Otsenka toksichnosti protivoopukholevogo preparata gemtsitabina (GEM)

Full Text

В 90- х года х X X век а арсена л противоопухолев ых препарато в пополнилс я новы м анти м етаболито м дезоксицитидин а - ге мци - таби ном . Ф изиологически й нуклео зи д дезоксицитиди н содер жи тс я в о все х жи в ы х клетка х в ДН К и Р Н К Гемци таби н - новы й дезоксицитидинов ы й аналог . О т фи зиологическог о нуклео зид а дезоксицитидин а о н отличаетс я ли ш ь паро й ато мо в ф тор а в о 2- й позици и рибозно й част и мо лекул ы . Гемци таби н хи мич еск и отличаетс я о т цитозар а те м , чт о содер жи т в свое м состав е рибоз у вмест о пентозы. Н а рис . 1 и 2 представлены структур ы цитозар а и ге мци таби на . Гемци таби н представляе т собо й гидрохлори д 2 ' 2 ' -ди ф торде - зоксицитиди н а ( dFcl C). П репара т (т оргово е на зва ни е «Гемзар») созда н в лаборатория х компани и «ЕН Ш у » в И ндианаполис е в конц е 80- х годо в и охарактеризова н в начал е 90- х годо в [ 1, 2]. Бол ь ш о й интере с в ы звал а рас ш ифровк а м еханиз м а действи я ге мци таби на , ег о м етаболиз м а ( рис . 3 ) и ф ено м е н са мопо те нци - ирования . П ут и активаци и и инактиваци и ге мци таби н а и цитозар а похо ж и - в обои х случая х 3-этапно е ф ос ф орилирование . Гемци таби н ф ос ф орилируетс я б ы стре е дезоксицитидинкиназой . О сновн ы е м етаболит ы - ге мци таби н три ф ос ф а т и цитараби н три ф ос ф а т - инкорпориру ю тс я в м ест о фи зиологическог о цитиди н три ф ос - ф ат а в ДНК , нару ш а я е е репликаци ю и репараци ю . В отличи е о т цитараби н три ф ос ф ата , котор ы й инкорпорируетс я в конечн ы й отрезо к спирале й ДНК , ге мци таби н три ф ос ф а т внедряетс я в предпоследне е зве н о ДНК . Э то т ф ено м е н получи л на зва ни е замаскированног о окончани я спирали . О н тор мо зи т экзонуклеазно е действи е эпсило н ДН К полимеразы, котора я ка к ра з ответственна з а удалени е цитозар а и репараци ю ДНК . О сновн ы е отличи я в м еханиз м е действи я ге мци таби н а о т цитозар а связан ы с прису щ им и первом у ф ено м ено в за м аскирован но г о окончани я спирале й ДНК , са мопо те нцировани я цитоксиче - ског о э фф ект а разн ым и м етаболита м и и угнетени я ф ер м ент а ри - бонуклеоти д ди ф ос ф а т редуктаз ы . Э ти м объясняетс я несвойст венна я цитозар у активност ь ге мци таби н а пр и солидн ы х опухоля х [3]. В результат е I ф аз ы изучени я ге мци таби н а определе н ре жи м ег о применения . Бол ь ш инств о авторо в рекоменду ю т вводит ь препара т п о 1000 - 125 0 м г/ м ^ внутривенн о в вид е 30- мин утно й инфузи и в 1,8,15-й дн и цикла . И н терва л м е ж д у курсам и 2 не д [4]. Вр е м я полужизн и ге мци таби н а в плазм е посл е коротко й инфу зи и о т 3 2 д о 9 4 ми н и о т 24 5 д о 63 8 ми н пр и инфузи и о т 1 д о 4 ч . Ч ере з 1 не д о т 9 2 д о 98 % введенно й доз ы удаляетс я с мочой , главны м образо м в вид е м етаболит а ге м зар а - ди ф тордезоксиуриди - н а [5]. П ротивоопухолева я активност ь ге мци таби н а обнару ж ен а пр и немелкокле точ но м рак е легкого , рак е поджелудочно й ж елез ы , яичников , мо