Metodika sochetannoy luchevoy terapii rasprostranennykh form raka sheyki matki v usloviyakh khimicheskoy poliradiomodifikatsii

Full Text

Рак шейки матки (РШМ) - одна из распространенных опухолей женской репродуктивной системы. По данным ВОЗ, ежегодно в мире выявляют около 370 000 новых случаев РШМ. Каждый год 190 000 женщин умирают от данного заболевания [1]. Ежегодно в России выявляется около 12 000 случаев плоскоклеточного РШМ. Наблюдается неблагоприятная тенденция нарастания частоты запущенных форм РШМ до 40% [2]. Это обстоятельство связано с ухудшением социально- экономических условий жизни ряда групп населения, снижением объема и качества профилактической деятельности лечебной сети. Отсюда трудности выявления и лечения предопухолевых заболеваний и доклинических форм РШМ. За последнее десятилетие отмечается неблагоприятная картина увеличения больных в молодом возрасте, имеющих распространенный опухолевый процесс, что существенно снижает результаты их лечения. Несмотря на относительно удовлетворительную (37,8-58%) 5-летную выживаемость больных РШМ III стадии, достаточно большое число пациенток этой категории погибают от прогрессирования заболевания, рецидивов и метастазов опухоли [3-5]. Основные направления научного поиска в лучевой терапии усматриваются в повышении противоопухолевого эффекта на фоне снижения различных форм лучевых осложнений, что определяет качество жизни онкогинекологических больных. С этой целью в радиологии в последние годы находят применение программы радикальной лучевой терапии с использованием различных химических и физических радиомодифицирующих агентов. В нашей работе для повышения эффективности лечения была применена новая схема полирадиомодификации с динамической интеграцией химиотерапевтических препаратов в различные этапы курса сочетанной лучевой терапии распространенных форм РШМ. С клинических позиций были изучены уровни оптимальных доз химиотерапевтических препаратов, потенцирующих противоопухолевый эффект без риска увеличения лучевых осложнений. Предлагаемую нами схему лечения мы теоретически обосновали на основе использования метода микрофотоспектрометрического анализа плоидности клеток и сформулировали алгоритм выбора и последовательность временного введения химиотерапевтических препаратов в схемы сочетанного лучевого лечения. Клиническую основу работы составили наблюдения за 110 больными РШМ с распространенными опухолевыми процессами IIВ-IIIB стадий (37% - лараметральный вариант, 63% - параметрально-вагинальный вариант распространения опухоли). В изучаемой группе больных преобладали эндофитные и инфильтративно- язвенные формы опухолевого роста (61% случаев). Экзофитные и смешанные формы отмечены у 39% больных. Морфологические варианты РШМ: у 97,3% больных плоскоклеточный рак различной степени дифференцировки, у 2,7% - аденокарциномы. Наибольшее число больных были в возрасте от 50 до 59 лет. У 67% больных была выявлена сопутствующая патология (заболевания сердечно-сосудистой системы - 54%, желудочно-кишечного тракта - 24,5%), что диктовало необходимость более тщательного подхода к выбору методики лечения и проведения соответствующей корригирующей терапии. Всем больным, включенным в данную работу, внутриполостную лучевую терапию проводили по методике двухэтапного последовательного введения эндостатов и источников излучения различной активности в сочетании с радикальными программами дистанционного облучения. Больным, которым проводили сочетанное лучевое лечение, в процессе терапии трижды осуществляли забор биопсийного материала: 1-й - до начала лучевого лечения, 2-й - по окончании 1-го этапа дистанционной гамма-терапии (СОД 16 Гр), 3-й - непосредственно перед 2-м сеансом внутриполостной терапии (СОД 30 Гр). Морфометрические измерения проводили при помощи компьютерного анализатора изображений "Имаджер ЦТ". Использовали методологию сравнительной плоидометрии. Отбирали поля зрения с хорошо окрашенными ядрами в характерных для патологии участках. Для каждого выделенного ядра клетки автоматически измеряли следующие параметры: площадь (в пикселях) и оптическую плотность. Значения оптической плотности ядер опухоли автоматически соотносили с оптической плотностью ядра малого лимфоцита в том же срезе и получали количество ДНК в исследуемых ядрах (в единицах плоидности - с). В каждом препарате анализировали не менее 400 