Novye aktsenty v endokrinnoy terapii raka molochnoy zhelezy

Abstract

История эндокринной терапии занимает более чем столетний период и отражает внедрение наиболее простых и менее агрессивных методов. Кроме того, наука шагнула так далеко, что используются не только возможности опосредованного гормонального воздействия, но и четко направленные, научно обоснованные методы эндокринного лечения рака молочной железы (РМЖ). В настоящее время успехи гормонотерапии РМЖ связаны с применением препаратов системного действия, таких как антиэстрогены, ингибиторы ианактиваторы ароматазы, прогестины, а также агониста рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона, синтетического аналога природного ЛГРГ (золадекса).Появление тамоксифена значительно изменило ход лечения РМЖ

Full Text

История эндокринной терапии занимает более чем столетний период и отражает внедрение наиболее простых и менее агрессивных методов. Кроме того, наука шагнула так далеко, что используются не только возможности опосредованного гормонального воздействия, но и четко направленные, научно обоснованные методы эндокринного лечения рака молочной железы (РМЖ). Выявление рецепторов стероидных гормонов (эстрогенов, прогестерона и др.) на поверхностной мембране клеток РМЖ открыло большие перспективы, и в настоящее время они являются важнейшим определителем гормональной чувствительности опухоли, а также прогнозирования дальнейшего течения и тактики лечения РМЖ. Известно, что прогноз у больных с рецептороотрицательной опухолью прогностически хуже, чем у больных с гормонозависимым РМЖ. Одним из клинических показателей вероятной гормоночувствительности РМЖ может являться длительность менопаузы: чем длительней естественная менопауза, тем вероятнее гормонозависимая опухоль. Этот критерий для планирования гормонотерапии может быть использован, если нет возможности получить сведения об уровне рецепторов. Эффективность предшествующей гормонотерапии также может служить критерием прогнозирования эффективности планируемого в дальнейшем эндокринного лечения: чем выраженнее эффект достигнут в прошлом, тем больше шансов при прогрессировании заболевания на успех последующей гормонотерапии препаратами иной гормональной направленности. В настоящее время успехи гормонотерапии РМЖ связаны с применением препаратов системного действия, таких как антиэстрогены, ингибиторы и анактиваторы ароматазы, прогестины (схема 1), а также агониста рилизинг- гормона лютеинизирующего гормона, синтетического аналога природного ЛГРГ (золадекса). Появление тамоксифена значительно изменило ход лечения РМЖ, в особенности у неменструирующих больных с положительными рецепторами. Большинство клиницистов рассматривают тамоксифен как "золотой стандарт" для гормонального лечения РМЖ, поэтому синтез и выявление противоопухолевой активности тамоксифена, вне всяких сомнений, является одним из важнейших достижений онкологии XX столетия. Однако при длительном применении тамоксифена не следует забывать о возможных осложнениях (тромбозы, гиперплазия, рак эндометрия, катаракта). Исследования последних лет показали, что антиароматозные препараты могут успешно конкурировать с антиэстрогенами, подчас приводя к лучшим результатам, чем тамоксифен, не вызывая при этом указанных осложнений. Ингибирование ароматазы стало важным открытием в лечении гормонозависимого РМЖ. Биосинтез эстрогенов в постменопаузе - сложный многоэтапный процесс, в ходе которого андрогены, связываясь с ароматазой, превращаются в эстрогены. Таким образом, ароматаза играет ключевую роль в образовании эстрогенов у женщин в менопаузе, влияя тем самым на рост опухолевой ткани. Установлено, что ингибиторы ароматазы, такие как аримидекс и фемара, связываются с ароматазой, временно блокируя активный центр фермента. Однако эта связь обратима. Андрогены способны вытеснять обратимые ингибиторы, что приводит к разблокированию активного центра фермента и восстановлению ферментативной активности ароматазы. Аромазин является необратимым инактиватором ароматазы. Действие аромазина проявляется в инактивации ароматазы путем связывания с каталитическим центром, что вызывает полную потерю ее ферментативной