лочно й ж елез ы , моч евог о пузыря , опухоля х голов ы и ш еи . С пект р осло жн ений , в ы явленн ы х о т применени я ге мци таби н а в о вре м я I I ф аз ы , достаточн о ш ирок , однак о класси фи каци я и х в ы ра ж енност и и частот ы разнитс я в различн ы х исследованиях , в ып олненн ы х у относительн о неболь ш и х груп п больн ы х . О пи с ы ва ю тс я диспептически е расстройств а ( рвота , то ш но та , поно с ы ) , гипертер ми я и гриппоподоб ны й синдро м , сто м атит ы , ней т - ропении , ане мии , тро мбоци топе нии , повы ш ени е тра нсамина з [6, 7]. Собственные данные Ц ел ь исследования : изучени е спектр а и в ы ра ж енност и токсич нос т и противоопухолевог о препарат а ге мци таби н а (ге м зара) . Материалы и методы В исследовани е б ы л и вкл ю чен ы пациент ы с диссе миниро ван - ны м рако м поджелудочно й ж елез ы , легкого , яичников , име ющ и е гистологическу ю вери фи каци ю диагноз а с относительн о удовлетворитель но й деятельность ю жи з ненн о ва жны х органо в и систе м организма . С тату с больн ы х п о ЕСО О б ы л н е боле е 3 , возрас т - мо ло ж е 75 лет . В исследовани е н е вкл ю чен ы пациент ы с в ы ра ж енно й почеч но й и печеночно й недос таточ нос ть ю , ни зки м и ге м атологичес ким и показателями , тя ж ело й сопутству ющ е й патологией , метастаза м и в голов но й мо з г и кост и ( когд а эт о являлос ь единственны м проявление м болезни ) . В се м больн ы м пере д начало м лечени я в ып олнял и обследова ние , вкл ю ча ющ ее : а ) об щ и й анали з кров и ( количеств о ней тро фи - ло в б ы л о н е м ене е 200 0 / м л5 , тро мбоци то в - н е м ене е 10 0 00 0 / м дЗ , ге мо глоби н н е м ене е 8,0 г/л) ; б ) биохимически й анали з кров и ( показател и креатинина , моч евин ы , билирубина , тра нс а мин а з превы ш ал и норм у н е боле е че м в 2,5 раза ) . Режим ы хи мио терапии : ) ге мци таби н 1 г/ м ^ внутривенн о капельн о 1 , 8 , 15 - й дни . Интерва л 4 нед ; ) ге мци таби н 1 г/ м ^ внутривенн о капельн о 1 , 8 , 22 , 29- й дн и ми то мици н С 8,5 м г/ м ^ внутривенн о струйн о 1 день . Н ачал о следу ющ ег о курс а чере з 2 нед ; ) ге мци таби н 1 г/ м ^ внутривенн о капельн о 1 , 8 , 15 - й дни , 5 - ф торураци л 1,5 г/ м ^ суточна я инфузи я 2- й день . Л ечени е повторял и ка ж д ы е 5 нед . О ценк у э фф ект а проводил и ка ж д ы е 2 курса . Токсич нос т ь оц е нивал и посл е проведени я ка ж дог о курс а хи мио терапии . В исследовани е вкл ю чен о 6 6 больн ы х : диссе миниро ванн ы г ра к поджелудочно й ж елез ы (54) , легког о (7) , яичнико в (5) . И з н ю 2 0 больн ы х получил и ге мци таби н в моно терапии , 3 0 - в комб и наци и с ми то мицино м С и 1 6 - в комбинаци и с суточн ым и инф у зия м и 5- ф торурацила . С редни й возрас т больн ы х 5 2 год а (3 7 - 7 ( лет) ; м у ж чи н - 36 (54, 5 % ) , ж ен щ и н - 30 (45,4 % ) , Е С О в 0 - 3-1 все х больн ы х б ы л а I V стади я болезни . В се м 6 6 больн ы м б ы л ( проведен о 26 0 курсо в лечени я (та бл . 