Vozmozhnosti primeneniya kleksana v onkologii

Abstract

Около 50% больных злокачественными новообразованиями имеют исходную патологию системы гемостаза, а при прогрессировании процесса эта цифра увеличивается до 90%.Оптимальным медикаментозным способом является применение низкомолекулярных гепаринов, в частности клексана. Клексан (эноксапарин) - представляет собой низкомолекулярный гепарин (молекулярная масса 4500 дальтон), обладающий высокой активностью в отношении Ха-фактора свертывания (тромбокиназы) и низкой активностью в отношении Па-фактора свертывания (тромбина), за счет соединения с антитромбином III, вызывая таким образом меньшее количество тромбоцитопений и геморрагии, чем НФГ. Клексан обладает высокой биодоступностью (95%), пик анти-Ха-активности препарата в плазме достигается через 3 - 4 ч и определяется в течение 24 ч после однократной инъекции.Применение клексана в онкологии, наряду с уже доказанной эффективностью для профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений, коррекции системы гемостаза при онкогематологических заболеваниях, представляется перспективным также в плане изучения противоопухолевого эффекта НМГ.

Full Text

Ак туаль нос т ь проблем , связанн ы х с профилактико й и лечени е м тро мбо э мбо лически х осло жн ени й у онкологически х боль ных , обусловлен а целы м рядо м причин . В 186 1 г., в о вре м я свое й лекции , известный парижски й вра ч A r m an d Troussea u представи л пациент а с сочетание м ph l eg m as i a a lb a do l en s и раково й кахексией . С те х по р связ ь м е ж д у злокачестве нны м процессо м и веноз ны м тро мбо зо м хоро ш о известн а и достаточн о изучена . И деопа - тически й венозн ы й тро мбо з мож е т б ы т ь первы м проявление м злокачестве нно й опухол и [1]. О кол о 50 % больн ы х злокачестве нным и новообра зова ниям и име ю т исходну ю патологи ю систе м ы ге мо стаза , а пр и прогрес - сировани и процесс а эт а цифр а увеличиваетс я д о 90 % . Тро мбо з являетс я второ й причино й с м ерт и у онкологически х больн ы х [2, 3] . Н аличи е злокачестве нно й опухол и приводи т к в ы свобо ж де ни ю тка нево г о тро мбоп ластин а и фи бринолитически х субстанций , а так ж е к патологическо й экспресси и опухолев ы х прокоагу - лянтов , прям о повы ш а ющ и х активност ь Х - ф актор а [2]. П роведе ни е цитостатической , эндокринно й терапи и зачасту ю сопро во ж даетс я развитие м ге морр агическог о синдро м а и тро мбо ти - чески х осло жн ений . Вы соки й рис к развити я тро мбо зо в отмече н пр и тра нсплан таци и костног о мо зга . И звест но , чт о 36 % неэф ф ективн ы х лечебн ы х тра нсфу зи й концентрат а тро мбоци то в пр и ге моб ластоза х в ы зва н о неиммунным и причинам и ( О. В. Куликова , 1996 ) , и дл я преодолени я неиммунно й ре ф рактерност и считаетс я обоснованн ы м применени е антикоагулянтов . К райн е ва жны м представляетс я ре ш ени е проблем ы тро мбо ти - чески х осло жн ени й у больн ы х , оперированн ы х п о повод у злока чественно й опухоли . П ослеоперационн ы й тро мбо з глубоки х ве н нижни х конечносте й встречаетс я боле е че м у 60 % онкологичес ки х больн ы х , чт о в 2 раз а превы ш ае т аналогичн ы й показател ь в об щ е й хирургии , приче м тро мбо э мбо ли я легочно й артери и развиваетс я в 3 % случае в [4]. Д л я профилактик и послеоперационных тро мбо тически х осло жн ени й помим о фи зически х способов , препятству ющ и х ве но з ном у засто ю в нижни х конечностя х и м ало м таз у ( рання я активизаци я пациенто в в послеоперационно м периоде , эластичес ка я компресси я нижни х конечностей ) , применя ю тс я различн ы е ф ар м акологически е средств а - м ал ы е доз ы (500 0 Е Д 2 - 3 раз а в день ) нефракционированно г о гепари н а ( НФ Г ) в сочетани и с ни зко мо лекулярн ым и декстрана м и ( реополигл ю кин , реомакро - декс) , дезагреганта м и (ас пирин ) . О днак о применени е НФ Г сопровождаетс я рядо м побочны х э фф екто в (ге морр агии , тро мбо - цитопении ) , требу ющ и х постоянног о лабораторног о контроля . С 80- х годо в в клиническо й практик е вс е боле е ш ироко е приме нени е находя т ни зко мо лекулярн ы е гепари н ы ( НМ Г ) , одни м и з представителе й котор ы х являетс я клекса н - первы й препара т этог о ряда , одобренн ы й к использовани ю ад мини страцие й п о продукта м питани я и м едицински м препарата м ( FDA ) в С еверно й Ам ерик е ( С Ш А и К анада) . К лекса н (э ноксапарин ) - представляе т собо й ни зко мо лекуляр ны й гепари н ( мо лекулярна я м асс а 450 0 дальтон) , облада ющ и й в ы соко й активность ю в отно ш ени и Х а- ф актор а сверт ы вани я (т ромбокиназ ы ) и ни зко й активность ю в отно ш ени и П а- ф актор а сверт ы вани я (т ромбина ) , з а сче т соединени я с антитро мбино м III, в ы з ы ва я таки м образо м м ень ш е е количеств о тро мбоци топе - ни й и ге морр агии , че м НФГ. К лекса н обладае т в ы соко й биодос туп нос ть ю ( 95 % ) , пи к анти- Х а-активност и препарат а в плазм е достигаетс я чере з 3- 4 ч и определяетс я в тече ни е 2 4 ч посл е одно кратно й инъекции . П р и изучени и влияни я клексан а н а систе м у ге мо стаз а и часто т у послеоперационных тро мбо тически х осло жн ени й у онкоги - неколо гически х больн ы х , п о данн ы м А.