстрировавшее их одинаковую эффективность (30-32%), медиану выживаемости (9,5-9,9 мес) и однолетнюю выживаемость (37-43%) [9]. Другие сравнительные исследования включали в среднем по 500-1200 больны. Наиболее знаменательными сравнительными рандомизированными исследованиями были TAX-326 и ECOG-1594, продемонстрировавшие: относительно более высокую эффективность комбинации доцетаксела с цисплатином; наилучшие результаты по медиане времени до прогрессирования, полученные при использовании гемцитабина с цисплатином. В рандомизированном исследовании TAX-326 сравнивали 2 схемы, содержащие доцетаксел (таксотер), с контрольной группой, получавшей винорельбин с цисплатином. Исследование показало, что эффективность комбинации доцетаксела с карбоплатином такая же, как и винорельбина с цисплатином, а схема доцетаксела с цисплатином оказалась более эффективной как по непосредственному эффекту, так и по 2-летней выживаемости. Улучшение результатов в этом исследовании отмечено и в группе пожилых больных. Пожилые больные имели все же больший процент астении III-IV степени, инфекций и легочной токсичности по сравнению с молодыми больными. Общими выводами этого исследования были следующие: Общая выживаемость при режиме TC значительно лучше, чем при VC. Общая выживаемость при режиме TCb не хуже, чем при VC. Винорельбин/цисплатин (VC) вызывает значительно больший процент III-IV степени тошноты, рвоты и анемии. TC и TCb имеют статистически достоверные преимущества при оценке общего качества жизни, в том числе контроле боли, потери массы тела и общего состояния [14]. В результате данного исследования таксотер в комбинации с цисплатином был утвержден FDA в США в качестве 1-й линии химиотерапии у больных с неоперабельным, местно-распространенным и диссеминированным процессом. В дальнейшем независимом анализе рядом авторов (выступление в Ванкувере в 2003 г. на конференции по лечению рака легкого [15]) были высказаны некоторые критические замечания касательно статистической оценки данного протокола исследования, основанные на наличии 2 пар сравниваемых групп, поскольку при наличии 2 пар сравнения (A vs B и A vs C), используется 2-сторонний log-rank-test, что подразумевает разделение обычного статистически достоверного значения p на 2 (p<0,05 на 2=p<0,025). Fishers 2-tall-test - уровень значимости 0,02. С учетом статистической корреляции (Bonferroni Correction) новое значение p для каждой группы сравнения должно быть 0,025. В исследовании ECOG-1594 сравнивали 3 лекарственные комбинации с одним режимом (гемцитабин + цисплатин, доцетаксел + цисплатин, паклитаксел + карбоплатин с режимом паклитаксел + цисплатин), и результаты показали преимущество комбинации с гемцитабином. Результаты сравниваемых комбинаций оказались одинаковы по общей эффективности, 1- и 2-летней выживаемости. Больные, получавшие гемцитабин с цисплатином, имели удлинение интервала времени до прогрессирования по сравнению с теми, кто получал паклитаксел с цисплатином. Комбинация гемцитабин/цисплатин более часто вызывала нефротоксичность. Больные в возрасте 70-80 лет имели токсичность, эквивалентную больным моложе 70 лет. Больные данной возрастной группы имели в среднем такие же результаты лечения по медиане времени без прогрессирования и общей выживаемости, а также другим критериям эффективности. К 2 годам наблюдения показатели выживаемости были лучше в старшей возрастной группе. Переносимость и терапевтический исход был менее успешным у больных старше 80 лет, хотя эти данные разнородны. На конференции, посвященной лечению больных раком легкого, в Ванкувере (2003 г.) был представлен метаанализ 13 исследований по лечению рака легкого, где в виде заключения сделан вывод о небольшом, но статистически значимом преимуществе схемы с гемцитабином. Это касается более всего сравнения гемцитабина с нетаксановыми комбинациями [16]. Лишь 3 из выбранных для анализа исследований включали комбинации с таксанами (1 с доцетакселом и 2 с паклитакселом). В остальных же 10 анализируемых исследованиях сравнивались комбинации, содержащие гемцитабин или винорельбин. В соответствии с этим авторы указывают на возможные ограничения данного метаанализа: Результаты этого метаанализа показывают, что в целом гемцитабин в комбинации с платиновыми производными позволяет получить небольшое, но статистически значимое преимущество над другими платиносодержащими режимами; однако сравнение с отдельными препаратами не выполнялось. Комбинация гемцитабин + цисплатин более эффективна по сравнению с режимами I и II поколения и по крайней мере так же эффективна, как комбинации III поколения. Решение о терапии должно приниматься на основании данных об эффективности и различных дополнительных клинических факторах, которые в этом метаанализе не рассматривались. Более всего из платиносодержащих комбинаций с новыми препаратами выделяются 2: с доцетакселом и гемцитабином. Однако в среднем эффективность всех сравниваемых режимов представляет собой определенное плато, на сегодняшний день не превышающее 40%. Таким образом, анализ новых режимов химиотерапии свидетельствует об их довольно стабильной эффективности (по результатам всех исследований - порядка 30-40%), с медианой выживаемости 9-11 мес и 1-летней выживаемостью 30-45%. Интерпретируя данные всех исследований, включающих новые препараты, напрашивается вывод об отсутствии существенных различий между изученными комбинациями, каждая из которых может быть выбрана для химиотерапии первой линии при НМРЛ. Выбор схемы лечения должен осуществляться строго индивидуально, основываясь на данных о токсичности режима и оценке общего состояния пациента. Больные, имеющие общее состояние 0-2 (по критериям ВОЗ), могут получать один из платиносодержащих режимов, включающих новый препарат (доцетаксел, гемцитабин, паклитаксел, иринотекан, винорельбин). Для больных в худшем общем состоянии более подходят неплатиновые режимы или монохимиотерапия. Главными детерминантами для выбора режима первой линии химиотерапии НМРЛ должны быть: Возможная токсичность, исходя из оценки общего состояния больного, сопутствующих заболеваний с учетом необходимости проведения повторных курсов. Оценка общего состояния пациента: Больные в хорошем состоянии (0-2 по ВОЗ) могут получать один из платиносодержащих режимов, включающий новый препарат - доцетаксел, гемцитабин, паклитаксел, иринотекан, винорельбин. Для больных в худшем общем состоянии более подходят неплатиновые режимы или монохимиотерапия. Неплатиновые комбинации могут быть рекомендованы больным с нарушением почечной функции или сердечной недостаточностью и в других случаях, когда противопоказано применение производных платины или режима гипергидратации. Удобство режима: частота введения препаратов, отдаленность места жительства пациента. Стоимость лечения, наличие препаратов. äÎËÌ˘ÂÒÍËÈ ÒÎÛ˜‡È Больной Б., 64 года, мужчина. Заболел в январе 2001 г., когда на фоне хронического бронхита отметил ухудшение общего состояния. При обследовании выявлен периферический рак средней доли правого легкого T1N0M0 (I стадия). 05.04.2001 г. произведена операция - расширенная средняя лобэктомия справа. Гистологическое заключение: аденокарцинома различной степени дифференцировки, метастатического поражения лимфоузлов не выявлено. В апреле 2004 г. выявлены множественные метастазы в легких. В мае 2004 г. госпитализирован в отделение химиотерапии для лечения. При КТ от 25.05.2004 г. - правый корень деформирован. В правом легком определяются опухолевые очаги от 0,3 до 2,0 см неправильной формы, с тяжистыми контурами. В левом легком очаги от 0,4-1,0 до 3,5×2,8 см. В области средостения лимфоузлы до 1,5 см преимущественно на дуге аорты. В печени выявлены метастазы 1,3 см в диаметре и 4,3×3,0 см. В мае и июне 2004 г. проведено 2 курса химиотерапии препаратом "Таксотер" 75 мг/м2 внутривенно капельно однократно и цисплатином 75 мг/м2 однократно на фоне стандартной премедикации и антиэметиков. Интервал между курсами 3 нед. После второго курса отмечена нейтропения III степени. При контрольной КТ 07.07.2004 г. по сравнению с предыдущим исследованием отмечена положительная динамика: перестала определяться перибронхиальная инфильтрация в верхней доле правого легкого, уменьшились очаговоподобные уплотнения в нижней доле справа до 0,6×1,3 см - выглядят в виде локального фиброза, уменьшились очаги в верхней доле и нижней доле слева - также в виде локального фиброза. Сократились лимфатические узлы в средостении (до 1 см в диаметре - максимально). Перестал определяться лимфатический узел в корне правого легкого. В печени опухолевые очаги сократились до 0,7 см в диаметре и до 2,0×2,4 см соответственно. Общая оценка эффекта после 2 курсов - частичная регрессия опухоли. Продолжено лечение по схеме таксотер + цисплатин в прежнем режиме. В августе достигнуто полное исчезновение метастазов в печени. Отделение химиотерапии имеет и собственный опыт применения новых препаратов в терапии распространенных форм НМРЛ. Режимы с таксанами включали в себя: TСarbo (паклитаксел + карбоплатин), ТС (паклитаксел + цисплатин), DСarbo (доцетаксел + карбоплатин) и DC (доцетаксел + цисплатин). Эффективность изученных режимов у 62 больных составила от 22 до 44%. При III стадии заболевания методом выбора является одновременное химиолучевое лечение. По данным G.Videnic и соавт. [18], проанализировавших результаты 30 международных терапевтических клинических испытаний при III стадии НМРЛ за 25 лет, общая медиана выживаемости увеличилась с 9,1 мес в 1973-1974 гг. до 10,1 мес в 1997-1998 гг., а 5-летняя выживаемость в те же сроки - с 10,5 до 12,9% (p<0,0001). Согласно данным этих авторов применение сочетанной терапии позволяет увеличить медиану выживаемости на 6,5 мес (с 10,2 до 16,7 мес), а 5-летнюю выживаемость - с 10 до 18% (p<0,0001). Однако применяемые режимы показали довольно высокую токсичность. В отделении химиотерапии НИИ КО РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН проводится разработка новых режимов химиолучевой терапии местно-распространенных (III A-B) стадий НМРЛ. В исследовании используются цисплатинсодержащие режимы химиотерапии с включением еженедельного режима введения новых противоопухолевых препаратов - доцетаксела, паклитаксела и гемцитабина. Одновременно проводится лучевая терапия в режиме динамического гиперфракционирования по собственной оригинальной методике. Заключая изложенное, для локально-распространенной стадии НМРЛ при неоперабельном процессе методом выбора является двухкомпонентная платиносодержащая химиотерапия с одновременной лучевой терапией. Будущие исследования направлены на добавление СОХ-2-ингибиторов, блокаторов EGFR, оптимизации доз лучевой терапии с помощью использования РЕТ, других таргетных агентов, в частности антиангиогенных лекарств. Стандартом для лечения диссеминированного заболевания в качестве 1-й линии остаются платиносодержащие двухкомпонентные режимы. Исследования в данном направлении включают таргетные агенты в 1 и 2-й линиях химиотерапии, новые агенты или ирессу - в 3-й линии лечения. Учитывая активную разработку новых целевых (таргетных) агентов, направленных на определенные мишени опухолевого роста (иресса, тарсева, авастин, неовастат), и их внедрение в режимы 1-й линии комбинированной химиотерапии, в ближайшее время возможен пересмотр имеющихся на сегодняшний день данных.