1 ). Бол ьн ы е б ы л и распределен ы н а 3 групп ы . В 1-ю групп у вкл ю чен ы 2 0 больн ы х (д иссеминированн й ра : поджелудочно й ж елез ы - 8 больн ы х , немелкокле точ ны й ра к ле г ког о - 7 , яичнико в - 5), получив ш и х лечени е ге мци таби но м в р е жим е монотерапии. С редни й возрас т больн ы х 4 8 ле т (3 7 - 7< лет) ; м у ж чи н - 1 2 ( 60 % ) , ж ен щ и н - 8 (40 % ) , Е С О в 0 - 3 - П ред ы д у щ е е лечение : хи мио терапи ю получал и 6 (30 % ) больн ы х , лучевут терапи ю - 1 (5 % ) . В се м 2 0 больн ы м б ы л о проведен о 10 2 курс а л е чения . В о 2- ю групп у вкл ю чен ы 3 0 больн ы х искл ю чительн о диссе м и нированны м рако м поджелудочно й ж елез ы , получив ш и х ге мц и таби н в комбинаци и с ми то мицино м С . С редни й возрас т бол ь ны х 5 2 год а (3 9 - 70) , м у ж чи н - 1 5 (50 % ) , ж ен щ и н - 1 5 (50 % Е С О С 0 - 3 . В 3- ю групп у вкл ю чен о 1 6 больн ы х диссе миниро ванн ы м рако м поджелудочно й ж елез ы , получив ш и х ге мци таби н в комбина ци и с суточн ым и инфузиям и в ы соки х до з 5- ф торурацила . Средни й возрас т больн ы х 5 3 год а (3 8 - 6 8 лет) ; м у ж чи н - 9 (56 , 2 % ) , ж ен щ и н - 7 (43,7 % ) , ЕССЮ 0 - 3 . П ред ы ду щ е е лечение : хи мио те рапи ю получал и 2 ( 12 , 5 % ) больн ы х , лучеву ю терапи ю - 1 ( 6 , 2 % ). В се м 1 6 больн ы м б ы л о проведен о 5 0 курсо в лечения . Результаты исследования О ценк а токсич нос т и произведен а у все х 6 6 больн ы х в отдель нос т и в ка ж до й групп е (та бл . 2-4) . О тдель ны е проявлени я токсичност и в ка ж до й групп е оценен ы ка к н а числ о больн ы х , та к и н а количеств о курсов . Токсически е проявлени я б ы л и весь м а разнообра з ными , н о встречались , в целом , нечас т о и б ы л и слаб о в ы - ра ж ен ым и ( преиму щ ественн о I-II степени) . П р и использовани и ге мци таби н а в монорежиме (та бл . 2 ) гематологическа я токсич нос т ь встречалас ь редко : ней тропе ни ю набл ю дал и в 10 ,7 % курсо в терапи и у 5 пациентов . П реобладал и ней - тропе ни и I-II степен и - отмечен ы в 7 ( 6 , 8 %) курсах . Ее длитель нос т ь составил а всег о 3- 5 дней . П осл е 4 (3, 9 %) курсо в развилас ь ней тропе ни я III степен и тольк о у 2 больн ы х . Е е продолжитель нос т ь составил а 8 дней . Ф ебрильно й ней тропе ни и н е отмечен о н и в одно м случае . У пациенто в с ней тропе ние й III степен и следующ а я доз а ге мци таби н а б ы л а редуцирован а н а 25 % . КС Ф н е использовались . Тро мбоци топе ни я зарегистрирова н а тольк о у 3 и з 2 0 больн ы х : у 1 пациент а - I и II степени , у 2 - III- IV степени . С редня я продол жи тель нос т ь тро мбоци топе ни и составил а 6 дней . Н ади р тро мбо цито в 37000 . Геморра гическог о синдро м а н е отмечен о н и в одно м случае . Ан е ми ю I-II степен и набл ю дал и у 3 больн ы х , он а носил а кумулятивн ы й характер , н е требовал а редукци и до з препарато в и отм ен ы лечения . Не гематологическая токсичность б ы л а разнообразной . Ли хорадка , в основно м I-II степени , отмечен а в 28 , 4 % случае в ка к непосредс тве нна я реакци я посл е введени я ге мци таби н а ( у 8 больн ы х в 2 9 курса х и з 102 ) . Ли хорадк а развивалас ь чере з 7- 8 ч посл е введени я и продолжалас ь в средне м 1 - 2 сут. С