Paklitaksel (taksol): novye vozmozhnosti. Ezhenedel'nyy rezhim vvedeniya

Abstract

История создания таксола и использование его в практической онкологии насчитывает четыре десятилетия. С таксолом, как и с любым другим препаратом, востребованным практикой, ведется работа, целью которой является увеличение эффективности и снижение спектра и частоты токсических реакций. В настоящее время проводятся исследования по изучению более рационального, еженедельного одночасового режима введения его и подбор оптимальных терапевтических доз и длительности применения. Разработанная методика одночасового еженедельного введения таксола является шагом вперед в терапии онкологических больных, так как позволяет большему контингенту пациентов провести адекватное лечение в благоприятных условиях и достигнуть максимального противоопухолевого эффекта при минимальных токсических реакциях.

Full Text

И стори я создани я таксол а и использовани е ег о в практическо й онкологи и насчи т ы вае т чет ы р е десятилетия . З а эт и год ы изучен ы 2 лев ы е клетки , и в конечно м итог е приводя т к увеличени ю ответ а н а терапи ю . Н а рисунк е эт о представлено гра фи чески . различн ы е дозов ы е ( 135 -22 5 м г/ м ) и часов ы е ( 96 , 26 , 3-часовы е) Ц елесообразност ь е ж енедельног о применени я таксол а осно ре жим ы ег о введени я ка ж д ы е 3 нед . Ра зработа н а программ а пре - м едикации , купиру ющ а я реакци ю гиперчувствитель нос ти . В клиник е препара т проявляе т в ы соку ю активность , котора я достигае т 40-5 0 % пр и ряд е злокачестве нны х новообра зова ни й и пр и это м сохраняетс я ег о удовлетворительна я переносимость . С таксоло м , ка к и с л ю б ы м други м препаратом, востребованны м практикой , ведетс я работа , цель ю которо й являетс я увеличе ни е э фф ективност и и сни ж ени е спектр а и частот ы токсически х реакций . В нас тоя щ е е вре м я проводятс я исследовани я п о изучени ю боле е рационального , е ж енедельног о одночасовог о ре жим а введени я ег о и подбо р оптимальн ы х терапевтически х до з и длитель нос т и применения . О снование м дл я этог о послужил о предположение , чт о средни е доз ы лекарств а пр и и х боле е часто м ( интенсивном ) применени и созда ю т постоянну ю активну ю концентраци ю , чт о способствуе т боле е длительно м у воздействи ю последнег о н а деля щ иес я опухов ы ваетс я н а неко тор ы х ф ар м акологически х и ф ар м акокинети - чески х свойства х препарата . М еханиз м действи я ег о закл ю чаетс я в сти м уляци и микро тру боче к и подавлени и деполи м еризаци и их . Так ж е о н блокируе т деля щ иес я клетк и в ф аз е С 2/ М , а эт о наиболе е чувствительна я ф аз а клеточног о цикл а [3-5]. Е сли использоват ь недельны й сро к м е ж д у введения м и препарата , т о ег о воздействи ю в чувствитель но й ф аз е подвергаетс я боль ш о е числ о деля щ ихс я опухолев ы х клеток , чт о и приводи т к гибел и и х боль ш ег о числа . К ром е того , ангиогенн ы е [6, 7] и апоптозн ы е свойств а таксол а завися т о т стади и клеточног о цикла , воз можно , эт о и обеспечивае т боле е сильну ю противоопухолеву ю активност ь ег о з а сче т мно гократ но г о введени я препарата . Ра зов ы е доз ы таксол а пр и ег о введени и 1 ра з в недел ю ниже , че м пр и стандартно м ре жим е , чт о приводи т к сни ж ени ю частот ы и тя