Effektivnost' lecheniya tsiklosporinom A bol'nykh mielodisplasticheskimi sindromami v zavisimosti ot formy zabolevaniya

Full Text

С овременно е определение ми елодиспластических синдромо в (МДС) подразумевае т и х неоднородност ь и , подчеркивая синдро м альн ы й подхо д пр и установлени и диагноза , предполагае т необходимост ь использования дополнитель ны х м етодов исследования ( цитогенетических , патоморфо - логических и др.). П оняти е " ми елодиспластический синдром " объединяе т гетероге нну ю группу клональн ы х заболевани й систе м ы крови, характеризу ющ ихс я наличие м морфо логических признако в диз ми елопоэз а в сочетани и с цитопе - ние й об ы чн о н а ф он е нормально й ил и повы ш енной , ре ж е - сни ж енно й клеточност и костног о мо зга и в ы соко й частото й тра нсформаци и в остр ы й лейко з (25-30 % ) . Гипопластичес - кая ф орм а МДС характеризуетс я сни ж ение м клеточност и костног о мозга м ене е че м на 30% и встречается в 12 - 15 % случаев всех ми елодисплазий у.М агзп и соавт., 1991 ; Н.М азспек и соавт , 1993 ; 5.Мте15Гие1 и соавт , 1994 ). Гипоплазия костног о мо зга мож е т б ы ть обнару ж ен а в 66 % случаев ре ф рактерн ы х ане ми й (РА), в 7% - РА с кольцев ым и сидеробласта м и (РАКС), в 19% - РА с избытко м бластны х клеток (РАИБ) и в 2,4% - РА с избытко м бластн ы х клето к в тра нсформаци и (РАИБТ) (Н.МаБСпек и соавт., 1993 ). О тм ечается, чт о пр и гипопласти- ческо й ф орм е МДС продолжительност ь жи з н и больн ы х пре в ыш ает таковую пр и гиперпластической - 21,8 м ес в сравнени и с 14,7 м ес (Н.Ма5спек и соавт.,1993 ; А Ш О Б и соавт , 1990 ). М но гообразие заболева ний , объединенн ы х в рамка х едино й ф орм ы - МДС, зако номерн о обусловливае т и мно гообрази е терапевтических подходов . Сущ ествуют следу ющ и е об щ и е подходы: наблю дение ; за м естительна я терапи я компонента м и крови; гор мон альна я терапи я (гл ю кокортикостероидн ы е гор мон ы могут использоватьс я пр и обнару ж ени и признако в фи броз а костног о мозга); цитостатические воздействия (моно терапи я цитостатическими препаратами ) , агрессивна я полихимиотерапия ; использовани е иммуносупрессивно й терапии; препаратов , облада ющ и х антиангиогенн ы м воздействие м и ингибиру ющ и м апоптоз ; применени е ди фф ерен циру ющ и х препаратов ; гипо м етилиру ющ и х препаратов ; сочетания воздействий; тра нсплан таци я аутологичног о ил и ал- логенног о костног о мозга. И мм уносупрессивна я (а н тити мо - цитарный глобулин - АТГ, циклоспори н А - ЦСА) терапи я показана преиму щ ественно больн ы м с гипопластически м и ф ормам и МДС пр и отсутствии у ни х бластн ы х клеток в пунк- тате костног о мо зга либ о с и х невысоки м содер ж ание м . Причем, если н е достигается полна я ремиссия , то мож е т б ы ть достигнут а компенсация , повы ш ени е показателе й перифери ческо й крови , у м ень ш аетс я ил и исчезае т зависи мо ст ь о т тра нсфу зий . Э тот вид терапи и рассчита н н а больн ы х пожилог о возраст а ил и пациенто в с плохи м со м атическим статусом, котор ы й н е позволяе т провест и боле е агрессивну ю терапи ю . Эфф ективност ь таких препаратов , как АТГ, у пациенто в с МДС составляе т 44%, ЦСА - 82 % ( Щ о И г е т и соавт , 1997 ; А ^паБ ОУ а и соавт , 1998 ). М еханиз м ы действия