пецифически м проявление м токсич нос т и б ы л гриппоподоб - ны й синдро м ( F l u-синдром ) , отмеченн ы й ка к непосредс тве нна я реакци я посл е введени я ге мци таби на . Гриппоподобный синдро м I-II степен и клиническ и проявлялс я познабливанием, чиханьем, зало ж енность ю носа , потливость ю . Ч астот а гриппоподоб но г о синдро м а у больн ы х , получив ш и х ге мци таби н в ре жим е моно те рапии , составил а 11,7%, продолжительност ь ег о б ы л а н е боле е 3- 4 дней . F l u-синдро м являлс я преходя щ и м и н е требова л отме н ы лечени я и редукци и до з препарата . Тро мбоф лебит ы регистрировал и у 5 % пациентов , I и II степен и в 15 % и III- IV степен и в 10%. Тро мбо з ве н набл ю далс я посл е нескольки х курсо в лечения , характеризовалс я боль ю п о ход у вен , ча щ е бедренн ы х . Тро мбоф леби т нель з я с уверенность ю отнест и к токсич нос т и ге мци таби на , т.к. у онкологическог о больног о ест ь мно г о други х причин , обусловлива ющ и х гиперкоагуляци ю . П осл е адекватно й и своевре м енно й антикоагулянтно й терапи и явлени я тро мбоф лебит а полность ю ликвидировались . П ов ыш ени е тра нсамина з I-II степен и отмечен о тольк о в 8 цикла х и з 102 , б ы л о кратковременн ы м и н е б ы л о поводо м к задер ж к е терапии . То ш но т а и рвот а I-II степен и зарегистрирова н ы в 18 , 6 % курсов , н е носил и в ы ра ж енн ы й характе р и н е требовал и примене ни я антиэ м етиков . О б ы чн о у больн ы х б ы л о 2- 3 эпизод а рвот ы . С то м атит ы и диаре я отмечен ы ли ш ь в 2,9 % случае в (I-I I степе ни ) . К редки м побочны м э фф екта м м ы отнесл и нейропа ти ю 1 степен и у 1 больног о в 3,9% курсов . Токсич нос т ь комбинации гемцитабина и митомицина С представлена в табл . 3 . В данну ю групп у вкл ю чен ы 3 0 больн ы х рако м поджелудочно й ж елез ы . О цениват ь безопасност ь одног о цитостатик а пр и использова ни и комбинированно й хи мио терапи и затруд ни тель но , иб о да ж е пр и хоро ш о известно м токсическо м профил е ка ж дог о и з компо нен то в схе м ы нель з я заб ы ват ь о б индивидуально й переносимос ти . Гематологическая токсичность: частот а ней тропе ни и I-II степен и составил а 44 ,4 %, III- IV степен и - 13 , 8 % , средня я про дол жи тель нос т ь ней тропе ни и - 6 дней . У 1 больног о набл ю да лас ь стойка я ней тропе ни я III степени , чт о послужил о причино й отмен ы лечения . В случа е ней тропе ни и III- IV степен и лечени е отклад ы вали . М акси м ально е падени е ней тро фи ло в составил о 30 0 клеток . Редукци я доз ы ге мци таби н а вследстви е глубоко й ней тропе ни и III- IV степен и б ы л а в 5 случая х и з 15 , ми то мицин а С - в 3 случаях . Ф ебрильно й ней тропе ни и н е отмечен о н и разу. В отличи е о т групп ы больн ы х , получав ш и х ге мци таби н в режим е моно терапии , у данн ы х пациенто в б ы л а в ы соко й частот а тро мбоци топе нии . Тро мбоци топе ни я I- II степен и отмечен а у 8 (26 , 6 % ) больн ы х посл е 1 0 ( 9 , 2 %) курсо в лечения , III - I V степен и у 9 (30 % ) больн ы х посл е 2 7 курсо в лечения . В о все х случая х тро м боцитопени и введени е ге мци