Profilaktika tromboza glubokikh ven i tromboembolii legochnoy arterii u onkologicheskikh bol'nykh

Full Text

Большинство онкологических больных имеет высокий риск развития тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), который связан с особенностями состояния свертывающей системы у данных пациентов [1-5]. Раковая ткань обладает высокой коагуляиионной и адгезивной способностью и по своим тромбоген- ным свойствам превосходит аналогичные нормальные ткани. Так, помимо тканевого тромбопластика наличие ракового прокоагулянта А, непосредственно активирующего фактора ФХ, индуцирует локальное (в сосудах опухоли) диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ЛВС) [1]. По данным многочисленных исследователей [2, 6], у большинства онкологических больных отмечается активация свертывающей и депрессия противосвертываюшей систем крови. При этом можно наблюдать снижение процессов фибринолиза и ан- титромбогенной активности эндотелия при повышенной концентрации фибриногена, активности проконвертиина (ФУП), фактора Вил- лебранда и РАМ (ингибитора активатора плазминогена-1). В крови выявляется повышенное содержание маркеров активации гемостаза (фрагменты протромбина 1±2; тромбин-антитромбиновый комплекс; фибринопептид А; фибрин-мономеры; внутрисосудистая активация тромбоцитов и их реакция высвобождения) [1]. Многие исследователи считают, что тромбофлебиты и флеботромбозы могут быть одним из первых симптомов скрыто протекающей и не выявленного роста злокачественной опухоли [1, 3-5]. "Среди клиницистов бытует образное выражение: опухоль злокачественной природы может скрываться под тромбоэмболической маской" (В.П.Балуда, М.В.Балуда) [7]. В свою очередь к факторам, способствующим возникновению ТГВ и ТЭАА [8, 9], относятся наряду с общепризнанными и злокачественные новообразования (особенно при распространенном опухолевом процессе), которые обусловливают включение большинства этих пациентов в группу высокого риска [6, 10, 11]. В условиях оперативного вмешательства и послеоперационной интенсивной терапии с учетом следующих обстоятельств: наличие злокачественной опухоли; область вмешательства; длительность операции; объем кровопотери; вид анестезии (обший наркоз повышает риск); наличие инфекционного процесса - до середины 1998 г. послеоперационным больным в нашем отделении с целью профилактической антикоагулянтной терапии назначали нефракиионирован- ный гепарин (НФГ). Со второй половины 1998 г. в отделении реанимации для профилактики ТГВ и ТЭЛА применяют низкомолекулярный гепарин (НМГ) клексан в качестве альтернативного НФГ средства. В настоящее время имеется целый ряд НМГ (ардепарин, дальтерапин, надропарин, ревипарин, тинзапарин, цертопарин, эноксапарин) с молекулярной массой (ММ) 4000-6500 дальтон, которые получают при помощи химической или ферментативной деполимеризации обычного гепарина. Эноксапарин (клексан) дает наилучшие результаты при применении [5, 12-14]. Высокая технология производства эноксапарина из гепарина обеспечивает не только количественные, но и качественные изменения. Эноксапарин содержит много коротких цепей (31%) с ММ менее 2500 дальтон, которые обладают высокой анти-Ха активностью, но практически не могут инактивировать тромбин в отличие от гепарина, в одинаковой степени инактивируюшего тромбин и фХа [15]. Существенным достоинством НМГ является их способность тормозить свертывание крови на более высокой ступени, чем НФГ. Так, гепарин благодаря большой гепариновой цепи образует тройной комплекс с АТШ и тромбином (Па) и может реагировать с Ха фактором в меньшей степени (1:1), чем НМГ (3.9:1) [15, 16]. Применение НМГ клексана в качестве профилактики ТГВ и ТЕЛА дает хорошо прогнозируемый результат при устойчивом состоянии гипокоагуляиии без нарушения основных звеньев гемостаза; является более удобным в применении по сравнению с НФГ, так как имеет строго дозозависимый эффект [10, 1 2, 1 5-19]; не требует постоянного контроля состояния гемостаза [20]. Материалы и методы ДЛЯ сравнительного анализа профилактической антикоагулянтной терапии НФГ и НМГ (клексаном) ретроспективно сформировали несколько групп в целях сопоставления данных по коагулограммам. Все тесты коагулограмм выполняли рутинными общепринятыми методиками [21, 22]. Следует указать, что антикоагулянтную терапию назначили по индивидуальным показаниям. В первые две группы (1 - НФГ и 2-НМГ) вошли 500 больных и 293 больных, получавших НФГ и НМГ соответственно. В этих группах анализировали выявляемость признаков ЛВС по этаноловому тесту (ЭТ), который свидетельствует о появлении продуктов деградации фибриногена (табл. 1), с учетом отклонения от нормы протромбинового отношения (ПО), активированного времени рекальцификаиии (АВР), фибринстабилизируюше- го фактора (ФСФ) и тромботеста (ТТ) (табл. 2). По группам 3-НФГ и 4-НМГ (по 111 пациентов), подобранным в соответствии с выполненными тестами, анализировали выявляемость угрожающих состояний гемостаза по всем тестам коагулограммы. При этом учитывали только те коагулограммы, в которых все величины были патологическими. В группы 5-НФГ и 6-НМГ вошли по 53 человека для сопоставления средних величин по ПО, частично-активированному тромбино- вому времени (АЧТВ), фибриногену (Ф-н) и ФСФ. Группы между собой не перекрещивались. Таким образом было проанализировано всего 1125 коагулограмм. Исходя из анализа существующих рекомендаций, по данным рандомизированных исследований применения клексана в профилактике и лечении различных заболеваний [8, 9, 17-19] и на основании своего опыта были определены группы риска: группа умеренного риска - пациенты с: а) отсутствием распространенного злокачественного процесса; б) длительностью операции более 1 ч; в) имеющих в анамнезе инфаркт миокарда (ИМ) + сердечную недостаточность; д) старше 40 лет. Больным группы умеренного риска назначили - клексан 20 мг подкожно за 2 ч до операции и далее в течение 7 дней по 20 мг ежедневно. группа высокого риска - пациенты с: а) наличием распространенного злокачественного процесса; б) обширным хирургическим вмешательством; в) имеющих в анамнезе ТГВ и ТЭЛА. Больным группы высокого риска назначали клексан 40 мг подкожно за 12 ч до операции и далее в течение 10 дней по 40 мг в сутки. Кроме этого, во всех группах профилактически применяли тугое бинтование ног перед операцией и по возможности, осуществляли раннюю мобилизацию больных в послеоперационном периоде. При назначении больным клексана мы учитывали рекомендации, основанные на материалах рандомизированных многоцентровых исследований [13, 19] и содержащие следующие противопоказания к назначению НМГ: 1) понижение свертывания крови различного генеза; 2) эрозивно-язвенное поражение желудочно-кишечного тракта в фазе обострения, особенно с тендениией к возникновению кровотечения; 3) септический эндокардит; 4) спинальная или эпидураль- ная пункиия; 5) травмы и оперативные вмешательства на UHC, органах зрения и слуха; 6) симпатическая блокада; 7) повышенная чувствительность к гепарину, а также учитывали необходимость соблюдать осторожность в случаях применения НМГ при тяжелых нарушениях функиии печени и почек, выраженной артериальной гипертен- зии, ретинопатии и кровоизлиянии в стекловидное тело [15]. В практике применения клексана в отделении реанимаиии нашего института необходимости нейтрализаиии антикоагулянтного эффекта НМГ не возникало. Результаты исследований и их обсуждение Результаты анализа коагулограмм показали, что послеопераиион- ные больные онкологического профиля устойчиво характеризуются наличием признаков ABC (см. табл. 1). Сравнение количества отклонений от нормы по тестам коагулограмм групп 1 и 2, у которых в качестве профилактики ТГВ и ТЭЛА применяли НФГ и НМГ соответственно, показало несомненное улучшение показателей гемостаза при применении клексана (см. табл. 2). Так, по тромботесту (ТТ), отражающему суммарно-коагуля- иионную способность, при применении клексана склонность к гипо- коагуляиии наблюдается в 3,6 раза чаше чем при применении гепарина. В то же время меньше стало отклонений от нормы по ПО (в 1,6 раза), отражающему первую фазу свертывания по внешнему пути и по АВР в 2,3 раза. В обоих случаях отмечено большое число низких значений ФСФ, что характерно для послеоперационных онкологических больных при коагулопатии потребления. По показателям гиперкоагуляиии также наблюдалось несомненное улучшение показателей при применении клексана: превышающий норму ТТ встречался в 7,8 раза реже, чем при применении гепарина, а превышающий норму фибриноген - в 3,6 раза. При анализе данные в группе 3-НФГ были выявлены угрожающие состояния гемостаза - 15 состояний гипокоагуляиии (из них в 9 случаях фибриновые сгустки вообще не образовывались) и 16 состояний гиперкоагуляиии (из них в 1 случае наблюдали разнонаправленные изменения коагулограммы). Таким образом, в этой группе было выявлено 31 нарушение коагуляиии в своих крайних проявлениях, что составило 28 % от обшего числа наблюдений в группе. Анализ данных группы 4-НМГ показал отсутствие коагулограмм, в которых все тесты были бы патологическими: в этой группе в коагулограмме встречались единичные патологические величины тестов. Сравнение данных коагулограмм в группах 5-НФГ и 