Novye vozmozhnosti v terapii zrelokletochnykh nekhodzhkinskikh limfom: preparat "Mabtera" - nastoyashchee i budushchee

Full Text

Н ачало м ново й эр ы в терапи и злокачестве нны х опухоле й был отмече н 1997 г. - осущ ествилась заветная мечта исследователей и положено начало нового подхода к терапии злокачественн ы х ли мфом . Это стало воз можным благодаря внедрению в практику первог о моноклональног о антитела (МКА) ритукси- маба (торговое назва ни е "Мабтера"), проявивш его в доклинических исследованиях э фф ективност ь в сочетании с безопасностью пр и СД-20 позитивных ли мфопро ли ф еративн ы х процессах. М абтера ( ритуксимаб) - препара т производств а швейцарско й ф ар м ацевтическо й компани и " Ф . Х о ффм анн- Л я Ро ш Лтд." - представляет собо й хи м ерические анти- СБ 20 монокло - нальные антитела, обладающ ие способность ю специ фи ческ и связываться с тра нсмембранным антигеном CD 2 0 нормальных и злокачестве нных B-лимфоцитов, индуциру я антитело-зависимую и комплемент-зависиму ю цитотоксичност ь (см. рисунок). К роме того, проведенные in vitro исследования показали, чт о ритуксима б сенсибилизируе т лини и B-клеточной ли мфо - мы к цитотоксическому действию некотор ы х хи миотерапев - тических препаратов . Еще в начал е X X столетия П.Эрлих писал: "В основ е терапи и л ю бог о патологическог о процесс а дол жн о леж ать глубокое понимани е его биологических особенностей, которо е помож ет разработат ь строг о специ фи чески й лечебн ы й подход". П онадобилос ь почт и 100 лет, чтобы разработат ь тех ноло ги ю получения МКА, выделит ь специ фи чески е клеточны е антигены, понят ь зако номерност ь развития злокачестве нны х лимф ом . С мом ент а первых исследований П. Э рлих а в област и имм унологии ( 1900 г.) до разработки тех ноло ги и получения МКА (Kohler, Milstein, 1975 ) про ш л о боле е сем и десятилетий и только в 1984 г. посл е идентификаци и Nadler СД 20 появилас ь реальная воз можност ь антиидеотипической терапии неходжкински х ли мфо м (НХЛ). П оследующ ее развитие этог о направлени я позволяе т в настоя щ е е врем я констатироват ь наличи е МКА, объектом воздействия котор ы х являю тся почт и все характерн ы е для НХЛ кластеры ди фф еренцировк и (табл. 1). П ерв ы м анти- СД 20 МКА стал ритуксима б (торговое на зва ни е "Мабтера") , котор ы й был зарегистрирова н в США в конц е 1997 г. как перво е МКА для лечения неоплазий. М абтера интенсивно изучается. К оне ц X X века обогатил на ш и з нани я сведения м и о разн ы х сторона х развития НХЛ ( названных Вирховы м ещ е в конц е XIX века "лимфосаркомы ".) Более 90% B-клеточных НХЛ экспрессиру ю т СД 20, котор ы й присутствует на нормальных и злокачестве нных pre-В и зрелы х B-клетках, но не обнаруж ен на ге мопоэтических стволовых клетках, pro- B-клетках и нормальных плазматических клетках. Терапия анти- СД 20 МКА - это лечебное воздействие, обладающ ее уникальн ы м м еханиз мо м действия: пряма я индукци я апоптоз а и усиление комплимент - и антителозависи мо й цитотоксичности, ту мороспеци фи чност ь и способност ь снижать токсич нос т ь лечебног о средства относительно клеток "хозяина". О сновн ым и и наиболе е изученными показаниями к использованию м абтеры являются НХЛ ни зко й степени злокачественности. М онотерапия рефрактерных опухолей и рецидива болезни пр и неблагоприят но м прогноз е э фф ективна в 48 % - полные ремисси и (ПР) - 4%, частичны е ремисси и (4 P ) - 44%, медиана безрецидивног о период а - почт и год (11,8 мес) - результаты III ф аз ы исследования. Н есколько позже T.Davis подтвердил целесообразност ь и безопасност ь повторного использова ни я м абтеры пр и развитии рецидив а заболева ни я после ране е проведенно й успе ш но й терапии МКА - почт и у половины больны х (44%) вновь удается добиться успеха ( П Р - 11 % , 4P-33 % , медиана ПР - 4,7 мес) [1]. И н