Zometa (zoledronovaya kislota) - novyy bisfosfonat v lechenii kostnykh metastazov i opukhol'-indutsirovannoy giperkal'tsiemii

Abstract

В течение последних 30 лет на основе неорганических пирофосфатов разработан новый класс лекарственных препаратов - бисфосфонаты - для лечения различных заболеваний костной системы и нарушений метаболизма кальция.В клинической практике группу бисфосфонатов пополнил еще один препарат - зомета, обладающий выраженным эффектом подавления костной резорбции, стимулируемой прямым или непрямым действием опухолевых клеток. Зомета обладает высокой активностью в лечении гиперкальциемии, индуцированной злокачественными опухолями и более удобна в применении в сравнении с памидронатом (аредией). Предклинические исследования и первый клинический опыт по лечению костных метастазов свидетельствуют, что зомета может стать эффективным средством в лечении и, возможно, профилактике метастазов злокачественных опухолей в кости.

Full Text

В тече ни е последни х 3 0 ле т н а основ е неор га нически х пиро - ф ос ф ато в разработа н новы й клас с лекарственн ы х препарато в - бис ф ос ф онат ы - дл я лечени я различн ы х заболева ни й костно й систе м ы и нару ш ени й м етаболиз м а кальция . Уж е боле е 1 0 ле т проводятс я исследовани я п о оценк е э фф ективност и неко тор ы х препарато в этог о класс а пр и лечени и м етастазо в злокачестве н ны х опухоле й в кости , преиму щ ественн о литическог о характера . И зуче н а э фф ективност ь нескольки х препарато в и з групп ы бис ф ос ф онато в (эт идроната , клодронат а ( боне ф оса ) , памидро - на т а (а редии ) пр и костн ы х м етастаза х и опухоль-индуцированно й гиперкальцие мии . Ра злич ны е бис ф ос ф онат ы , м ал о отлича ю щ иес я п о структуре , разнятс я п о фи зико-хи мич ески м , биологи ческим , терапевтически м и токсикологически м характеристика м [1]. Уник альн ы м свойство м все х бис ф ос ф онато в являетс я способ нос т ь подавлят ь костну ю резорбци ю , однак о противорезорбци - онна я активност ь различн ы х бис ф ос ф онато в имее т су щ ественны е различия : от 1 - у этидронат а 10 - клодроната , до 10 0 - у памидроната . В нас тоя щ е е вре м я про ш е л клиническу ю апроба ци ю бис ф ос ф она т I V поколени я - Зомет а (з оледронова я кисло та, золедро на т) . В сравнени и с этидронато м зо м ет а имее т в 100 0 ра з боле е в ы соку ю активност ь в подавлени и костно й резорбци и [2]. Зомет а - би ф ос ф онова я кислота , гетероциклически й азо т содер ж а щ и й бис ф ос ф она т с имидазольным кольцо м в боково й цепочк е (с м . рисунок ) . Хими ческа я ф ормул а зо м ет ы С 5 Н 10К2ОуР 2 * Н 2 О . С присутст вие м в ф ормул е второг о ато м а азот а связ ы ва ю т е е наиболь ш у ю противорезорбционну ю активност ь в сравнени и с други м и бис - ф ос ф онатами . В последни е год ы исследовани я в област и мо лекулярно й био логи и позволил и в з начи тель но й степен и уточнит ь м еханиз м м е - тастазирова ни я злокачестве нны х опухолей , в частност и в кости . С друго й сторон ы , боле е точ н о определе н и м еханиз м действи я бис ф ос ф онатов , уточнен ы точк и приложени я и х конкретног о влияни я н а определенн ы х стадия х костно й резорбци и и костно й ф ормации , а так ж е м етаболиз м а кальци я [2]. М но ги е злокачестве нны е опухоли , особенн о эпителиально й природы , в качеств е изл ю бленн ы х м ес т м етастазировани я име ю т костну ю систе м у , наход я та м благоприятно е микроокр у ж ение , своеобразн о подготовленну ю почву . И звест но , чт о опухолев ы е клетк и продуциру ю т множ еств о