ж ест и токсически х реакций . Н апри м ер , об щ а я доз а таксол а пр и е ж енедельно м ег о приме нени и п о 8 0 м г/ м ^ н а протяжени и 3 не д составляе т 24 0 м г/ м ^ . Есл и б ы м ы ввел и эт у доз у однократно , т о получил и б ы неприемле м у ю токсич нос ть . В сентябр е 200 0 г . в город е Брю ссел е онколог и нескольки х стра н обсудил и целы й ря д вопросов , связанн ы х с е ж енедельн ы м введени е таксол а пр и ряд е злокачестве нны х опухолей . . Д оз а препарат а и ег о продолжительност ь введения . Ра зов ы е доз ы варьировал и в предела х 45-10 0 м г/ м ^ , н о наиболе е част о использовал и 80-9 0 м г/ м ^ . В сегда таксо л вводилс я в вид е одно часово й инфузии . . К оличеств о введений . П рактическ и вс е исследовател и про дол ж ал и терапи ю д о прогрессировани я процесс а ил и д о появле ни я угро ж а ющ е й токсич нос ти . Н аиболе е удобн ы м считаетс я режи м использовани я таксол а в тече ни е 3 не д подряд , с последую щ и м недельны м перерыво м и возобновление м лечения . . П ремедикация . Е сл и использоват ь стандартну ю м етодику , т о возника ю т проблем ы с введение м боль ш и х до з кортикостерои - дов . Ра зработа нна я схе м а премедикаци и дл я е ж енедельног о введени я предусматривае т сни ж ени е доз ы кортикостероидо в воиз - бе ж ани е обусловленн ы х им и осло жн ений . П р и е ж енедельно м одночасово м ре жим е он а н е превы ш ал а 10м г декса м етазон а в тече ни е первы х 2- 3 курсов , с последую щ и м е е сни ж ение м д о 8,6 и 4 м г пр и отсутстви и аллергически х реакций . . К ака я дол жн а б ы т ь конечна я концентраци я таксол а в раствор е пр и одночасово м введении ? Он а дол жн а находи тс я в диапазон е о т 0,3 д о 1,2 м г/ м л в фи зиологическо м растворе , объе м которог о рассчит ы ваетс я деление м разово й доз ы вводи мо г о препарат а н а 1,2. Н апри м ер , м ы вводи м доз у в 10 0 м г/ м ^ 1 ра з в недел ю больном у с поверхность ю тел а 1,7 м % соответственно общ а я доз а дол жн а составлят ь 17 0 м г и миним альн ы й объе м раствор а буде т раве н 14 2 м л. О бязателе н контрол ь на д скорость ю введения , дл я тог о чтоб ы вес ь объе м раствор а б ы л введе н н а про тя ж ени и часа . П ерв ы е публикаци и п о е ж енедельно м у одночасовому введени ю таксол а появилис ь в конц е двадцатог о столетия , и он и отно силис ь к лечени ю распространенног о рак а мо лочно й ж елез ы , яичнико в и други х локализаций . Se i d m a n и соавт . в 199 8 г . опубликовал и результат ы свое й рабо т ы , котор ы е представлены в табл . 1,2. И з табл . 1 видно , чт о об щ и й э фф ек т ( ОЭ ) развилс я в 53 % , пр и это м полна я регресси я ( П Р ) составил а 10%, а частична я ( ЧР ) - 43 % , не зависи м о о т вре м ен и терапи и антрациклина ми . О сло жн ени я 3-4- й степен и встреча ю тс я крайн е редко , а алопеци я отсутствуе т вооб щ е . Ещ е в одно й работе , представленно й Pe re z и соавт., п о терапи и диссе миниро ванног о рак а мо лочно й ж елез ы использовал и режи м е ж енедельног о одночасовог о введени я препарат а у 21 2 ж енщ ин . Д изай н и результат ы исследовани я представлены в табл . 3-5 . К омментиру я данно е исследование , следуе т обратит ь вни м а ние , чт о об щ и й э фф ек т состави л 25 % , а с учето м длительно й стабилизаци и о н увеличилс я д о 55 % . Е сл и отдельн о проанализиро ват ь результат ы терапи и в перво й линии , т о об щ и й э фф ек т зарегистрирова н у 33 % пациенток . О сло жн ения , представленные в табл . 