терес но , чт о 3 больны х сохранил и чувствительност ь к м абтере как пр и втором, так и пр и третьем использовании препарат а пр и последующ их рецидива х без увеличения побочных э фф ектов . О дновре м енн о с эти м и разработками изучается влияние на э фф ективност ь различн ы х мо ди фи каци й моно терапии мабте- рой. Piro ( 1997 ) установлено, чт о увеличение числа введений м абтеры до 8 повыш ает э фф ективност ь до 60 % ( с увеличение м частот ы ПР до 14% и продолжительность ю ее - 9,8 мес). С другой сторон ы , увеличение разовой дозы с 375 м г/ м ^ до 500 мг/ м^ даже пр и вось микратном введении оказалось бесперспективным. И н те нсивно е изучение и полученные результаты позволяю т сравнит ь препара т "Мабтера" с айсбергом - ли ш ь небольш ая часть возможностей препарат а на м известна. Но уже сейча с набольных: 21 пациент получил лечение по поводу рецидива , у 6 больны х к моменту начала терапии м абтерой констатирована первична я ре ф рактерност ь к стандартной хи миотерапии. М етодика использования м абтеры ( ритуксимаба ) в ре жим е моно терапии была следующей: еж енедельное введение 375 2 копле н оп ы т использования для лечения рецидиво в после Salм г/ м в виде длительной внутривенной инфузий . Первонаvage-терапии, применени я в сочетании с в ы сокодозной химио терапие й с ТКМ (в перио д подготовки с целью биологической очистки, на завер ш ающ ем этапе - для воздействия на ре - зидуальную болезнь), апробирована монотерапия м абтерой в качестве I лини и ф олликулярной НХЛ, пр и резистентны х формах лептом енингеальн ы х поражени й ЦНС, пр и НХЛ в ы соко й степени злокачестве нности в сочетании с CHOP, пр и болезни Вальденстрема [2]. И это далеко не весь перечень возможностей препарата. Только в тече ни е последнег о года опубликованы результаты нескольких интригующ и х исследований. И н терес н ы сведения об использовании его в сочетании с режим о м CHOP - схема R-CHOP. M.Czuczman показал реальны й ш анс повы ш ени я э фф ективност и до 100% (ПР - 63%, м едиана ПР - 20 мес) пр и использовании схемы R-CHOP в I лини и фолликулярной НХЛ с неблагоприят ным и ф актора м и прогноз а [3]. Н о ещ е более впечатля ющ им и являются результаты исследовани я GELA, наглядно демонстриру ющ ие , чт о мабтера перспектив на не только для зрелоклеточ ны х НХЛ; добавление м абтеры к схеме CHOP (в виде однократног о введения в стандартной 2 чально планируемы 4 введения бы ли в ып олнены 13 больным. Однако, учитывая данн ы е Piro о возможност и увеличения результативности моноре жим а за счет увеличения количества введений до 8 и основы ваясь на собственном оп ы те о постепенн о нараста ющ е м э фф ект е в ходе терапии с м акси м альной его реализацие й отсроченно , последующ им 14 больны м мы осущ ествили по 8 еж енедельн ы х инфузий. Больн ы х ж енског о пола бы ло в 2 раза больш е ( мужчин - 9, ж ен щ и н - 18). Н еобходи м о подчеркнуть , что возрастн ы х ограничений н е было; лечение проведено пациента м в возраст е от 21 года до 72 лет (средний возраст 53,5 года). У больш ей части больны х (21 пациент ) на основани и морфо логических данн ы х и иммуно - ф енотипирования подтвержде н B-клеточный ф олликулярны й вариант ли мфомы , преимущ ественно I-II цитологической степен и - 13 случаев: I степень - 2 больных, II степень - 11, III степень - 3, в 5 наблю дения х установление цитологической степен и бы ло затруднительно; у 6 больны х диагностированы другие вариант ы ли мфом : MALT-2, зо н ы м антии - 1 , мелкоклеточная НХЛ - 3 случая (в соответствии с REAL-классификацией) дозе 375 м г/ м пр и проведении каждого курса) достоверно увеличило э фф ективност ь "золотог о стандарта" лечения НХЛ вы сокой степени злокачестве нности у пожилых больных: сравнени е схемы CHOP и R-CHOP у 328 больны х ( более половины в возраст е более 70 лет) показало увеличение об щ е й