Gemzar (gemtsitabin) v lechenii nemelkokletochnogo raka legkogo

Full Text

Гемзар (гемцитабин) - новый аналог дезоксицитидина - по своей структуре и метаболизму сходен с арабинозилиитозином (Ара-С). При сравнении Ара-С и гемзара на мышиных моделях опухолей оказалось, что гемзар проявил различную активность в зависимости от схемы применения. При интервалах между введениями больше одного дня иитотоксичность гемзара увеличивалась. Гемзар продемонстрировал также большую активность и более широкий терапевтический индекс на панели 7 мышиных солидных опухолей и был активным на человеческих моделях рака легкого, молочной железы, толстой кишки. Различия в активности и схемах применения гемзара и Ара-С, как было показано на клетках яичников китайского хомячка, объясняются разницей в клеточном метаболизме обоих препаратов: внутриклеточная концентрация трифосфата гемцитабина оказалась в 20 раз больше концентрации Ара-С-трифосфата в эквимолярных концентрациях двух родственных препаратов [1, 2]. Предклинические токсикологические исследования, проведенные на мышах, крысах и собаках, подтвердили, что миелосупрессия является основной токсичностью гемзара. Степень токсичности напрямую зависела от уровня цитидиндезаминазы в плазме. Этот фермент играет основную роль в превращении гемцитабина в 2-дифлюороде- зоксиуридин - вещество с малой токсичностью. Попадая в клетку, гемзар подвергается активации ферментом дез- оксииитидинкиназой, превращаясь в два активных метаболита гемцитабина: -трифосфат и -дифосфат, которые воздействуют на АН К и РНК. Благодаря способности гемзара подавлять репликацию и восстановление АНК он подходит как противоопухолевый препарат для комбинации с другими видами лечения, также приводящих к повреждению АНК, такими как лучевая терапия [2]. 1-11 фаза клинических испытаний гемзара В I фазе клинических испытаний гемзар вводили с помощью коротких инфузий 1 раз в неделю. Аозолимитируюшей токсичностью являлась миелосупрессия и тромбоцитопения (более выраженная, чем гранулоцитопения) [3]. В дальнейшем было установлено, что доза 1250 мг/м^ 1 раз в неделю является оптимально толерантной [4-6]. IV степень нейтропении и тромбоиитопении отмечалась редко [3]. В обзоре по лечению 201 больного гемзаром в дозе 1250 мг/м^ 1 раз в неделю M.Tonato и соавт. установили, что нейтропения III-IV степени отмечена у 23 и 6% соответственно, обратимое повышение трансаминаз III-IV степени у 6 и 2% соответственно, у 26 % - незначительная кожная сыпь [7]. Во II фазе клинических испытаний гемзар был широко изучен в монотерапии в качестве 1-й линии лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). Shepherd и соавт. сообщили о результатах лечения 476 больных НМРЛ в Европе и США [8-11]. Дозы гемзара варьировали от 800 до 1250 мг/м- общий эффект отмечали в среднем у 20 % пациентов, III и IV степень нейтропении - у 25%, а тромбоиитопению - у 2% больных; медиана выживаемости равнялась 7-9,4 мес. Активность гемзара была изучена в рандомизированном исследовании, в котором она сравнивалась с BSC. Anderson и соавт. наблюдали 299 больных с распространенным НМРЛ [12]. Группа из 150 больных получала гемзар в дозе 1000 мг/м^ 1 раз в неделю в течение 3 нед с 4-недельными интервалами, второй группе (149 больных) проводили активную симптоматическую терапию (BSC). Как видно из табл. 1, гемзар обеспечивает значительное симптоматическое и субъективное улучшение у больных распространенным НМРЛ. Монотерапия гемзаром по сравнению со стандартной комбинацией цисплатин + этопозид В 1997 г. Perng и Manegold и соавт. опубликовали результаты 2 рандомизированных исследований [13, 14] по сравнительной оценке эффективности гемзара в монотерапии со стандартной комбинацией цисплатин + этопозид у больных с ША, ШБ и IV стадией НМРЛ. Как видно из табл. 2, нет четких статистически доказанных различий выживаемости в обеих^группах больных. Вто же время в монохимиотерапии гемзар(лучше переносится, чем в комбинации с иис- платином (схема ЕР) призначительно меньшем"угнеТеПии криветворения. Гемзар в комбинированной химиотерапии После установления активности