В.М аджуга и соавт . [5], показано , чт о применени е НМ Г наиболе е су щ ественн о сни ж ае т инте нсивнос т ь хроническог о внутрисосудистог о сверт ы вани я кро ви , приче м клекса н действуе т положительн о н е тольк о н а коагу - ляционно е зве но , н о и н а ф ункци ю тро мбоци то в в отличи е о т НФГ. В групп е больн ы х , н е получав ш и х м едика м ентозно й профи лактики , тро мбо з глубоки х ве н нижни х конечносте й развилс я у 20 %, в групп е больн ы х , получав ш и х НФГ, - у 13 % , в групп е получав ш и х клекса н - у 3 % больн ы х . К ром е этого , показано , чт о про фи лактическо е применени е клексан а ( в доз е 4 0 м г в сутки ) н е вызвал о увеличени я операционно й кровопотери . К лекса н в доз е 120 - 16 0 м г в сутк и с успехо м применялс я дл я лечени я тро мбо зо в в систе м е нижне й поло й вен ы и подкл ю чичн ы х вен , тро мбо э м боли и легочно й артери и у 1 2 больн ы х рако м яичнико в и толсто й ки ш ки . В табл . 1 представлена сравнительна я оценк а НФ Г и НМГ. И н терес ны м представляетс я эконо мич ески й анали з сравни тель но й оценк и затра т н а лечени е клексано м и НФ Г 48 2 пациен ток , оперированн ы х п о повод у онкогинекологически х заболева ний , проведенны й в С анкт- П етербургско м городско м онкологи ческо м диспансер е (Г.М. М аниха с и соавт , 1999 ) . К лекса н приме нял и в доз е 4 0 м г подкожн о п о окончани и операци и и дале е 4 0 м г подкожн о 1 ра з в сутк и в тече ни е 7 дней , НФ Г - 500 0 ЕД 3 раз а в сутк и так ж е в тече ни е 7 дней . Учи т ы вал и стои мо ст ь лекарственно г о препарата , стои мо ст ь введения , затрат ы , связанн ы е с побоч ным и э фф екта м и терапии , стои мо ст ь лабораторно й диагности к и и ря д други х показателей . П оказано , что , несмо тр я н а боле е в ы соку ю стои мо ст ь эноксапарин а ( 110 2 руб . н а кур с лечения ) п о сравнени ю с НФ Г (37 5 руб . н а курс ) , об щ а я стои мо ст ь проведенно г о лечени я ( с учето м все х ф акторов , влия ющ и х н а показател и ценообразования ) , б ы л а практическ и одинаково й и составил а 112 6 руб . пр и использовани и клексан а и 117 3 руб . пр и использо вани и НФГ. П риче м частот а тро мбо э мбо ли и легочно й артери и составил а о т 0,2 д о 0,4 % , чт о в 2 раз а ниж е об щ ероссийски х показателе й [6]. В соответстви и с рекомендациями Российско г о К онсенсус а п о профилактик е венозн ы х тро мбо э мбо лически х осло жн ени й в хирургии , котор ы й б ы л приня т н а В сероссийско м съезд е хирур го в в сентябр е 200 0 г. в Во лгоград е и анестезиолога ми -реа нима толога м и н а В сероссийско м съезд е в октябр е 200 0 г . в С анкт- П е тербурге , вс е бе з искл ю чени я операци и п о повод у злокачестве н ны х новообра зова ни й относятс я к ситуация м в ы соког о риск а и требу ю т проведени я профилактически х м ероприятий . О пти м альн ы м м едика м ентозн ы м способо м являетс я применени е ни з комолекулярн ы х гепари нов , в частност и клексана . Бол е е подроб н о стратеги я проведени я профилактически х м ероприяти й представлен а в табл . 2 . П рименени е клексан а в онкологии , наряд у с у ж е доказанно й э фф ективность ю дл я профилактик и и лечени я тро мбо э мбо личе ски х осло жн ений , коррекци и систе м ы ге мо стаз а пр и онкогема - тологически х заболева ниях , представляетс я перспективным такж е в план е изучени я противоопухолевог о э фф ект а НМГ. Активаци я систе м ы сверт ы вани я кров и способствуе т рост у опухол и и ангиогенез у [7]. П о данн ы м D . G ree n [8], с м ертност ь онкологичес ки х больн ы х с остр ы м тро мбо зо м глубоки х ве н нижни х конеч нос те й пр и лечени и НФ Г составил а 31 % , а пр и лечени и НМ Г - 11 % , в связ и с че м авторо м в ы сказ ы ваетс я предположени е о существовани и противоопухолевог о э фф ект а НМГ, связанног о с ин - гибирова ние м пролифераци и гладко мыш ечн ы х клето к и ангио - ге не за , име ющ ег о з начени е в патогенез е опухолевог о рост а и м е - тастазирова ния . P . P ra ndon i [9] так ж е считает , чт о НМ Г облада ю т противоопухолево й активность ю . П родол ж ени е исследовани й в это м направлени и мож е т определит ь нову ю стратеги ю в лечени и рака .