эффектив нос т и до 82 % по сравнению с 66%, а частот ы ПР - до 76% против 60%. Расш ирени е терапевтических воз можностей сочеталось со сни ж ение м летальност и в группе R-CHOP (5 % по сравнению с 7%) [4]. Это убеждает в правильност и обоснованно сложивш егося мн ени я о том, чт о мабтера способна увеличивать толера н тность к хи мио терапии даже пр и интенсифицированн ы х режимах. Свидетельством тому является использовани е препарат а пр и почечно й дис ф ункции, у пожилых больны х [5]. Отсутствие привычно й ми елосупрессии сделало возможны м использоват ь мабтеру н е только пр и тро мбоцитопе нии , но и с целью коррекци и сни ж ени я количества тро мбоцитов , индукцированног о ф л ю дарабино м , в частност и [6]. Н овым и гра нями м абтеры являются синергиз м с некоторым и противоопухолевыми агентам и ( ф лю дара, пентостатин, кортикостероиды ) и э фф ективност ь пр и экстранодальн ы х проявления х НХЛ: по данн ы м м еж дународной группы по изучени ю экстранодальн ы х НХЛ MALT-типа (II фаза, IELSG), мабтера оказалась э фф ективна у 9 из 22 больных: ПР - 7 больных, 4 P - 2 больных. П реумно ж ающ иес я миров ы е данн ы е диктовал и необходимость накопления собственног о отечественног о опыта. В России использование препарат а "Мабтера" бы ло начато в сентябре 1999 г. в соответствие с мно гоце н тров ы м российским откры ты м нерандомизирова нны м исследование м с участием РОН Ц им. Н.Н.Блохина РАМН (Москва), Института онкологии им. Н . Н . П етрова ( С анкт- П етербург) , ГНЦ РАМН ( М осква), МНИИ онкологии им. П АГерцена (Москва). Н аучный руководитель протокол а - проф. И.В.Поддубная. В настоя щ ее время подводятся итог и работ ы этих Ц ентров, котор ы е будут доложены на V еж егодной онкологической кон ф еренци и (Москва, ноябр ь 2001 г.). Н аиболь ш и м оп ы том применени я м абтеры у больны х НХЛ располагае т отделение хи мио терапи и гемобластозов РОН Ц им. H.H. Блохина РАМН (зав. отделение м - Д.Ш .Османов). За 2,5 года мабтеру использовали у 10 3 больн ы х : в ре жим е монотерапи и (48 пациентов ) и в сочетании с различн ым и схем ам и полихимиотерапии (CHOP, СОР и др. у 55 больны х); всего произведено боле е 42 0 инфузий . Осуществление объективной оценк и э фф ективност и терапи и в соответствие со всеми об щ епринят ым и параметрами в настоящ ее время возможн о для группы больных, у которы х развились рецидив ы или имел и место ре ф рактерны е ф орм ы НХЛ ни зко й степени злокачестве нности. В эту группу вклю чено 27 [7]. К момент у начала терапии м абтерой у 19 из 27 больны х процес с был распространенным , соответствуя III-IV стадии с наличие м экстранодальн ы х проявлений у 8 пациентов : кишечни к - 2, мягкие тка н и - 1, мягкие тка н и + кожа - 2, печень + селезенка + легочна я ткан ь - 1, селезенка - 1, легочна я ткань - 1 наблю дение . В соответствии с м еж дународн ы м прогностическим индексом (МПИ) 88 % больны х отнесено в группу ни зког о и низкого/про м еж уточног о риск а - наличие одновременно не более 2 неблагоприят ны х ф акторов прогноз а [8]. Д лительност ь заболева ния колебалась от 8 мес до 11 лет; средне е время до лечения м абтерой - 3 года 9 мес. За этот перио д больны е неоднократ н о получали лечение ; предшествующая терапия была представлена 1-8 (средне е числ о - 3 ) различн ым и варианта м и хи мио терапии. П р и первично й резисте н т нос т и терапию м абтерой осуществляли сразу после неэфф ективно й хи мио терапии во всех наблю дениях . П р и развитии рецидив а болезни только у 8 пациенто в была предпринят а попытка использования хи мио терапии непосредстве нн о перед м абтерой: чувствительным оказался ли ш ь 1 больной. Таким образом, мабтера была использована у больных, мно гократ н о и неэффек тив н о леченн ы х традицио нно й лекарственной терапие й (табл. 2). О сновы ваясь на сведениях о различно й чувствительност