ядер клеток опухоли. Результаты исследований накапливали в базе данных, после чего вычисляли средние значения, дисперсии и ошибки всех изучаемых параметров в каждом препарате. При микроспектрофотометрическом исследовании гистологических препаратов установлено, что средневзвешенное количество ДНК, содержащееся в ядрах клеток, составляет 4,67 с, в то время как аналогичный показатель нормального эпителия шейки матки составляет 2,3 с. Этот факт согласуется с ранее установленной закономерностью о суперпродукции ДНК как основном признаке озлокачествления ткани [6]. Среднее значение площади ядер в гистологических препаратах составляет 473,3 пкс. После проведения 1-го этапа дистанционной гамма-терапии (СОД 16 Гр) - средневзвешенное количество ДНК в ядрах клеток опухоли составило 6,84 с, а площадь ядер - 850,5 пкс. Увеличение количества ДНК в ядрах клеток на этом этапе объясняется повреждением пролиферирующей части клеточной популяции, что в первом постлучевом митозе приводит к ассиметричному распределению ядерного материала между дочерними клетками. Факт увеличения количества ДНК в ядрах клеток можно рассматривать как меру чувствительности опухоли к проводимой терапии. На этапе сочетанного лучевого лечения (дистанционный и внутриполостной компоненты, СОД 30 Гр в точке А) средневзвешенное количество ДНК в ядрах клеток опухоли составило 3,76 с, а площадь ядер - 418,1 пкс. Деградация ДНК в ядрах клеток опухоли на этом этапе обусловлена, очевидно, нарастающими процессами апоптоза вследствие нарушения корректной репарации сублетальных повреждений. Полученная информация позволила нам условно разделить процесс радиационного ответа опухоли шейки матки на две фазы c преобладанием эффектов: радиопоражения; репарации полученных радиационных повреждений. Выделение фаз позволило сформулировать новые подходы к применению химиотерапевтических препаратов как радиомодифицирующих агентов и расширило возможность выбора оптимального времени и вида интервенционного лекарственного воздействия на различных этапах лучевого лечения. В фазе с преобладанием эффектов радиопоражения с нашей точки зрения оправданным являлось применение препаратов, дестабилизирующих структуру ДНК и тем самым повышающих чувствительность опухоли к лучевому воздействию - использование алкилирующих соединений - циклофосфан, тогда как в фазе с преобладанием эффектов репарации - препаратов, нарушающих корректную репарацию ДНК, пик которой приходится на интервал доз от 16-20 до 25-30 Гр. В этой фазе необходимо блокировать доступ пуринов и пиримидинов в клетку (применение гидроксимочевины) с последующей заменой естественного урацила в синтезе тимидина 5-фторурацилом. При разработке методики лечения была рассчитана средняя масса тела больных. Она составила 67,7±0,3 кг; исходя из рекомендаций по назначению химиопрепаратов, с учетом уровней доз, потенцирующих противоопухолевый эффект без риска увеличения частоты и степени выраженности лучевых реакций и осложнений, выбраны дозы лекарственных средств. Циклофосфан вводили по 200 мг внутримышечно за 1 ч до сеанса лучевой терапии, 8 введений. Суммарные дозы препарата в среднем составляли 1600 мг. На этом этапе дистанционную гамма-терапию проводили с открытых противолежащих полей (размер полей 16×18, 16×20; РОД "В" 2 Гр, СОД "В" 16 Гр). На 9-10-й день дистанционной гамма-терапии (с использованием фигурных полей с наклонной ориентацией их к средней линии тела, размер полей 6×18, 6×20; РОД "В" 2 Гр) вводили препарат гидроксимочевины - по 1 капсуле 3 раза в день внутрь, до суммарной дозы 3 г. На 11-й день проводили только сеанс дистанционной гамма-терапии. На следующий день лучевой терапии проводили первый сеанс внутриполостной гамма-терапии. Непосредственно после окончания сеанса вводили 5-фторурацил внутривенно однократно в дозе 250 мг. Далее сочетанную лучевую терапию проводили по применяемой методике без использования радиомодификаторов Клинические наблюдения за темпами регрессии первичной опухоли под влиянием применения полирадиомодификаторов и сравнение их с группой больных, у которых проведена только сочетанная лучевая терапия, позволили сравнить переносимость и эффективность предложенной схемы лечения. В первую клиническую группу входили больные, у которых применена новая схема сочетанного лучевого лечения в условиях полирадиомодификации. Отчетливо выраженная регрессия