6-НМГ (табл. 3) показало достоверные отличия по ПО, АЧТВ и фибриногену. Во всех трех случаях средние значения этих параметров выше нормы в период применения гепарина (НФГ) и в пределах нормы в период применения клексана (НМГ), что соответствовало клинической картине. ФСФ в обоих случаях значительно ниже нормы, что характерно для онкологических больных, особенно при ABC, которое вызывает коагулопатию потребления [16]. Назначение антикоагулянтной терапии у послеопераиионных больных всегда является проблемой выбора. С одной стороны, необходимо избежать опасного тромб образования, а с другой - геморрагических осложнений. При это по нашим данным, признаки АВС выявляются более чем в 70 % сл чаев (см. табл. 1). Следует иметь в виду, что тромбозы, эмболии АВС осложняют течение болезни и сочетаются с такой причиж смерти, как генерализация опухолевого проиесса. Так, с 1997 г 2000 г. в НИИ ОНКОЛОГИИ было проведено 146 вскрытий, из них в к честве причины смерти ТЭЛА была выявлена в 15 (10,3%) случая сопутствующие ТГВ и ТЭАА были выявлены в 6 случаях. Таким обр зом всего был выявлен 21 (14,4%) случай ТГВ и ТЭЛА. Анализируя опыт применения клексана в условиях отделения ре нимации, можно с уверенностью отметить положительный эффе применения этого НМГ по сравнению с НФГ, который применял* ранее. Применение гепаринов в онкологической практике важно * только для профилактики тромбозов и эмболии. К положительнь эффектам гепарина кроме антикоагулянтного действия следует о нести его способность ингибировать ростовые факторы, тормози" пролиферацию гладкомыщечных клеток, рост и метастазироват опухолевых клеток [20]. Ингибируя медиаторы воспаления (гист мин, серотонин, калликреин), гепарин оказывает противовоспал тельной действие, а активируя липопротеиновую липазу - антиат рогенное действие за счет снижения содержания в крови липопр« теидов низкой плотности [16]. Жорж Мате [23] подчеркивает, Ч1 современная онкология оснащена тремя видами лечения: 1) хиру| гическим, 2) лучевым, 3) лекарственным (химиотерапия, гормонов рапия, иммунотерапия). В.П.Балуда и М.В.Балуда полагают, что "и< ходя из значимости ряда факторов системы гемостаза в наборе 6\ омассы опухоли при ее росте, в патогенезе метастазирования, вью кой частоты тромбоэмболии у онкологических больных и данных том, что тромбоз является второй причиной их смерти, в 1996 г. у< тановлено, что лекарственная коррекция системы гемостаза - эт четвертый вид лечения онкологических больных" [10]. При обсуждении показаний к назначению клексана высказыв; лось опасение, что при активации противосвертываюшей систем НФГ накануне операции, хотя и создаются неблагоприятные услс вия для роста новообразований и формирования метастазов из о- делившихся раковых клеток, однако устанавливается благоприятна ситуация для их активной диссеминаиии. Считали, что оптимальны способом усиления противоопухолевой резистентности организма онкологических больных является нормализация функциональног состояния систем крови, а не активация ее противосвертываюшег звена. Тогда как после радикального удаления опухоли, когда н€ опасности диссеминаиии раковых клеток, активация антисвертыв; юших факторов будет способствовать усилению противоопухолево устойчивости организма. Имеются исследования [1, 12], в которы установлено, что в некоторых случаях послеоперационная профк лактика ТГВ является альтернативой предоперационному примени нию (например, при спинальной анестезии). В настоящее время пре допераиионное профилактическое применение клексана у онколе гических больных с умеренным и высоким риском ТГВ и ТЭЛА ечк тают более целесообразным, так как в условиях активации противо- свертываюшей системы адгезия циркулирующих раковых клеток снижена, в то время как дополнительная активация свертывающей системы в условиях оперативного вмешательства обусловлена следующими факторами: 1) травмой (нарушением целостности тканей и сосудов); 2) наркозом и 3) иммобилизацией в состоянии миорелак- саиии [12, 13]. На основании собственного опыта и предложенных вашему вниманию данных считаем целесообразным профилактическое применение эноксапарина (клексана) у онкологических больных. Выводы Сравнительный анализ применения клексана и НФГ в качестве профилактики ТГВ и ТЭЛА НФГ и НМГ у больных онкологического профиля в условиях послеоперационной реанимации и интенсивной терапии показал стабильное улучшение состояния гемостаза при применении клексана. Лабораторные данные соответствуют клинической картине.

About the authors

A I Evtyukhin

N E Sokolovskaya

V V Leonenkov

M A Utesheva

References

Supplementary files