Mesto khimioterapii v sisteme lecheniya onkologicheskikh bol'nykh i vybor terapevticheskoy taktiki

Abstract

Современная противоопухолевая химиотерапия насчитывает в своем арсенале около 100 противоопухолевых препаратов различного механизма действия, некоторые из них имеют довольно широкий спектр противоопухолевой активности, другие же эффективны лишь при конкретных, сравнительно редких формах опухолевых заболеваний.Приводятся данные об основных группах препаратов противоопухолевого действия Учитывая то обстоятельство, что в современной химиотерапии, как правило, используют комбинации противоопухолевых препаратов, а в процессе лекарственного лечения нередко необходима смена терапевтического режима (использование терапевтических режимов 2-й и 3-й линии) очевидна важность правильного выбора вида лекарственной терапии и момента ее включения в систему комплексного лечения больного. Четкое представление о возможностях лекарственной терапии данного опухолевого заболевания и соответственно о цели ее назначения является обязательным условием рационального выбора терапевтической тактики.Во всех случаях должен объективно оцениваться риск химиотерапии и при равной эффективности предпочтение следует отдавать менее токсичному режиму.

Full Text

Современная противоопухолевая химиотерапия насчитывает в своем арсенале около 100 противоопухолевых препаратов различного механизма действия, некоторые из них имеют довольно широкий спектр противоопухолевой активности, другие же эффективны лишь при конкретных, сравнительно редких формах опухолевых заболеваний. В табл. 1 приводятся данные об основных группах препаратов противоопухолевого действия, включая иитостатики, гормональные препараты и модуляторы биологических реакиий; в таблииу включены также бисфосфонаты, не обладающие собственно противоопухолевым действием, но блокирующие активность остеокластов и соответственно используемые при лечении костных метастазов, и коло- ниестимулируюшие факторы - иитокины, используемые в проиессе химиотерапии для предупреждения и лечения миелосупрессии. Учитывая то обстоятельство, что в современной химиотерапии, как правило, используют комбинаиии противоопухолевых препаратов, а в проиессе лекарственного лечения нередко необходима смена терапевтического режима (использование терапевтических режимов 2-й и 3-й линии) очевидна важность правильного выбора вида лекарственной терапии и момента ее включения в систему комплексного лечения больного. Практически для каждого онкологического больного на определенном этапе его заболевания обсуждается вопрос о возможности использования химиотерапии. Если для больных гемобластозами химиотерапия является основным методом лечения, то при солидных опухолях вопрос о показаниях к химиотерапии значительно сложнее и решается неоднозначно. Только для немногих солидных опухолей, таких как трофобласти- ческая болезнь и злокачественные герминогенные опухоли яичка, использование химиотерапии ведет к излечению и поэтому приоритетно. При большинстве же других солидных опухолей использование химиотерапии на ранних стадиях заболевания может быть компонентом комплексного лечения в форме адъювантной и неоадъювант- ной химиотерапии, повышая излеченность больных (остеогенная саркома, операбельный рак молочной железы, колоректальный рак), при диссеминаиии же процесса приводя лишь к частичной и реже полной ремиссии, но далеко не всегда увеличивая выживаемость и возможность излечения. Четкое представление о возможностях лекарственной терапии данного опухолевого заболевания и соответственно о иели ее назначения является обязательным условием раиионального выбора терапевтической тактики. Интенсивная терапия (и в частности, агрессивная высокодозная терапия) оправдана, когда реальной иелью терапии является излечение (например, при герминогенных опухолях яичка и некоторых лимфомах). Чаше иелью химиотерапии может быть лишь достижение клинической ремиссии и возможно длительной безреиидивной выживаемости (например, при мелкоклеточном раке легкого, опухоли Вильмса, опухоли Юинга, раке яичников). У этих больных излечение наступает редко (5-10%), но в приниипе возможно, и соответственно им показана интенсивная терапия, обычно в субмаксимальных дозах. При ряде солидных опухолей иелью химиотерапии может быть лишь клиническое улучшение, реже полная регрессия опухоли на более или менее длительный срок без реальной возможности излечения. Это относится к немелкоклеточному раку легкого, ракам желудочно-кишечного тракта, диссеминированному раку молочной железы. Для этих больных методом выбора являются терапевтические режимы, не обладающие чрезмерной