гемзара в монотерапии следующим шагом была комбинация с иисплатином как наиболее активным и изученным препаратом при НМРЛ. В 1995-1998 гг. проведен ряд клинических исследований по изучению эффективности комбинации гемзара и цисплатина. Во всех исследованиях гемзар вводили 1 раз в неделю в дозе от 800 до 1250 мг/м^. Объективное улучшение отмечено у 28-54 % больных при медиане выживаемости от 8,4 до 15,4 мес. A.Sandler и соавт. (2000 г.) опубликовали результаты рандомизированного исследования по сравнению цисплатина и гемзара в сочетании с иисплатином у 522 пациентов с НМРЛ [15]. При комбинированной химиотерапии общий эффект был почти в 3 раза больше, чем при монотерапии иисплатином (30,4 и 11,1 % соответственно». Медиана длительности эффекта, время до прогрессирования и медиана выживаемости также статистически достоверно были больше в группе больных, получавших комбинированную химиотерапию (табл. 3). В 1998 и 1999 гг. в рамках III фазы клинических испытаний проведены большие рандомизированные исследования по сравнительной оценке комбинации гемзар + цисплатин со стандартной схемой химиотерапии НМРЛ цисплатин + этопозид, а также с другими цис- платинсодержашими схемами (табл. 4) [14-16]. Результаты этих рандомизированных исследований подтвердили, что комбинация гемзар + цисплатин (PG) является активной при НМРЛ, а также как минимум 1 исследование демонстрирует статистически достоверное значительное увеличении выживаемости по сравнению со стандартной химиотерапией. Таким образом, комбинация PG может использоваться в качестве I линии лечения больных распространенным НМРЛ. Эффективность гемзара в схемах, не содержащих цисплатин Вопрос об эффективности гемзара в комбинациях, не включающих цисплатин, является не менее актуальным. В различных исследованиях [17-20], проведенных в 1995-1999 гг., была изучена эффективность комбинации гемзара с карбоплатином. По результатам лечения 58 больных обший эффект отмечен в 0-50 % случаев и медиана выживаемости - от 4,3 до 1 6 мес. В табл. 5 представлены сводные данные кооперированных исследований, проведенных с 1995 по 2000 г. по изучению эффективности гемзара в комбинации с таксолом, таксотером, навельбином. Как видно из табл. 5 активность данных комбинаций примерно одинакова (22-46%) при медиане выживаемости от 7,5 до 14 мес. В дальнейшем была изучена активность гемзара в трехкомпонент- ных схемах с целью повышения эффективности химиотерапии при НМРЛ. Изучены комбинации гемзара с таксолом и карбоплатином или цисплатином, с таксотером и карбоплатином, а также с навельбином и цисплатином или ифосфамидом. P.Bunn и K.Kelly сообщили о 13 клинических испытаниях [21], в которых участвовал 561 пациент с НМРЛ (табл. 6). Объективный эффект оказался довольно высоким (до 68%) при 1-летней выживаемости до 55%. Однако для ответа на вопрос, имеют ли преимущество 3-компонентные комбинации по сравнению с 2-ком- понентными, необходимо проведение III фазы клинических испытаний. G.Cornelia и соавт. (ESMO, 2000) сообщили о результатах III фазы клинических испытаний [22], в которых схему гемзар + цисплатин сравнивали с 3-компонентными комбинациями, отличающимися лишь добавлением в качестве третьего агента навельбина или таксола (табл. 7). Приведенные данные свидетельствуют о том, что эффективность гемзара увеличивается при комбинации его с другими тротивоопу- холевыми агентами. C.Belani на конгрессе ASCO (2000 г.) опубликовал данные ECOG, посвященные выбору наиболее эффективных режимов комбинированной химиотерапии при НМРЛ по результатам лечения 11 63 больных (табл. 8). Из табл. 8 видно, что схема химиотерапии гемзар + цисплатин является одной из наиболее активных как по числу объективных эффектов, так и по выживаемости (1 - и 2-летней). Время до прогрессирования также оказалось наибольшим при этой комбинации - 4,5 мес, причем разница статистически достоверна (р=0,002). Гемзар в комбинации с лучевой терапией (ЛТ) Для оценки гемзара в качестве сенсибилизатора ЛТ в Европе было проведено несколько клинических испытаний. Так, P.Scalliet и соавт. в 1995 г. [23] сообщили об исследовании, в