таби н а и ми то мицин а С отклады ва лось . С редня я продолжительност ь тро мбоци топе ни и составил а 7 дней , м акси м ально е падени е тро мбоци то в - д о 1500 0 клеток . У 3 пациенто в набл ю далс я ге морр агически й синдро м , послужив ш и й причино й отмен ы ми то мицин а С в 2 случая х и прекра щ е ни я лечени я в 1 случае . Редукци я доз ы ге мци таби н а н а 25 % про изведен а у 8 больн ы х . У 1 больно й отмечен а глубока я тро мбоци топе ни я I V степен и и легочно е кровотечение , потребовав ш е е срочно й госпитализаци и и проведени я экстренн ы х м ероприя тий . О сло жн ени е купировано . Ан е мия , так ж е I-II степени , набл ю далас ь у 1 4 (46 , 6 % ) больн ы х , н е требовал а отсрочк и лечения . Ли хорадк а I-II степен и зарегистрирова н а почт и у трет и больных , набл ю далас ь у 1 0 пациенто в посл е 3 3 курсо в и з 10 8 (30,5 % ) . Так ж е ка к и в групп е больн ы х , получив ш и х ге мци таби н в ре жим е моно терапии , лихорадк а развивалас ь чере з 7- 8 ч посл е введени я и продолжалас ь в средне м 1 - 2 сут. То ш но т а и рвот а I-II степен и зарегистрирова н ы в 15 , 7 % случаев, б ы л и слабов ы ра ж енн ыми . П ов ыш ени е тра нсамина з I-II степен и набл ю дал и в 15 ,7 % случае в у 8 больн ы х . Э т о осло жн ени е развивалос ь посл е нескольки х введени й препарата . С то м атит ы I-II степен и б ы л и зарегистрирова н ы тольк о в 7(6 , 4 % ) курса х у 4 больн ы х и требовал и проведени я специально г о лечения . Н ейротоксичност ь 1 степен и б ы л а зарегистрирова н а посл е 5 курсо в у 2 ( 6 , 6 % ) пациенто в и проявлялас ь повы ш енно й сонливо сть ю . Гриппоподобный синдро м отмече н в 25 , 9 % случаев , продол жи тель нос ть ю н е боле е 4 дней . Редукци и до з и прекра щ ени я специфическог о лечени я н е требовалось . Редким и осло жн ения м и б ы л и диаре я I-II степен и и тро мбоф лебит ы (4, 6 и 6 ,6 % соответственно) . П роявлени я ко жн о й токсич нос т и в вид е с ып и и зуда отмечен ы посл е 1 0 ( 9 , 2 %) курсов . С имптом ы сохранялис ь в тече ни е 5- 6 дне й и са мо стоятельн о проходили . А лопеци я I-II степен и отме чен а у 8 (26 , 6 % ) , III степен и - у 6 (20 % ) больн ы х и б ы ла , вероятно , связан а с применение м ми то мицин а С . П уль мони т ы в ы явлен ы у 4 (13,3%) пациентов , чт о обьясняетс я синергиз мо м токсич нос т и ми то мицин а С и ге мци таби на . Возникновени е пульмонито в требовал о отмен ы введени я ми то ми цин а С , отсрочк и лечения , на з начени я кортикостероидо в у 3 больн ы х и редукци и доз ы ге мци таби н а ( в дальней ш е м и полног о прекра щ ени я лечения ) у 1 больного . Эфф ективност ь изученно й комбинаци и пр и рак е поджелудоч но й ж елез ы оказалос ь в ы ра ж енной : объективн ы й э фф ек т - 35 % , клиническо е улуч ш ени е - 55 % , стабилизаци я - 55 % . С ледуе т подчеркнуть , чт о схе м а ге мци таби н / ми то мици н С обладае т удовлетворительно й переносимость ю . У силени е ге м атологическо й токсич нос т и обусловлен о использование м ми то ми цин а С . С хе м а перспективн а п о терапевтическо м у профил ю и достаточн о безопасна . Токсич нос т ь комбинации гемцитабина с суточными инфузи- ями 5 -фторурацила представлена в табл . 