растворим ы х ф акторов , вклю ча я белок , очен ь похожи й н а паратиреоидный гор мо н ( Р Т Н ) , получив ш и й в связ и с эти м на зва ни е Р Т Н г Р ( белок , ассоциирован ны й с Р Т Н ) . Э то т бело к мож е т прям о ил и косвенн о сти м улиро ват ь остеокласт ы к деградаци и кост и и в ы свобо ж дени ю пр и это м мно ги х ростов ы х ф акторов , вкл ю ча я интерлейкин-6 , тра нсфор мир у ющ и й ф акто р рост а (TGF-ß) и др., котор ы е в сво ю очеред ь сти м улиру ю т рос т опухолев ы х клеток . Так за мык аетс я патологи чески й кру г костно й деструкци и [3]. П р и нормальны х обстоя тельства х увеличени е активност и остеокласто в дол жн о б ы повлеч ь и увеличени е активност и остеобластов , н о этог о п о непо ня т ны м причина м н е нас тупает , в результат е происходи т резорб ци я кост и и развива ю тс я ассоциированн ы е с не ю осло жн ения . Бол ь ш инств о злокачестве нны х опухоле й избирательн о активируе т именн о остеокласт ы , в ы з ы ва я литически е изменени я в кости . Х от я неко тор ы е опухоли , в частност и ра к предстательно й желез ы , в ы рабат ы ва ю т специальн ы е ф актор ы , увеличива ющ и е костну ю ф ормаци ю , котор ым и счита ю т ф акто р рост а фи броблас - тов , PSA, костн ы й морфо ге не тически й протеи н и др . М аркера м и костно й резорбци и мож е т б ы т ь повы ш ени е уровн я кальци я и други х компоненто в костног о м атрикса , продукци и коллаген а I типа : N - телопептид а ( N T X ) , С - телопептид а ( С ТХ ), пиридино - лин а (РУД) и дезоксипиридинолин а ( ДРД), котор ы е особенн о показательны дл я рак а мо лочно й ж елез ы . П о характер у клинико - рентгенологическо й картин ы м етастаз ы в кост и мо гу т б ы т ь ос - теолитически ми , остеосклеротически ми ил и с м е ш анн ыми . П р и множ ественно й ми ело м е набл ю да ю тс я остеолитические , пр и рак е мо лочно й ж елез ы - с м е ш анн ы е , и рак е предстательно й ж елез ы - преиму щ ественн о остеосклеротически е ил и с м е ш анн ы е м етастаз ы . О стеолитически е повреждени я характеризу ю тс я высоки м и показателями костно й деструкци и - результа т повы ш е ни я активност и остеокластов . К а к следстви е таког о своеобразно г о давлени я опухол и н а костну ю систе м у развиваетс я ря д осло ж нени й - переломы , компрессии , сдавлени е спинног о мо зг а ил и ег о коре ш ков , боли . Н ередки м осло жн ение м являетс я и гипер кальциемия , котора я встречаетс я у 10 - 20 % сред и все х онкологи чески х больн ы х и у 20 - 40 % сред и больн ы х с распространенн ы м и ф ормами . Гиперкальциеми я мож е т возникат ь у больн ы х ка к с м етастаза м и в кости , та к и бе з них , в связ и с че м различа ю т 2 тип а гиперкальцие мии : гу мор альну ю и локально-остеолитическу ю . П р и гу мор ально й гиперкальцие ми и повы ш ени е кальци я в кров и мож е т б ы т ь следствие м локально й ил и ге нерали зова нно й костно й деструкции , сти м улируе мо й растворим ым и ф актора ми , таки м и ка к P T H z P ( кальцитриол , простагландины, продуцируе мы е опухолев ым и клетками и цитокинами : интерлейкин ы (IL - 1 . IL-6), ф акто р некро з а опухол и (TNF-ct, TNF-ß), ростов ы е ф актор ы (T G F -a , TGF-ß), в ы рабат ы вае мы е иммунно й систе мо й в отве т н а возникновени е опухоли . В м еханиз м е развити я гиперкальцие мии , индуцированно й злокачестве нным и опухолями , основну ю рол ь игра ю т : ) избыточно е поступлени е кальци я в кров ь в результат е активно й резорбци и костно й тка ни , чт о наиболе е част о встречаетс я пр и литически х м етастаза х рак а мо лочно й ж елез ы и множ ест венно