5 , встреча ю тс я крайн е редко . Так, алопеци я н е б ы л а отмечен а у 57 % больн ы х . Н а мо й взгляд, интере с представляе т работ а этог о ж е автор а опубликованна я в 200 1 г., посвя щ енна я анализ у е ж енедельног с применени я таксол а у больн ы х мо ло ж е и стар ш е 6 5 лет. О бра щ ае т н а себ я вни м ание , чт о э фф ективност ь и токсичнос т ь н е завися т о т возраста . С ледуе т е щ е ра з подчеркнуть , чт с алопеци я 3-4- й степен и н е отмечалась . С а м а я совре м енна я работ а представлена S l a m o n и соавт . п с е ж енедельно м у одночасовому введени ю таксол а и герцепти ш пр и диссе миниро ванно м рак е мо лочно й ж елез ы . Д изай н и результат ы исследовани я представлен ы в табл . 7 , 8 . К а к видно , у больн ы х с Н Е И ^-, э фф ективност ь почт и в 2 раз а м ень ш е , че м у котор ы х имел а м ест о гиперэкспресси я этог о ге на . В тора я локализация , пр и которо й таксо л являетс я жи з ненн о ва жны м препаратом, - ра к яичников . В табл . 9 представлен ы результат ы сравнени я е ж енедельног о и стандартног о ре жим ов . К а к видн о и з табл . 9 , пр и одинаково й э фф ективност и в обеи х группа х м ень ш а я токсич нос т ь имел а м ест о в групп е е ж енедель но г о введения . Еж енедельно е применени е таксол а у больн ы х с гор монор езис - те н т ны м рако м предстательно й ж елез ы приводи т к успех у в 20-25 % случаев . И зуче ни е результатов лечени я немелкокле точ но г о рак а легког о ( НМ РЛ ) в тре х группа х сравнени я пр и е ж енедельно м введени и таксол а с различн ым и доза м и карбоплатин а показало , чт о наи боль ш а я в ыжи вае мо ст ь достигнут а в группе , в которо й доз а так2 сол а равнялас ь 100 м г/ м , а доз а карбоплатин а соответствовал а АиС-6. Э т и данн ы е представлен ы в табл . 10. И н терес ны м представляетс я использовани е таксол а в е ж ене дельно м ре жим е пр и неоадъ ю вантно й хи мио терапи и Р МЖ . В табл . 11 представле н дизай н таког о исследования , а в табл . 12 предварительные результаты . Режи м е ж енедельног о введени я таксол а с последу ющ е й нео - адъ ю вантно й хи мио терапие й ( НХ Т ) БАС з начи тель н о улуч ш ае т уровн и ПП Р у больн ы х с ранне й стадие й Р М Ж п о сравнени ю с о стандартн ы м ре жим о м введени я таксол а 1 ра з в 3 не д с последую щ е й НХ Т п о схе м е БАС. Ре з юм иру я вс е изложенное , следуе т сказать , чт о разработанна я м етодик а одночасовог о е ж енедельног о введени я таксол а являет с я ш аго м впере д в терапи и онкологически х больн ы х , та к ка к поз воляе т боль ш е м у контингент у пациенто в провест и адекватнс лечени е в благоприятн ы х условия х и достигнут ь м акси м ально г противоопухолевог о э фф ект а пр и миним альн ы х токсическ и реакциях . С ледуе т отметить , чт о пр и е ж енедельн ы х введения х таксол а р ; зова я доз а препарат а ниж е стандартной , н о пр и это м з а сче т ш те нсификаци и ре жим а су мм арна я ( курсовая ) доз а ег о превы ш а в такову ю в трех недельно м ре жим е . О собенн о эт о актуально щ . больн ы х с недос таточ ным и резервам и костног о мо зга , а так ж е л ю де й пожилог о возраст а с сопутству ющ е й патологией .