первичной опухоли у пациенток с эндофитными и инфильтративно-язвенными процессами начиналась после проведения 3 сеансов внутриполостной гамма-терапии с предшествующим им введением радиомодификаторов при поглощенных дозах в точке А 35-40 Гр. При этом отмечено, что при эндофитных формах диаметр влагалищной части шейки матки уменьшался в 1,5-2 раза. В случае лечения инфильтративно-язвенных форм отмечены уменьшение диаметра кратера, очищение влагалищных стенок от гнойно-некротического налета. Полная резорбция опухоли наступала при дозах 70-80 Гр. Отчетливая регрессия опухолей со смешанными и экзофитными формами роста наступала в более ранние сроки, при поглощенных дозах 25-30 Гр. Полная резорбция опухоли наступала при дозах 70-80 Гр. После проведения первого этапа лечения (16 Гр от дистанционной гамма-терапии и циклофосфан СД 1600 мг) у данной группы больных опухолевые инфильтраты в малом тазе уменьшались. К концу курса сочетанной лучевой терапии при поглощенных дозах 50-60 Гр в точке В наступала полная регрессия опухолевых инфильтратов в параметральной клетчатке. Во вторую клиническую группу были включены больные, которым была проведена только сочетанная лучевая терапия. Клинические наблюдения за реакцией первичной опухоли показали более медленные темпы регрессии процесса в отличие от группы больных, у которых применяли схему полирадиомодификации. При этом опухоли с преобладанием экзофитных форм имели более быстрые темпы регрессии по сравнению с эндофитными и тем более с инфильтративно- язвенными вариантами роста. Регрессия экзофитного компонента обычно начиналась при поглощенных дозах 35-45 Гр и заканчивалась при уровнях доз 70-80 Гр. Инфильтративные изменения в куполе влагалища при язвенных формах роста опухоли шейки матки исчезали только к концу курса лечения при суммарных дозах 80 Гр. Изучение динамики опухоли в пределах ее регионального распространения показало, что при дозах порядка 30 Гр в области точек В опухолевые инфильтраты в малом тазе теряли отчетливость контуров. К концу курса наступала регрессия опухолевых инфильтратов в параметральной клетчатке. Итогом клинических наблюдений за темпами регрессии первичной опухоли под воздействием полирадиомодификаторов явились более выраженные темпы регрессии опухоли при более низких уровнях поглощенных доз и достижение благоприятного клинического эффекта - непосредственного излечения первичной опухоли шейки матки у всех больных. Показателем эффективности методик сочетанной лучевой терапии является анализ ближайших и отдаленных результатов лечения. Весь клинический материал исследовался с помощью динамического анализа с использованием метода Каплана-Мейера [7]. Сравнение показателей выживаемости в зависимости от применявшихся методик лечения показало, что кумулятивная доля выживших в основной группе за 1-й год наблюдений составила 91±6,9%, по контрольной группе - 60,8±6,4% (p=0,05). Для оценки дальнейших результатов лечения был использован 3-летний прогноз кумулятивной доли выживших для основной группы больных РШМ. В контрольной группе результаты наблюдений составили 58,6±6,2%, в основной - 70,5%. Сравнительная оценка развившихся лучевых реакций показала, что в основной группе ректиты отмечены у 6% больных, циститы - у 4%, против 8 и 6% в контрольной соответственно. Поздние лучевые осложнения в виде геморрагического язвенного ректита в основной группе отмечены у 8%, геморрагические язвенные циститы - у 4% больных, против 10 и 5% в контрольной соответственно. Таким образом, сравнительный анализ результатов лечения больных распространенными формами РШМ с преобладанием инфильтративно-язвенных и смешанных форм роста опухоли выявил более высокую эффективность разработанного метода сочетанной лучевой терапии в условиях применения полирадиомодификации. Результаты непосредственных и отдаленных наблюдений показали, что лучевые реакции и осложнения в основной группе не превышали значений контрольной. Все это позволяет рассматривать принципиально новую схему полирадиомодификации достаточно эффективной как с точки зрения излечения распространенных опухолевых процессов, так и в отношении минимизации риска лучевых реакций и осложнений, а в целом - обеспечения качества лечения и жизни больных.

About the authors

K N Kostromina

E L Razumova

N V Korotkikh

E L Besedina

B B Kravets

References

Supplementary files