й ми ело м е ; ) увеличени е тубуляр но й реабсорбци и кальци я в почках , чт о наиболе е характерн о дл я рак а легкого ; ) у м ень ш ени е экскреци и кальци я с мочо й ка к следстви е дегидратаци и и нару ш ени я почечно й клубочково й фи льтрации . Гуморальна я гиперкальцие ми я встречаетс я боле е част о у больны х с плоскоклеточным рако м легкого , голов ы и ш еи , рако м поч ки . Гиперкальциемия , ассоциированна я с остеолитическими костн ым и поражениями , наиболе е характерн а дл я больн ы х множ е ственно й ми ело мо й и рако м мо лочно й ж елез ы . С ред и больн ы х рако м мо лочно й ж елез ы н а протяжени и всег о период а болезн и гиперкальцие ми я встречаетс я в 18 - 42 % и развивается , ка к правило , н а поздни х этапах , пр и распространенн ы х ф орма х с отдаленн ым и м етастаза м и и нару ш ения м и ф ункци и почек . П ациент ы с гиперкальцие ми е й в цело м име ю т боле е плохо й прогно з и коротку ю продолжительност ь жи з н и - о т нескольки х недел ь д о нескольки х м есяце в [4]. К линическа я картин а гиперкальцие ми и ка к следстви е костно й резорбци и проявляетс я полиурией , ж елудочно-ки ш ечн ым и нару ш ения ми , прогрессиру ющ е й дегидратацией , сни ж ение м почечно й фи льтрации , увеличение м реабсорбци и кальци я и нарас та ние м уровн я кальци я в крови . Тем н е м ене е развити е и тя ж ест ь основн ы х си мп то мо в гиперкальцие ми и н е строг о коррелиру ю т с уровне м кальци я в крови . П р и легко й степен и гиперкальцие ми и с уровне м кальци я в крови , равно м 3 ммо ль/ л ( 1 2 м г% ) и боле е пр и норм е 2,7 ммо ль/ л ( 1 0 м г % ) , характерн ы е си мп то мы , таки е ка к анорексия , то ш но та , рвота , слабость , запор ы , сонливость , об ы чн о нере зк о в ы ра ж ен ы и и х труд н о отличит ь о т проявлени й основно й болезн и ил и побочны х э фф екто в противоопухолево й терапии . П р и у м еренно й гиперкальцие ми и (у ровен ь С а 3,2 ммо ль/л , ил и 12 ,8 м г % ) нарас тае т почечна я недос таточ нос т ь и появля ю тс я отло ж ени я кальци я в органа х и тка нях . Тя ж ела я гиперкальциеми я об ы чн о набл ю даетс я пр и уровн е С а боле е 3,4 ммо ль/ л ( 13 , 5 м г% ) и требуе т нео тло жн о й и активно й терапи и в связ и с нарас та ющ е й тя ж есть ю основн ы х си мп то мо в гиперкаль циемии , почечно й недос таточ нос ть ю , дегидратацией . О сновн ы е принцип ы лечени я гиперкальцие ми и закл ю ча ю тс я в регидратации , котора я способствуе т усилени ю в ы ведени я кальци я с мочо й и антирезорбтивно й терапи и средства ми , в ы з ы ва ю щ им и ингибировани е костно й резорбции . Д о си х по р м е ж дународн ы м стандарто м в лечени и гиперкаль циемии , ассоциированно й с о злокачестве нным и опухолями , был а терапи я бис ф ос ф онатами , а именн о препарато м " Ар едия " ( па - ми дронат ) в доз е 60 - 9 0 мг. Ар еди я оказалас ь достаточн о э фф ек тив ны м препаратом, особенн о в лечени и легко й и у м еренно й гиперкальциемии . О днак о об ы чн о д о введени я ареди и требуетс я проведени е регидратаци и и внутривенно е введени е са мо г о пре парат а осу щ ествляетс я в тече ни е 2 - 4 ч . Зомет а - новы й бис ф ос ф онат , котор ы й боле е активн о инги - бируе т активност ь остеокласто в и у ж е зареко м ендова л себ я в лечени и гиперкальцие мии . К а к и памидронат , зо м ет а подавляе т ф ункци ю зрел ы х остеокластов , задер жи вае т и х созревание , ин - гибируе т и х подвижность , у м ень ш ае т продукци ю цитокинов , у м ень ш ае т адгези ю опухолев ы х клето к к костном у м атрикс у и инвази ю и х в кост и [5]. Зомет а в ып ускаетс