токсичностью, чтобы возможно меньше страдало качество их жизни. При метастатическом раке предстательной железы современная гормонотерапия, не излечивая больного, позволяет контролировать проиесс в течение длительного времени, поэтому выживаемость больных близка к таковой здоровых людей одного с ними возраста. Существует группа опухолевых заболеваний, при которых химиотерапия, самостоятельно не излечивая больного, в сочетании с облучением позволяет избежать калечащих операиий, сохранить орган и его функиию. Это рак гортани, анального канала, мочевого пузыря. Так, роль химиотерапии в сохранении функиии гортани доказана в рандомизированных исследованиях, в которых сравнивалась эффективность ларингэктомии с последующим облучением и химиотерапии с последующим облучением, позволившими сохранить гортань у 2/3 выживших больных. Показана возможность сохранения сфинктера при одномоментном использовании химиотерапии и лучевой терапии при кариино- мах анального канала. В табл. 2 представлены обшие данные о возможностях химиотерапии при различных формах опухолевых заболеваний. В любом варианте выбор оптимальной терапевтической тактики для конкретного больного прежде всего должен базироваться на данных современной доказательной медииины, т.е. на результатах статистически достоверных исследований и мета-анализа достаточно репрезентативных групп больных для четкого представления реальных возможностей того или иного терапевтического режима при данном заболевании. Публикуемые результаты II фазы клинических испытаний очень важны как ориентир для дальнейших исследований, но, как правило, бывают лучше результатов многоиентровых клинических испытаний, проводимых в порядке III клинических испытаний, хотя последние ближе к реальности. Во всех случаях должен объективно оиениваться риск химиотерапии и при равной эффективности предпочтение следует отдавать менее токсичному режиму. Примером оиенки возможностей использования лекарственной терапии при солидных опухолях может служить современный подход к выбору момента применения и оптимального режима химио- и гормонотерапии при раке молочной железы. Исследования последних лет позволили выделить не только прогностические факторы (prognostic factors), определяющие общий прогноз при раке молочной железы, такие как размер опухоли, вовлечение в проиесс подмышечных лимфоузлов и гистологическая степень злокачественности опухоли, но и так называемые предсказательные факторы (predictive factors), позволяющие предсказать возможный ответ на планируемую терапию. К предсказательным факторам относятся реиепторный статус опухоли (реиепторы эстрогенов и прогестерона), возраст больных и состояние их овариальной функиии, темп роста опухоли, определяемый по промежутку времени между первичным лечением и моментом прогрессирования, про- лиферативная активность опухоли (S-фаза) [1-4]. Реиепторный статус опухоли позволяет достаточно надежно предсказать ответ на гормонотерапию. Вероятность ответа на гормонотерапию у больных с положительными реиепторами эстрогенов и про- гестинов (выше 20 фмоль/мл) составляет 60-70%, в то время как при реиепторотрииательном раке молочной железы эффективность гормонотерапии не превышает 5-10%. Особый интерес в качестве прогностических и предсказательных факторов привлекают к себе онкогены р53 и Her 2/neu (c-erbB2). Гиперэкспрессия последнего является неблагоприятным прогностическим признаком; у таких больных малоактивен тамоксифен, но есть основания рассчитывать на ответ при применении гериептина (тра- стазумаба) - гуманизированного моноклонального антитела к Her 2/neu. Имеются также данные об активности антрациклинов у таких больных. Ген-супрессор опухоли р53, участвующий в контроле апоп- тоза опухолевых клеток, иниииирует апоптоз, индуиируемый алки- лируюшими агентами, антиметаболитами, производными платины, ингибиторами топоизомеразы I и II. Таксаны и винкаалкалоиды вызывают апоптоз без участия р53, чем, возможно, объясняется их активность в случае устойчивости опухоли к перечисленным выше препаратам [4]. При операбельном раке молочной железы обязательно рассматривается вопрос об адъювантной послеоперационной химиотерапии и в ряде случаев - о показаниях к неоадъювантной терапии. Мета-анализ больших контингентов больных, включенных в рандомизированные исследования по адъювантной химиотерапии рака молочной железы, послужил основанием к решению 6-й Международной консенсусной конференции по адъювантному лечению рака молочной железы (1998 г.) о том, что адъювантная химиотерапии не показана лишь при отсутствии поражения регионарных лимфоузлов, размерах первичной опухоли до 1 см (Т1а-1ЬМ0М0) и I степени