ЦСА на кроветворн ы е клетки могут бы ть как опосредованн ыми , так и прямыми . К э фф екта м , опосредованн ы м чере з Т-клетки, относя т следующ ие: а) блокада продукци и активированн ым и Т-клетка ми и ]ЧК-клетка- м и интерферона- у и ф актор а некро з а опухоли, котор ы е оказы ва ю т ингибиру ющ е е действие н а ге мопо этические клетки; б ) ингибировани е синтез а и секреци и интерлейкина- 2 СБ 4 + -ли мфоци та ми , чт о ведет к угнетению их активност и и апоптозу; в) блокада МНС 1 -зависимых м еханиз мо в ингиби - ровани я ге мопо этических клеток цитотоксическими СБ 8 + - ли мфоци та м и и 1МК-клетками 0 ХМо1с1гет и соавт , 1997 ). Непосредственные э фф ект ы ЦСА связаны : 1 ) с прямы м ингиби - рование м ми тохо ндриально г о циклофиллина , вследствие чег о наруш ается освобо ж дени е цитохрома С, от которог о зависи т запуск каскада реакци й программированно й клеточно й гибели, а так ж е 2 ) с увеличение м клоногенно й активности клеток-предш ественниц в культурах, из котор ы х удалены СЭ 4 + / СЭ 8 + -клетки, в концентраци и ЦСА < 1 (яг/мл, приче м отмече н и потенциру ющ и й э фф ек т н а активност ь таки х ци - токи нов , как БСЦ1Ь-3,1Ь-6 ( ииг§епзте1е г и соавт , 1997 ; Э.Реггу и соавт., 1997 ). П оскольку доказано су щ ествование аутоимм унног о компонент а в ге не зе тро мбоци топе ни и пр и МДС ( М .Эакп и соавт , 1993 ), положительные э фф ект ы ЦСА связаны с его иммуносупрессивными свойства ми . В на ш е м отделении с 1994 г. б ы л о проведено лечени е ЦСА у 33 пациенто в с различн ым и ф ормам и МДС. П репара т прим енял и как средств о перво й (21 больной ) и второ й ( 12 больных ) лини и терапии. Гипопластические ф орм ы заболева ни я б ы л и диагностированы у55 % и75 % больн ы х 1-й и 2-й групп соответственно. С толь в ы сока я частот а обнару ж ени я ги- по/апластических варианто в МДС связана, по-видимому , с тем, чт о на ш а клиник а является базо й для лечени я апластиче - ски х ане мий , и практическ и все эт и пациент ы поступал и с направитель ны м диагнозо м "апластическа я ане мия". Также обра щ ал о н а себя вни м ани е частое обнару ж ени е ли мфои д - ны х узелков в костно м мозге. Так, ли мфои дна я нодуллярна я инфильтраци я бы ла вы явлена у 66,6% больн ы х 1 -й группы и 50 % пациенто в 2-й групп ы. У величение процент а бластн ы х клеток в костно м мо зг е зарегистрирова н о у 7 (33 %) пациенто в из 21 1-й группы и 7 (55 %) из 12 - 2-й групп ы. Терапию ЦСА начинал и в доз е 10 мг/ кг в ден ь ( 1 6 больн ы х ) ил и 5 мг/кг в ден ь ( 17 больн ы х) . К оррекци ю доз ы осуществлял и в зависи мо ст и от концентраци и препарат а в с ы воротк е кров и и проявлени й токсич нос т и ( повы ш ени е уровня креа- ти нина , печеночных ф ер м енто в и т.д.). Терапию проводил и длительно: м едиана составила 188 дне й ( 14 - 177 0 дней) . Ответ на терапи ю ЦСА считалс я положительным в то м случае, если достигалас ь полна я нормали заци я показателе й кров и и костног о мозга, оцениваемог о п о пунктат у ( полна я ремиссия) , есл и происходил о улуч ш ение боле е че м н а 50 % показателе й периферическо й кров и и исчезал а зависи мо ст ь о т тра нсфу зи й компоненто в кров и ( частична я ремиссия ) , есл и отмечалос ь улуч ш ение показателе й кров и и сокра щ ени е н а 50 % потребност и в