и к лечени ю разн ы х этапов развития болезни, м ы подробно проанализировал и группу больны х с рецидивами (см. табл. 2). Две трет и больны х (66%) получили мабтеру пр и возникновении первог о рецидива . П о вре м ен и возникновения более половины (57%) составили поздние рецидивы , котор ы е констатированы спустя 6-1 2 мес ( 5 случаев) ил и более 12 мес ( 7 наблюдений ) (табл. 3). И спользование м абтеры в моноре жим е имел о высокую результативность. У 13 (48%) из 27 больны х за фи ксирова н эффект. О бращ ает на себя вни м ани е высокая частот а ПР 22%, ли ш ь не значитель н о уступающая частот е 4 P - 26% (табл. 4). Следует акцентироват ь вни м ани е на том, чт о достигнуты й э фф ек т был стойки м : длительност ь полных ремисси й составила 9 мес, а частичн ы х - почт и 6 мес (5,8 мес). М ировая практика накапливае т оп ы т по оценк е терапевтических возможностей м абтеры пр и различн ы х экстранодальн ы х проявления х НХЛ. Нам удалось достичь полног о э фф ект а в 2 случаях из 8 пр и экстранодальной локализации опухоли ( пр и об ш ирно м двусторонне м вовлечении легочно й тка н и и тоталь но м поражени и толстой киш ки). Эти данн ы е, бесспорно, обнадеживают. О днако наиболе е чувствительными к терапии бы ли опухолево-измененны е ли мф атические узлы не зависи м о от их располож ения . В 7 (26%) наблю дения х к момент у окончани я терапии зафиксирована стабилизация процесса . Наш оп ы т убеждает в том, что э фф ек т в процесс е лечения, нараста ющ и й постепенно и отсроченно , требует от клиницист а взвеш енно й оценк и каждо й клиническо й ситуации, тщ ательног о и терпеливог о динамическог о наблю дения за больны м ( контрольно е обследовани е каждые 2- 3 нед) для ре ш ени я о необходимост и с м ен ы терапии. П рогрессирование бы ло вы явлено также у 7 (26%) пациентов. П реиму щ ественно он о проявлялос ь в виде продолжающегося рост а пораженных ли мф атических узлов. Нельзя не подчеркнуть , чт о использование м абтеры не смогло изменит ь существующее мн ени е о более благоприятном терапевтическом прогноз е пр и поздних и ране е успе ш н о леченны х рецидивах . Чувствительност ь ранни х рецидиво в (ремиссия м ене е 6 мес) была ни зко й - э фф ек т отмече н только у 2 из 9 пациентов . В противоположност ь этому, пр и поздних рецидивах лечение бы ло успе ш ны м у 10 (83%) из 12 больных. Существенно разнятся воз можност и м абтеры и в зависи мо сти от эфф ективност и предш ествующ ей терапии рецидива : рецидивы , возник ш и е после дости ж ени я ране е ПР, чащ е сохраня ю т чувствительност ь - лечение бы ло э фф ективн ы м повторно у 9 (75%) из 12 больных, в основно м за счет ПР, а дости ж ени е ране е ли ш ь ЧР сни ж ает э фф ективност ь м абтеры почт и в 2,5 раза ( об щ и й э фф ек т отмече н у 3 из 9 больн ы х пр и наступле нии только одно й ПР). П ре ж деврем енн о делать закл ю чение об э фф ективност и препарат а пр и разн ы х морфо логических варианта х НХЛ, так как больш инств о в наш ем м атериале составили ф олликулярны е опухоли. Но хочется указать, чт о вы сокочувствительной оказалась МАЬТ-лимфома толстой ки ш ки (достигнут а полна я ремиссия) . Это наблю дение и име ющ ийс я миро во й оп ы т позволят рас ш ирит ь показания к использованию м абтеры пр и разн ы х варианта х зрелоклеточ ны х НХЛ. Следует остановитьс я на э фф ективност и моно терапии маб- теро й в зависи мо ст и от числа инфузий . П рактически равно е числ о больн ы х получили по 4 инфузи й ( 1 3 больны х) и 8 инфузий ( 14 пациентов). Нам представляется, чт о сни ж ени е интереса к такой мо ди фи каци и моноре жим а неоправданно . По наш и м данн ым , как и сооб щ алос ь ране е в литературе, почт и в 2 раза увеличивается как общ ая э фф ективност ь ( 8 из 14 по сравнени ю с 5 из 13), так и возможность дости ж ени я ремисси й (5 из 14 по сравнению с 2 из 13 наблю дений) . Мы