4. В данну ю групп у вкл ю чен о 1 6 пациенто в с диссе миниро ван - ны м рако м поджелудочно й ж елез ы . Ч астот а ней тропе ни и I- II степен и составил а 22 %, III - I V степен и 6%, средня я продолжительност ь ней тропе ни и 4 дня . Н ейт ропени я I- II степен и набл ю далас ь у 8 больн ы х , III - I V степен и у 3 больн ы х . М акси м ально е падени е ней тро фи ло в составил о д о 35 0 клеток . Редукци я доз ы ге мци таби н а вследстви е глубоко й ней тропе ни и III- IV степен и б ы л а в 3 ( 18 , 7 % ) случаях . Ф ебриль - на я ней тропе ни я н е зарегистрирова на . Таки м образом , частот а ней тропе ни и в данно й групп е б ы л а з начи тель н о ниже , че м в групп е с ми то мицино м С , и нескольк о в ыш е , че м в группе , получив ш е й ге мци таби н в ре жим е моно терапии . В отличи е о т групп ы больн ы х , получив ш и х ге мци таби н с мито мицино м С , в данно й групп е частот а тро мбоци топе ни и б ы л а з начи тель н о ниже . Тро мбоци топе ни я I-II степен и отмечен а у 6 (37,5 % ) больн ы х посл е 9 курсо в лечения , III- IV степен и - у 3 ( 18 , 7 % ) больн ы х посл е 3 курсо в лечения . С редня я продолжитель нос т ь тро мбоци топе ни и составил а 6 дней . М акси м ально е падени е тро мбоци то в б ы л о 4500 0 клеток . Редукци я доз ы ге мци таби н а н а 25 % произведен а у 6 больн ы х . В 1 случа е набл ю дал и ге мор рагически й синдро м , послужив ш и й причино й редукци и доз ы ге мци таби н а н а 50 %. У 1 больно й отмечен а глубока я тро мбоци топе ни я I V степен и и ге морр агически й синдро м , потребовав ш и й срочно й госпитализаци и больно й и проведени я экстренн ы х э ф ф ективн ы х м ероприятий . У 3 ( 18 , 7 % ) пациенто в набл ю дал и ане ми ю I-II степени , н е требовав ш е й отсрочк и лечени я и редукци и до з препаратов . Сн иже ни е ге мо глоби н а об ы чн о регистрировал и к конц у курса . Ли хорадку , в основно м I-II степени , набл ю дал и у 7 больн ы х посл е 1 8 (36 % ) курсов . Так ж е ка к и в предыду щ и х группах , лихо радк а развивалас ь чере з 7- 8 ч посл е введени я и продолжалас ь в средне м 1 сут. То ш но т у и рвот у I-II степен и набл ю дал и в о вре м я 1 1 (22 % ) курсов , он и носил и слабов ы ра ж енн ы й характе р ( 1 - 2 эпизод а рвот ы ) . П ов ыш ени е тра нсамина з I-II степен и отмечен о посл е 1 1 (22 % ) цикло в терапи и у 3 больн ы х . П ов ыш ени е тра нсамина з носил о кумулятивн ы й характер , б ы л о преходя щ и м и развивалос ь посл е нескольки х введени й препарата . С то м атит ы I-II степен и набл ю дал и у 4 больн ы х посл е 9 ( 18 % ) курсов ; со м атит ы III степен и н е отмечен ы . П роявлени я гриппоподоб но г о синдро м а отмечен ы в 25 % случаев , продолжительност ь составил а н е боле е 3 дней . Так ж е ка к и в предыду щ и х группах , гриппоподоб ны й синдро м н е требова л прекра щ ени я лечени я и редукци и до з препаратов . Редким и осло жн ения м и б ы л и диаре я I степени , набл ю дав ш ая ся у 1 больног о во вре м я 1 из 50 циклов , и нейро токсич нос т ь I степени , котора я отмечен