функции. Аромазин не может быть вытеснен андрогенами в отличие от обратимых ингибиторов ароматазы. Доказана эффективность аромазина при прогрессировании заболевания после тамоксифена, а также после применения аминоглютетимида или любого нового нестероидного ингибитора ароматазы. Инактиватор ароматазы аромазин может быть эффективен (ПР+ЧР=27%) даже после применения во 2-й линии новых селективных ингибиторов ароматазы, таких как аримидекс и фемара, не говоря уже о препарате I поколения аминоглютетимиде (ПР+ЧР 8,1%) [1]. Появление селективных ингибиторов и инактиваторов ароматазы, с учетом преимуществ в эффективности и переносимости, позволило поставить следующие вопросы: Могут ли новые препараты заменить тамоксифен, как препараты I линии? Каково их место при проведении адъювантной гормонотерапии? На эти вопросы уже сейчас получены убедительные ответы. В сравнительных исследованиях [2] показано преимущество фемары по сравнению с тамоксифеном в 1-й линии гормонотерапии распространенного РМЖ. Частота объективного эффекта у больных, получавших фемару, составила 31% по сравнению с 20% больных, получавших тамоксифен. Сравнительные исследования тамоксифена и аромазина [1] показали преимущества последнего, так же как и в сравнении тамоксифена с фемарой, причем частота объективного эффекта в данном исследовании составила 44,6% по сравнению 14,3 при лечении тамоксифеном, а суммарный эффект 55,3 и 39,2% соответственно. В 2003 г. были подведены итоги исследования использования фемары в продленной адъювантной гормонотерапии на ранних стадиях РМЖ. Больные, получавшие ранее тамоксифен 5 лет и более, в дальнейшем были разделены на две группы . Получены данные, убедительно показывающие, что отдаленные результаты оказались лучше в группе больных, получавших фемару 2,5 мг в день, по сравнению с плацебо. На основании полученных данных сделаны следующие выводы: использование фемары в продленной адъювантной гормонотерапии на ранних стадиях на 43% снижает риск рецидива заболевания и на 46% уменьшает риск возникновения опухоли во второй молочной железе. Средний период наблюдения за больными в процессе терапии фемарой составил 2, 4 года [3]. В 2004 г. были опубликованы интересные данные, касающиеся продленной адъювантной гормонотерапии у больных РМЖ разных стадий. За основу было взято метастатическое поражение регионарных лимфоузлов у 4742 больных. Известно, что количество пораженных регионарных лимфоузлов является одним из прогностических факторов, определяющих дальнейшее течение РМЖ. 4742 женщины в течение 2-3 лет получали адъювантное лечение тамоксифеном, в дальнейшем они были разделены на 2 группы [4], при этом прогрессирование заболевания после приема тамоксифена ни у кого не было. В дальнейшем одна группа больных (n=2380) получала 2-3 года тамоксифен, другая - 2-3 года аромазин (n=2362). В общей сложности каждая больная получила адъювантное лечение в течение 5 лет. При оценке полученных результатов было выявлено уменьшение локальных рецидивов, отдаленных метастазов и рака второй молочной железы в группе больных, получавших после тамоксифена аромазин. Смерть от РМЖ была также меньше в указанной группе (54 против 67). На основании исследования было выявлено, что на 32% снизился риск рецидива заболевания; 4,7% равна разница по параметру безрецидивной выживаемости в сравнении с группой, продолжавшей получать тамоксифен ; на 56% снизился риск возникновения первичного рака второй молочной железы [4]. Таким образом, авторы делают вывод, что при адъювантной гормонотерапии РМЖ перевод пациенток на аромазин после 2-3-летней адъювантной терапии тамоксифеном является вполне оправданным для 80% женщин с гормоночувствительными опухолями. В 2003-2004 гг. получены убедительные данные о новых подходах и возможностях адъювантной гормонотерапии РМЖ: последовательное применение на первом этапе антиэстрогенов (2-3 года), в дальнейшем, на втором этапе, переход на инактиваторы либо ингибиторы ароматазы (2-3 года). Этот новый подход к последовательному применению двух препаратов с разным механизмом действия позволяет снизить риск генерализации процесса и возникновение рака во второй молочной железе.