считаем, чт о показание м к увеличению числа инфузи й является отчетливо нарастающ ая и объективно подтвержденна я в процесс е терапии чувствительност ь опухоли к лечени ю м абтерой. Н ам и была проанализирована э фф ективност ь лечения в зависи мо ст и от различн ы х характеристик процесса . Результаты терапии бы ли на 10% выше у больны х с рецидивом болезни - об щ и й э фф ек т составил 58% пр и увеличении числа полных реми сси й до 29%. В противоположност ь этом у из 6 больн ы х с первичной рефрактерностъю лечение оказалось успе ш ны м только в 1 случае - достигнут а частична я ремиссия , а у половин ы пациенто в отмечено прогрессирование . Н о даже пр и пе р вично й ре ф рактерност и достигнута я частична я ремисс ш длится в тече ни е 10 мес, а стабилизации (2 наблю дения ) стой ко продолжаю т сохранятьс я более 2 мес. О бращ ает на себя вни м ани е тот факт, что попытк а интенсифи каци и последующ ей терапии у безуспешно леченных мабтеро й больны х оказалась результативной только в половине наблю дений и то за счет дости ж ени я непродолжитель ны х частич ны х ремиссий, т.е. это была истинн о резистентна я к лечени ю группа больных. Л ечение осущ ествляли с использование м стандартной пре- м едикации ( парацетамол, антигиста минные препараты). Переносимост ь препарат а удовлетворительная. П обочн ы е реакции отмечены у 80% больных, однак о необходимо подчеркнуть , что он и развилис ь у всех больны х только в перио д 1 -го введения препарата , имел и аллергический характер, бы ли преходящими, возникал и чащ е всего на скорост и введения 100 - 15 0 мг/ч, не требовали отмены лечения и легко купировались : временно е прекращ ени е инфузи й с введение м дексам етазона (8- 1 2 мг), дим едрола и анальгина позволяли чере з 20-3 0 ми н возобновить и продолжит ь до конц а введение мабтеры . Н аиболе е характерн ым и являются гриппоподоб ны й синдром, аллергический дерм атит (I степени) , гипертер ми я + озноб, (I-II степени) , затруд нение д ы хания ( бронхоспаз м I степени). Редкими проявлениями токсич нос т и следует считат ь ко жны й зуд, рвоту, ми алгии и артралгии, бол и в очагах поражения, гипоте н зи ю ( I степени) . И звестно, чт о в перио д терапии м абтерой количеств о циркулирующ их B-клеток истощ ается уже в тече ни е первых 3 инфузи й препарата, угнетение В-лим- ф оцито в сохраняетс я в тече ни е 6- 9 мес у 80 % больных, а восстановление начинается спустя 6 мес. О днако осущ ествленное нам и изучение дина мик и с ы вороточн ы х иммуноглобулино в не вы явило зам етног о сни ж ени я их уровня ни в перио д лечения, ни в тече ни е 6- 9 мес после его завер ш ения, чт о клинически подтверждается отсутствием развития эпизодов инфекци и даже у ли ц старческог о возраста. Таким образом, нам и установлено, что м абтера э фф ективна у половины (48%) мно гократ н о лечен ы х больных, пр и рецидивах и ре ф рактерн ы х ф орма х НХЛ ни зко й степени злокачественности. П р и этом несколько чащ е (26%) за фи ксировано наступле ние частичны х ремиссий. О днако достигнутые ПР (22%) стойкие и продолжительные ( медиана - 9 мес+). М абтера э фф ективна пр и различн ы х клинических проявления х и разн ы х морфологических варианта х зрелоклеточ ны х НХЛ. П ереноси мо ст ь препарат а удовлетворительная. Возраст ны х ограничений нет. Отсутствует привычный спект р хи мио терапевтической токсичности, что делает воз можным использование препарат а в амбулаторны х условиях. М абтеру следует ш ир е использоват ь в практической работ е российских онкологов , чт о бесспорно приведе т к улучш ению результатов лечения НХЛ.

About the authors

I V Poddubnaya

D Sh Osmanov

N A Probatova

N N Tupitsin

G V Kruglova

A Ya Kuril'nikov

E N Sholokhova

L V Manzyuk

A G Borodkina

A D Shirin

E N Unukova

P A Zeynalova

T E Byalik

E N Sorokin

O A Petrov

References

Supplementary files