ее злокачественности. Всем остальным больным показана адъювантная химиотерапия, выбор которой определяется факторами риска. Комбинации, содержащие антрациклины, оказались на 12 % лучше считавшейся в течение длительного времени "золотым стандартом" комбинации СМК Результаты ряда исследований самых последних лет показали, что использование таксанов, в частности таксола, либо последовательно после применения антраииклинсодержаших комбинаций, либо в сочетании с этим препаратом позволяет рассчитывать на дальнейшее улучшение результатов применения адъювант- ной химиотерапии при операбельных формах рака молочной железы [5-7]. Адъювантная гормонотерапия тамоксифеном у больных в менопаузе, особенно при эстроген-реиепторположительных опухолях, получила широкое распространение. Мета-анализ показал, что применение тамоксифена в течение 5 лет после операции улучшает показатели десятилетней выживаемости на 10,9% у больных с метастазами в подмышечные лимфоузлы (Ы+), в то время как в группе больных без регионарных метастазов (N0) этот показатель составил лишь 5,6% [5]. В настоящее время активно изучается вопрос об оптимизации адъювантной гормонотерапии, в частности, исследуется возможность применения ингибиторов ароматазы. Что касается неоадъювантной химиотерапии, то в ряде случаев ее использование, уменьшая объем опухоли, расширяет возможности оперативного вмешательства, но убедительных доказательств улучшения выживаемости по сравнению с результатами стандартной послеоперационной адъювантной терапии пока не получено. В настоящее время в США и Европе проводится ряд больших рандомизированных исследований, в которых оценивается этот метод. У 50 % больных раком молочной железы возникают метастазы и прогноз у них неблагоприятен. Несмотря на большой выбор противоопухолевых препаратов, в том числе таких, активность которых составляет 43-70 % (доксорубицин, эпирубицин, таксол или пакли- таксел, таксотер или доиетаксел, навельбин или винорельбин), медиана выживаемости больных диссеминированным раком молочной железы, которая в течение ряда лет составляла 24-26 мес, в настоящее время увеличилась лишь до 36 мес. Отдельные наблюдения возможности длительной безрецидивной выживаемости (более 10 лет) у больных метастатическим раком молочной железы, имевших полную регрессию опухоли после химиотерапии, вселяют определенный оптимизм, однако скорее доказывают важность достижения полной регрессии опухоли, чем реальность излечения. На сегодняшний день метастатический рак молочной железы остается неизлечимым заболеванием, поэтому целью терапии является обеспечение у больных максимальной выживаемости, т.е. продление их жизни с наилучшим возможным ее качеством. Именно в связи с этим выбор терапевтической тактики при диссе- минированном раке молочной железы достаточно сложен. Учитывая эндокринную зависимость этой формы опухолей, для больных с содержанием рецепторов эстрадиола выше 10 фмоль/мл, особенно при ЭР+- и ПР+-опухолях в случае спокойного течения процесса и отсутствия висцеральных метастазов в первую очередь рассматривается возможность гормонотерапии в связи с хорошей переносимостью и достаточно высокой эффективностью. Как правило, на первом месте у больных в репродуктивном периоде стоит выключение функции яичников (медикаментозное с использованием гозерелина или золадекса, лучевое, оперативное) и применение антиэстрогенов. У больных с эстрогенрецепторположи- тельными опухолями в менопаузальном периоде лечение начинают с применения антиэстрогенов (тамоксифен, торемифен или фарес- тон). В случае получения положительного ответа гормонотерапию продолжают пока она работает, т.е. до признаков прогрессирования. У таких больных можно рассчитывать на эффект гормонотерапии 2-й линии, которая включает избирательные ингибиторы ароматазы (фе- мара или летрозол либо аримидекс или анастрозол), и в дальнейшем на возможность успешного применения прогестинов (мегейс, мед- роксипрогестерон-ацетат) в качестве гормонотерапии 3-й линии [8]. Эффективность гормонотерапии, в среднем равная 30%, в этой ограниченной группе больных с рецепторположительными опухолями составляет до 60%. Учитывая ее хорошую переносимость, у ряда больных ее можно расценивать как терапию выбора и переходить к цитостатикам лишь тогда, когда возможности гормонотерапии^ исчерпаны. При реиепторотрииательной опухоли, бурном прогрессировании процесса, висцеральных метастазах лечение начинают с цитостати- ков. Обычно в качестве 1-й линии применяют антраииклинсодержа- щие комбинации (если больная не получала адъювантной химиотерапии антрациклинами), а в качестве 2-й линии - таксаны или комбинации, содержащие