а у 1 ( 6 , 2 %) больног о посл е 3 курсо в лечения . С имптомо м нейро токсич нос т и б ы л а повы ш енна я сонли вост ь посл е введени я ге мци таби на . К о жн а я токсич нос т ь в данно й групп е отмечен а у 1 больног о в 2 (4 % ) курсах , проявлялас ь в вид е с ып и и зуда, котор ы е сохраня лис ь в тече ни е 3 дне й и про ш л и са мо стоятельно . А лопеци я I степен и зарегистрирова н а у 2 ( 12 , 5 % ) больн ы х . Тро мбоф лебит ы I-II степен и набл ю дал и у 3 ( 18 , 7 % ) больн ы х , он и требовал и отсрочк и хи мио терапи и и проведени я специаль но г о лечения . У 5 (31 , 2 % ) больн ы х отмече н тро мбоф леби т III степени , у 3 больн ы х лечени е б ы л о прекра щ ено . П ротивоопухолева я э фф ективност ь данно й комбинаци и характеризовалас ь объективно й ремиссие й ( 18 % ) , клинически м улуч ш ение м (35 % ) , стабилизацие й (30 % ) . Обсуждение Ан ализиру я м атериал ы исследовани й ге мци таби н а в ре жим е моно терапи и и в комбинациях , м ы при ш л и к вы воду, чт о наибо ле е часто й ( >20 % ) токсич нос ть ю данног о препарат а являетс я лихорадка . В диапазон е 10 -20 % регистриру ю тс я ней тропе ния , тро мбо цитопения , ане мия , гриппоподоб ны й синдро м , то ш но т а и рвота . К редки м побочны м э фф екта м относятс я повы ш ени е тра нс а мин аз , нейро токсич нос ть , легочна я токсич нос ть , сто м атит ы и диарея . О днак о вс е токсически е реакци и б ы л и слаб о в ы ра ж ен ы . Ли хорадк а I-II степен и ( подъе м те мп ератур ы н е в ыш е 38 °С) набл ю дал и в о вре м я 2 9 (28,4 % ) курсо в терапи и ге мци таби но м в ре жим е моно терапии . Те мп ератур а сни ж алас ь в тече ни е 2 сут. П рименени е ж аропони ж а ющ и х н е требовалось . Н и отсрочк и лечения , н и редукци и последу ющ и х до з в связ и с эти м осло жн ени е м н е предпринимали . Ч астот а лихорадк а н е увеличивалас ь пр и комбинаци и с ми то мицино м и н а 10 % участилас ь в комбинаци и с инфузие й ф торурацила . Тро мбоф лебит ы , в основно м ве н нижни х конечностей , отме чен ы у 5 и з 2 0 (25 % ) пациентов , в 3 случая х он и расценен ы ка к токсич нос т ь 1-П степен и и в 2 случая х - ка к III- V I . Э т и измене ни я возникал и в конц е терапи и посл е 3- 4 курсов . О т примене ни я антикоагулянто в явлени я тро мбоф лебит а проходил и и н е являлис ь причино й дл я отмен ы ге мци таби на . П р и комбинаци и ге мци таби н а с суточн ым и инфузиям и ф торурацил а частот а тро мбоф лебито в увеличилас ь вдво е ( у 8 и з 1 6 пациенто в - 50 % ) . В 3 и з 8 случае в тро мбоф лебит ы являлис ь причино й прекра щ е ни я лечения . Гене з развити я тро мбоф лебито в н е ясен . О теки , глав ны м образо м нижни х конечностей , за фи ксирова н ы у 6 и з 2 0 больн ы х , получив ш и х ге мци таби н в ре жим е моно те рапии . В 1 случа е отек и явилис ь причино й отмен ы ге мци таби на . Ч астот а отеко в н е изменилас ь пр и комбинаци и ка к с ми то мици - ном , та к и с ф торурацило м . О сло жн ение м с частото й о т 1 0 д о 20 % пр и применени и ге мци таби н а в моно терапи и являетс я ней тропе ния . Он а б ы л а фи кси рован а в 10 , 7 % цикло в ( 1 