я в вид е стерильног о поро ш ка , содер ж а щ ег о 4 м г золедро ново й кислот ы , хоро ш о раствори мо г о в раствор е дл я инъекций , вводи мо г о бол ю сн о внутривенн о в тече ни е 5 - 1 5 мин . I- II ф аз ы клинически х исследовани й показали , чт о препара т хоро ш о переносится , удобе н дл я приме нени я в связ и с непродолжи тель нос ть ю введения , н е требуе т предварительно й регидратации . П репара т в ы сокоэ фф ективе н Е лечени и гиперкальцие мии . и рекомендуема я дл я это й цел и доз а составляе т 4 м г (0.0™ м гкг) . хот я сни ж ени е уровн я кальци я д с норм ы набл ю дал и и пр и боле е ни зки х доза х зо м ет ы : 0 , 04 м г/к г и да ж е 0 . 02 мг/кг. Д лительност ь достигнуто й пр и это м нормокаль - циеми и превы ш ал а 2 1 день . П обочн ы е э фф ект ы набл ю далис ь нечаст о и н е отличалис ь п о проявления м о т таков ы х памидронат а ил и други х бис ф ос ф онатов . В 200 1 г . зако нчен о дв а рандомизированн ы х исследовани я с двойн ы м слеп ы м отборо м с участие м нескольки х центро в Северно й Ам ерики , Е вроп ы и А встрали и п о сравнительно м у изучени к э фф ективност и зо м ет ы ( в доз е 4 и 8 м г в вид е 5- мин утно й инфу - зии ) и памидронат а ( в доз е 9 0 м г в вид е 2-часово й инфузии ) Н ормализаци я уровн я кальци я набл ю далас ь ча щ е и в боле е коротки е срок и пр и лечени и зо м ето й п о сравнени ю с памидрона - то м . Сн ижени е уровн я кальци я д о нормальны х показателе й в с все х тре х группа х происходил о в срок и о т 4 д о 1 0 дней . Н орм а лизаци я уровн я кальци я в кров и произо ш л а н а 4- й ден ь у 45°л больн ы х , получив ш и х зо м ет у в доз е 4 мг, у 56 % пр и доз е зо м ет ь 8 м г и тольк о у 33 % пр и использовани и памидроната . К 10 - м удн к нормокальциеми я достигнут а пр и доз е зо м ет ы 4 м г у 88 % , 8 м г ч 8 7 и у 70 %, леченн ы х памидронатом. С редня я продолжител ь нос т ь полног о ответ а составил а 3 2 и 4 3 дн я пр и применени и 4 I 8 м г зо м ет ы соответственно и 2 2 дн я пр и лечени и памидронато м Ан али з в подгруппа х показал , чт о зо м ет а равн о э фф ективн а ка к ^ м у ж чин , та к и у ж ен щ и н не зависи м о о т возраста , тип а опухол и присутстви я ил и отсутстви я костн ы х м етастазо в ил и уровне Р Т Н г Р в с ы воротк е крови . П р и лечени и зо м ето й в доз е 8 м г 6 9 больн ы х с рецидиво м ги - перкальциеми и ил и ре ф рактерн ы х к начальном у лечени ю зо м е то й в доз е 4 м г ил и памидронато м у 3 6 (52 % ) и з ни х получе н полны й э фф ект : сни ж ени е кальци я в кров и с 3,17 д о 2 ,71 ммо ль/ л в тече ни е 1 0 дне й набл ю дения . С редни й интерва л д о рецидив а состави л пр и это м 14 ,8 дн я [6]. И сследовател и отмеча ю т , чт о зо м ет а хоро ш о переносим а в рекомендуем ы х доза х 4 и 8 мг. Ч астот а побочн ы х э фф ектов , характерн ы х дл я бис ф ос ф онатов , таки х ка к лихорадка , то ш но та , запор ы , од ыш ка , ане мия , бол и в костях , ги - пофосфатеми я и гипокальцие мия , су щ ественн о н е различалис ь пр и доза х зо м ет ы 4 и 8 м г и памидронат а 9 0 мг. К аких-либ о особ ы х нару ш ени й почечно й ф ункции , обусловленн ы х конкретн ы м лечебн ы м препаратом, н е установлено , те м н е м енее , ка к и дл я все х бис ф ос ф онатов , пр и лечени и зо м ето й рекомендуетс я мони - торирова ни е почечно й ф ункци и ка к рутинна я практика . П оскольк у доз ы зо м ет ы 4 и 8 м г близк и п о э фф ективности , исследо вател и рекоменду ю т доз у 4 м г ка к начальну ю терапи ю у больш инств а больн ы х , сохраня я воз можно ст ь использовани я боле е в ы соко й доз ы 