винорельбин, митоксантрон, производные платины, длительные инфузии 5-фторураиила либо новые препараты, в том числе капиитабин, УФТ, гемцитабин. Однако это положение быстро меняется. Если основным достижением химиотерапии рака молочной железы в 80-е годы было введение в практику антраииклинов, которые вначале использовались в качестве 2-й линии химиотерапии при диссеминированных формах рака молочной железы, а затем стали методом выбора в качестве 1 -й линии и вошли в систему адъювантной терапии, то в 90-е годы такую же эволюиию претерпевают таксаны [9]. В ряде исследований доказаны преимущества использования комбинаций, включающих таксаны и антраииклины в качестве 1 -й линии химиотерапии при раке молочной железы. В конце 1999 г. подведены итоги многоцентрового исследования по сравнению комбинации АТ (доксорубицин 50 мг/м^ в 1-й день, таксол 220 мг/м^ во 2-й день) и РАС (5-фторураиил 500 мг/м^ + доксорубицин 50 мг/м^ + циклофосфан 500 мг/м^ в 1-й день) в качестве 1-й линии химиотерапии у больных с метастатическим раком молочной железы. Оказалось, что при использовании в качестве 1-й линии химиотерапии эффективность комбинации АТ составила 68%, комбинации РАС - 55 % при медиане времени до прогрессиро- вания 8,3 и 6,2 мес и медиане выживаемости 22,7 и 18,3 мес соответственно [10]. Вопрос выбора конкретного препарата из группы таксанов до настоящего времени окончательно не решен. Паклитаксел (таксол) раньше вошел в клиническую практику, чем доцетаксел (таксотер), противоопухолевая активность обоих препаратов при раке молочной железы практически одинакова. В то же время, несмотря на то, что оба препарата близки по механизму действия и спектру противоопухолевой активности, характер токсичности при их применении различен. Имеются определенные различия и в их противоопухолевой активности. В последние годы особый интерес вызывает возможность использования гуманизированного моноклонального антитела к рецептору НЕ1^-2/пеи (с-егЬВ2), гиперэкспрессия которого в клетках рака молочной железы, отмечаемая приблизительно у 20-30 % больных раком молочной железы, является неблагоприятным прогностическим признаком. Анти НЕ1^-2/пеи, известный под названием гериептина (трастузумаба), обладает выраженной противоопухолевой активностью у больных с гиперэкспрессией НЕК-2/пеи, резистентных к стандартному лечению (обшая эффективность 25%), а использование его в комбинации с паклитакселом и доксорубицином у больных с HER-2/neu+ опухолями позволяет существенно повысить противоопухолевую активность используемых цитостатиков [11]. В заключение хотелось бы остановиться на получившей в 80-90-е годы довольно широкое распространение высокодозной химиотерапии при диссеминированном раке молочной железы. По данным M.Picard [12], с 1990 г. опубликованы результаты 104 исследований на эту тему. Однако в 1999 г. на заседании ASCO были представлены результаты рандомизированных исследований, показавшие отсутствие преимуществ в показателях выживаемости у больных, получающих высокодозную химиотерапию. Использование этого достаточно тяжелого и опасного метода у больных, возможность излечения которых не доказана, представляется малооправданным. Наконец, в лечении костных метастазов рака молочной железы с современных позиций очень важно использование бисфосфонатов (аредиа, бондронат, бонефос). Аоказано, в частности, что аредиа, ингибируя разрушение костной ткани, увеличивает выживаемость больных, улучшая качество их жизни за счет снижения болевого синдрома и удлиняя период до появления таких осложнений, как патологические переломы, компрессия спинного мозга и гиперкальци- емия. Приводим возможный алгоритм выбора терапевтической тактики при метастатическом раке молочной железы, в котором учтены не только клинические особенности течения процесса и содержание рецепторов эстрадиола в опухоли, но и характеристика больных с точки зрения наличия или отсутствия гиперэкспрессии HER-2/neu (табл. 3). Таким образом, с появлением новых противоопухолевых препаратов расширяются возможности лечения больных раком молочной железы и все более сложной становится проблема выбора оптимального терапевтического режима. Это положение относится ко всем опухолевым заболеваниям. Выбор терапевтической тактики может определять судьбу больного, и соответственно с появлением новых противоопухолевых препаратов и новых методик химиотерапии возрастает ответственность врача, который должен учитывать все факторы, определяющие прогноз заболевания и возможный ответ на химиотерапию у каждого конкретного больного. Список литературы можно посмотреть на нашем сайте в Интернете: www. consilium-medicum. com