1 и з 102 ) . Ч а щ е эт о б ы л а ней тропе ни я I - II степени , однак о в 3,9% случае в регистрировал и в ы ра ж енно е угне те ни е ней тропоэз а III- IV степени . Д лительност ь глубоко й ней - тропе ни и н е превы ш ал а 8 дней , ф ебрильно й ней тропе ни и н е отм ечено . П р и комбинаци и с ми то мицино м частот а угнетени я ней тро поэз а з начи тель н о увеличилас ь (д о 58,2%, посл е 63/10 8 кусов ) . Н ескольк о участилас ь и ней тропе ни я пр и комбинаци и с ф тору рацило м (28 % ) . В ряд е случае в приходилос ь редуцироват ь доз ы . Тро мбоци топе ни ю регистрировал и в ре жим е моно терапи и у 3 ( 15 % ) и з 2 0 больн ы х . В 2 ( 10 % ) случая х он а квали фици рован а ка к осло жн ени е III- IV степени . В комбинационн ы х ре жим а х эт о осло жн ени е встречалос ь горазд о ча щ е ( с ми то мицино м - в 30%, с ф торурацило м - 18 %) и явилос ь причино й ге морр агическог о синдро м а , отсрочк и очередног о курс а терапии , редукци и доз . Ан е ми я I-II степен и о т ге мци таби н а фи ксирован а в 15% случаев. О б ы чн о он а развивалас ь посл е 3- 4 циклов . П р и комбинаци и с м и то мицино м эт о осло жн ени е участилос ь д о 46,6%. Гриппоподобный синдро м - специ фи чно е дл я ге мци таби н а осло жн ение . В стречалос ь в о вре м я 11,7% цикло в моно терапии . В комбинационн ы х ре жим а х частот а этог о осло жн ени я удвоилась . Гемци таби н - слабоэ м етогенн ы й препарат , то ш но т у и рвот у 1-П степен и в монор е жим е фи ксировал и в 18,6% курсов . Ч астот а эти х осло жн ени й су щ ественн о н е изменилас ь и в комбинацион ны х ре жим ах . Реверсируемо е повы ш ени е тра нсамина з 1-П степен и зарегис трирова н о в 7 ,8 % курсо в моно терапии . П ов ыш ени е частот ы этог о осло жн ени я вдво е и боле е отмечен о пр и комбинаци и с ф тору рацило м (22%) и ми то мицино м ( 15 , 7 % ) . Н ейротоксичност ь н е типич н а дл я ге мци таби на . Э т о осло жн е ни е в I степен и встречен о ли ш ь у 1 (5 % ) больного . В комбинаци я х это т ви д токсич нос т и н е уча щ ался . Л егочна я токсич нос т ь ( од ыш ка , ка ш ель ) отмечен ы у 1/20 больн ы х , получав ш и х ге мци таби н . П р и комбинация х эт о осло ж нени е б ы л о так ж е редким . Д иаре ю и сто м ати т 1-Н степен и фи ксировал и в 2,9% курсо в моно терапии . С у щ ественног о увеличени я частот ы диаре и пр и комбинация х так ж е н е набл ю дали . П ов ыш ени е частот ы сто м ати т а д о 18 % отмечен о пр и комбинаци и с 5- ф торурацило м . Д ер м атотоксичност и и алопеци и о т ге мци таби н а н е отмечено , редк о эт и осло жн ени я фи ксировал и пр и комбинаци и с ф торура цило м ( 6 и 12,5% соответственно ) и ча щ е пр и комбинаци и с мито мицино м (16,6 и 46,6% соответственно) . Выводы Таки м образом , ге мци таби н являетс я э фф ективн ы м противо опухолев ы м препаратом, облада ющ и м удовлетворительн ы м токсически м профиле м ка к в моно терапии , та к и в сочетани и с други м и противоопухолевыми агента ми .

About the authors

F F Mamedov

M N Narimanov

I S Bazin

O N Efimov

S A Zharkov

A A Tryakin

S A Tyulyandin

A M Garin

References

Supplementary files