8 м г ка к резер в дл я повторног о лечени я гиперкаль - циеми и [7]. В торо е направлени е развернут ы х клинически х исследовани й изучени е э фф ективност и зо м ет ы в лечени и и профилактик е костн ы х м етастазов . П редклинически е исследовани я зо м ет ы предполага ю т , что , помим о действи я н а остеокласт ы и костну ю резорбци ю , зо м ет а обладае т противоопухолево й активность ю и мож е т подавлят ь м етастатически й процес с [8]. Во з можно , м еханиз м закл ю чаетс я в ингибировани и адгези и опухолев ы х клето к к костном у м атрикс у [8]. К ром е того , i n v itro , пр и инкубаци и опухолев ы х клето к с зо м е то й отмечен о у м ень ш ени е процент а в ыжи в ш и х клето к и увеличени е количеств а клето к в апоптозе . У становлен о так ж е ингиби - ровани е рост а клето к эндотелия , индуцируемог о ростов ым и ф актора ми , с че м связ ы ва ю т воз можны й антиангиогенн ы й э ф ф ек т зо м ет ы [9]. В клинически х исследования х I- II ф аз ы б ы л о установлено , чт о зо м ет а в доза х 2 и 4 мг, ка к и памидрона т в доз е 90 мг, сущ ественн о у м ень ш ае т потребност ь в лучево й терапи и н а област ь костн ы х м етастазов . П отребност ь в си мп то м атическо й лучево й терапи и н а област ь костн ы х м етастазо в сред и больн ы х , леченн ы х бис ф ос ф онатам и зо м ето й ил и памидронатом, составил а м ене е 30 %. О сло жн ени я костн ы х м етастазов , вкл ю ча я перелом ы и ги - перкальциеми ю , встречалис ь з начи тель н о ре ж е пр и лечени и бис ф ос ф онатам и и с одинаково й частото й в случа е применени я зо м ет ы в доза х 2 и 4 м г и памидронат а в доз е 90 мг. В то ж е вре м я у м ень ш ени е болевог о синдро м а б ы л о боле е отчетлив ы м пр и лечени и зо м ето й в доза х 2 и 4 м г п о сравнени ю с памидронатом. О дновре м енн о биохимически е исследовани я установил и сни ж ени е м аркеро в костно й резорбции , вкл ю ча я NTX , PY D , D P D , ги - дроксипроли н и кальци й ка к пр и лечени и за м етой , та к и памид ронатом , однак о наиболь ш у ю супресси ю все х м аркеро в костно й резорбци и набл ю дал и пр и доз е зо м ет ы 8 м г [10]. В предупреждени и костн ы х м етастазо в 4 м г зо м ет ы имел и таку ю ж е э фф ективность , ка к 9 0 м г памидроната . У луч ш ени е об щ е г о состояни я и у м ень ш ени е болевог о синдро м а боле е отчетлив ы пр и лечени и зо м етой . П р и это м профил ь побочны х э фф екто в у зо м ет ы и памидронат а практическ и одинаков . Во з можно ст ь быстрого , в тече ни е 5 мин , введени я зо м ет ы в сравнени и с 2-часово й инфузие й памидронат а делае т е е применени е боле е удобным . О кончательн ы е в ы вод ы п о э фф ективност и лечени я и профи лактик е костн ы х м етастазо в ряд а злокачестве нны х опухоле й будут сделан ы посл е завер ш ени я рандомизированн ы х исследова ни й н а боль ш о м клиническо м м атериале . Таки м образом , в клиническо й практик е групп у бис ф ос ф она то в пополни л е щ е оди н препара т - зо м ета , облада ющ и й вы раж енн ы м э фф екто м подавлени я костно й резорбции , сти м улируе мо й прямы м ил и непрямы м действие м опухолев ы х клеток . Зоме т а обладае т в ы соко й активность ю в лечени и гиперкальцие мии , индуцированно й злокачестве нным и опухолям и и боле е удобн а в применени и в сравнени и с памидронато м (а редией ) . П редклинически е исследовани я и первы й клинически й оп ы т п о лечени ю костн ы х м етастазо в свидетельству ю т , чт о зо м ет а мож е т стат ь э фф ективн ы м средство м в лечени и и , воз можно , про фи лактик е м етастазо в злокачестве нны х опухоле й в кости .