тра нсфу зия х (улу чш ение) . У больн ы х РА и РАКС (п = 21) положительный отве т бы л получен в 71 % случаев. Удивительно, чт о и пр и те х ф орма х МДС, пр и котор ы х процен т бластны х клеток в костно м мо зге бы л в ыш е нормы , б ы л и зарегистрирова н ы положительные ответы на терапи ю ЦСА - 33%. Также оказалось , чт о положитель ны й э фф ек т н а терапи ю ЦСА достоверно ча щ е достигалс я у больн ы х с гипопластически м и ф ормам и МДС - 73 % (1 -я группа ) и 75 % (2-я группа) , составляя в об щ е м для всех больны х 57%. Ан алогична я зако номернос т ь вы явилас ь пр и анализе частот ы дости ж ени я полног о э фф ект а в зависи мо ст и о т обнару ж ени я ли мфои дн ы х узелков. У 13 (65%) из 20 больных , у котор ы х имелас ь ли мфои дна я инфильтрация , был получе н положительный ответ. Всем больн ым , вкл ю ченн ы м в исследование , б ы л о проведено цитогенетическое исследовани е клеток костног о мозга. О казалось , чт о изменени я карио - тип а б ы л и в ы явлены у 62 % пациентов , приче м вероятност ь дости ж ени я полног о ответ а не бы ла достоверно связана с обнаружение м хро мо со мны х аберраци й ( нормальный карио - ти п - 62%, измененный - 54%). Э то позволяе т сделат ь заключени е о том , чт о обнару ж ени е изменени й кариотип а у больны х МДС не является противопоказание м к проведени ю терапи и ЦСА, но дости ж ени е положительног о ответ а у таки х пациентов , к со ж алени ю , не коррелируе т с хоро ш им и долгосрочн ым и результатами. Терапия ЦСА бы ла длительной. М едиана дости ж ени я эфф ект а составила 2 мес, приче м у те х больны х , у ког о достигнут э фф ект , он бы л получе н в тече ни е 4 м ес м акси м ально . М едиана набл ю дени я з а больн ыми , котор ы м проводилос ь лечени е ЦСА, составил а 20 м ес (3-7 9 м ес). Б езрецидивна я в ыжи вае мо ст ь в тече ни е 5 ле т составила для больн ы х 1-й группы 47%, 2-й группы - 42%. О б щ а я в ыжи вае мо ст ь составила 57 и 50% соответственно. Был и получены су щ ественн ы е отличи я по об щ е й 5-летней в ыжи вае мо ст и пациенто в в зависи мо ст и о т обнару ж ени я у ни х изменени й кариотип а (30 % проти в 80%), наличи я ли мфои дн ы х узелков (70 % проти в 35%), клеточност и костног о мо зга (75 % пр и гипоплазии проти в 40%) и процент а бластн ы х клеток в костно м мо зг е (35 % пр и процент е бластн ы х клеток в ыш е 5 проти в 72%). Таким образом, проведенно е исследование позволяе т сделать следу ющ и е вы воды : ) э фф ективност ь ЦСА одинаков а как пр и использовании его в качестве препарат а перво й линии , так и второ й лини и - 62%; ) э фф ективност ь терапи и ЦСА напряму ю связана с ф ормо й МДС, котора я определяетс я клеточность ю костног о мозга, проценто м бластн ы х клеток в костно м мозге, обнаружение м ли мф атически х узелков в костно м мо зг е и наличие м изменени й кариотип а костномозгов ы х клеток. Н аиболь ш и е э фф ект ы о т проводимог о лечени я можн о о жи дат ь у больн ы х с гипопластически м и варианта м и МДС, пр и котор ы х н е увеличе н процен т бластн ы х клеток, н е обнару жи ва ю тся хро мо со мны е аберраци и и в костно м мо зге выявляю тся ли мфои дн ы е узелки.

About the authors

V G Savchenko

E N Parovichnikova

A V Kokhno

E A Mikhaylova

Yu V Ol'shanskaya

I B Kaplanskaya

Supplementary files