котором гемзар вводили 1 раз в неделю в дозе 1000 мг/м^ в течение 6 нед одновременно с ЛТ по 2 Гр ежедневно в течение 5-6 нед до СД - 60 Гр. Однако данная методика показала очень высокую токсичность: 3 случая смерти были отмечены в связи с легочной токсичностью и легочным кровотечением вследствие лучевого некроза, еще в 3 случаях лечение было прекращено из-за явлений острого пневмонита и эзофаги- та. По причине столь высокой токсичности исследование было прекращено. В другом рандомизированном исследовании, проведенном E.Vokes и соавт. [24], сравнивали эффективность гемзара в комбинации с ЛТ и комбинации таксола или навельбина с ЛТ. Эта работа, представленная на IX Международном конгрессе по раку легкого в Токио (2000 г.), на примере 180 больных (по 60 в каждой группе) показала, что гемзар является сенсибилизатором ЛТ, а комбинация гемзара и ЛТ является эффективной и увеличивает число общих эффектов в 2 раза. Гемзар в неоадъювантной химиотерапии Комбинация гемзар + цисплатин в последние годы изучалась для неоадъювантной химиотерапии при IIIA и ШБ стадиях НМРЛ. Отдаленные результаты этих работ еше изучаются, а непосредственные результаты уже опубликованы. Следует отметить сходство достигнутых результатов у разных авторов (от 61 до 70 % объективного улучшения), при этом у части больных был достигнут полный эффект, а у 30 % пациентов удалось произвести радикальную операцию (табл. 9). Существует мнение о целесообразности применения схемы цис- платин+гемзар в I линии терапии НМРЛ. Результаты клинических испытаний гемзара в ллонотерапии и комплексной химиотерапии НМРЛ, проведенные в отделениях химиотерапии POHLI им H.H. Блохина РАМН и PHLLPP Минздрава РФ В 1995 г. в рамках международного многоцентрового исследования проведено изучение гемзара в монохимиотерапии распространенного НМРЛ. В исследование было включено 11 больных. Все больные получали гемзар в качестве 1 линии химиотерапии в дозе 1250 мг/м 2 в 1, 8, 15-й дни. Полная регрессия опухоли 0 Частичная регрессия 2 Стабилизация 1 Прогрессирование 8 Всего было проведено 28 циклов химиотерапии. III-IV степень токсичности отмечена в сравнительно небольшом процентном отношении: лейкопения - 7%, анемия, диарея и кожная токсичность встречались в 3,6%. С 2000 г. в химиотерапевтических отделениях OH U РАМН и PHUPP активно изучается комбинация гемзар + цисплатин (PG). На данный момент может быть оценен 21 пациент, получивший как минимум 2 курса химиотерапии по схеме PG. Лечение проводили по схеме: гемзар 1250 мг/м 2 в 1 и 8-й дни + цисплатин 80 мг/м 2 в 1-й день. Показатель Число больных Всего оценено 21 Пол (муж/жен) 18/3 Средний возраст, лет 53,6 (42-67) Морфология аденокарцинома 8 плоскоклеточ н ы й 13 полная регрессия 0 частичная регрессия 4 (19) стабилизация 13 (61,9) прогрессирование 4 (19) Эффект (%) степень токсичности отмечена в 38,4 % случаев (от обшего количества курсов): нейтропения - 12,4%, тромбоцитопения - 18,7%, почечная токсичность - 3,2%, кожная токсичность - 4,1% . Исследования на сегодняшний день продолжаются, и в дальн шем будет возможно оценить как непосредственные результаты существенно большей группе, так и отдаленные результаты лечен Заключение Среди новых цитостатиков, появившихся в клинической практ! в 90-х годах, гемзар оказался одним из наиболее активных препа тов при лечении НМРЛ. Его эффективность в монотерапии 6t 18-21% , а в комбинации с цисплатином 30,4%. При комбинаь гемзара с таксанами или навельбином объективный эффект дос гается у 44-46 % пациентов. Наиболее высокая активность (до 6£ отмечена при использовании 3-компонентной схемы: гемзар + ц платин + таксол. Эта комбинация должна быть признана наибо/ эффективной при лечении распространенного НМРЛ. Учитывая высокую активность, возможно изучение данной комбинации i адъювантной и неоадъювантной химиотерапии операбельных фс НМРЛ. Гемзар является также потенциальным радиосенсибилиза ром, и эта его роль будет определена в текущих контролируем клинических испытаниях.

About the authors

M B Bychkov

E K Voznyy

V A Gorbunova

A F Marenich

References

Supplementary files