Vozmozhnosti sovremennoy terapii ostrogo promielotsitarnogo leykoza

Full Text

О стр ы й промиелоцитарный лейко з - ОП Л (МЗ по FAB- но в и ф актор а некро з а опухоли, котор ы е оказ ы ва ю т повреж- класси фи кации ) - довольно редки й вариант острог о лейко - да ющ е е действие н а эндотели й сосудов, чт о в сво ю очеред ь за, н а его дол ю приходитс я н е боле е 10% сред и всех остр ы х способствуе т образовани ю микро тро мбо в . Развивается про - нелимфоблас т ны х лейкозов . Я ркая клиническа я картина и цес с диссе миниро ванног о внутрисосудистог о сверт ы вани я морфо логически е особенност и заболева ни я позволил и ( ДВС -синдром), наиболе е гроз ны й си мп то м ОПЛ. Hillestad е щ е в 1957 г., задолг о до создания FAB-классифика- Во з ника ющ и й вследствие появлени я тро мбо в вторичн ы й ции , вы делит ь его в качестве отдельно й ф орм ы острог о лей - фи бриноли з вы зы вает потреблени е фи бриноген а и других коз а [1]. ф акторо в сверт ы вания , чт о одновременн о с тро мбоци топе - С ущ ествую т два основн ы х морфо логически х вариант а нией , обусловленно й как са ми м лейкозн ы м процессом, так и ОПЛ . П р и типич но м МЗ, н а дол ю которог о приходитс я потребление м тро мбоци то в пр и образовани и микро тро м - 75-85 % всех случаев, лейке мич ески е клетки име ю т характер- бов, ведет к развитию в ы ра ж енно й кровоточивости, нередк о ну ю морфо логи ю - лопастно е моноци тоид но е ядро , обиль - с ж елудочно-ки ш ечн ыми , профузным и м аточн ыми , носовы- ну ю ви ш нево - фи олетову ю зер нис тост ь в цитоплазме , неред - м и кровотечениями и внутричерепн ым и кровоизлияниями ко накладывающ у ю с я на ядро , боль ш о е количеств о палоче к [7, 8]. Н ередк о ге морр агический диате з резк о усиливаетс я с Ауэра, ле ж а щ и х пучками. В 15 -25 % случаев встречается та к начало м цитостатической терапии, в ы з ы ва ющ е й гибель лей - на з ы вае мы й вариантн ы й М З (M 3 v - variant) с не типич но й кемически х клеток, поэтому до откр ы ти я лечебног о дейст - морфо логие й лейке мич ески х клеток, пр и которо м зер нис - вия полность ю тра нс -рети ноево й кислот ы лечени е ОПЛ ре - тост ь в цитоплазме представлена очен ь м елки м и гра нулами, комендовалос ь начина т ь с введения гепари н а для предотвра - различим ым и тольк о пр и электронно й микро скопии , ядр о щ ени я внутрисосудистог о сверт ы вани я крови, переливани я бобовидно е ил и двулопастное , палоче к Ауэра немно г о и он и све ж еза морож енно й плазмы и тро мбоци то в е щ е д о на з наче н е образу ю т пучков. Такая морфо логи я нередк о являетс я ни я цитостатических препаратов . причино й труд ностей, а иногд а и о ш ибо к в диагнозе . Д о появлени я в лечебно м арсенал е антрациклинов ы х ан- Ддя типич но г о ОПЛ характерно ни зко е количеств о лейко - тибиотико в жи з н ь больног о ОП Л исчислялас ь дня ми , в луч- цито в - м ене е 5Т0^/л, а нередк о - м ене е 1-10^/л, в то вре м я ш е м случае 2- 3 нед. П оявлени е в терапи и остр ы х лейкозо в как пр и вариантно м МЗ, как правило , наблю дается в ы соки й даунорубицина , а вскор е посл е этог о и цитозин-арабинозид а лейкоцито з - 20Т09/ л - 200Т09/л. перевел о ОПЛ из рязряд а наиболе е небла гоприят ны х в груп- В 80 % пр и вариантно м М З обнару жи ваетс я экспрессия п у прогностическ и благоприятн ы х как п о числ у получаемых лейке мич ески м и клетками одновременн о антигено в C D 34 и ремиссий , так и п о и х продолжительности: от 60 до 80 % пол - C D 2 , пр и типич но м ОПЛ патологические клетки либ о н е экс - ны х ремисси й с 5-летней в ыжи вае мо сть ю 35-45 % больн ы х прессирую т указанн ы х антигенов , либ о экспрессиру ю т ли ш ь [9, 10]. оди н из ни х [2]. С овременн ы й эта п терапи и ОПЛ связан с рас ш ифровко й К остн ы й мо з г пр и ОПЛ мож е т б ы ть гипер- , нормо - ил и ги- мо лекулярно-генетических изменени й гена рецептор а рети- поклеточным. П роцен т патологических клеток в костно м ноево й кислот ы в кроветворн ы х клетках ми елоидног о ряда, мо зг е об ы чн о высок, в кров и боль ш о е их количеств о появля - возника ющ и х пр и ОПЛ и ле ж а щ и х в основ е патогенез а забо- ется только пр и в ы соко м лейкоцитозе . левания. В 70- х годах в результате рабо т J.Rowley б ы л о показа - Э кстрамедуллярны е очаг и для ОПЛ нехарактер ны , н о в по - но , чт о пр и ОПЛ всегда обнаружи вается потер я част и длинно - следне е вре м я отмечен о уча щ ени е случаев поражени я цент - го плеча хро мо со м ы 17 и чт о в подавляющ е м боль ш инств е рально й нервно й систе мы . В это й связ и ставится вопро с о случаев эт о связано с наличие м реципрокно й тра нслокаци и воз можно й рол и полность ю тра нс -рети ноево й кислот ы (all между длинн ым и плечами хро мо со м 15 и 17 [11, 12]. К насто- trans retinoic acid - ATRA) в развитии этог о осло жн ения , по - я щ е м у вре м ен и подтверждено, чт о изменени я хро мо со м ы 17 скольку в процесс е в ы з ы вае мо й ATRA ди фф еренцировк и и име ю тс я практическ и у всех больн ы х ОПЛ. Тра нслокация ( 15 ; созревания лейке мич ески х клеток наблю дается увеличение 17) встречается примерн о у 90 % больны х, в остальны х случа- их ми грацио нны х свойст в и усилени е экспрессии молекул ях ча щ е всего вы является тра нслокаци я ( 11 ; 17), ре ж е - (5 ; 17). адгезии н а их поверхност и [3]. П римерн о у трет и больн ы х ОПЛ обнару жи ва ю тся сло жны е Н аиболе е ярки м клинически м си мп то мо м ОП Л является хро мо со мны е аберраци и с участие м хро мо со м 15, 17 и е щ е ге морр агический диатез , котор ы й наблю дается к мом ент у одно й ил и нескольких хро мо со м . И ногда в тра нслокаци и ( 15 ; установления диагноз а у 90 % больн ы х и без соответствую - 17) участвует измененна я хро мо со м а 17, ча щ е всего в виде щ е й терапи и очен ь част о осло жн яетс я кровоизлияниями в изохромосомы [13]. В тех довольно редких наблю дениях , ког- голов но й мозг, котор ы е , п о данн ы м разн ы х авторов , являю т- д а об ы чн ым и цитогенетически ми м етода м и н е удается вы- с я причино й с м ерт и 8-47 % больн ы х [4- 6] . явит ь характерн ы х хро мо со мны х перестроек, он и обнаружи - В патогенез е ге морр агическог о синдро м а пр и ОП Л глав- ваю тся с помо щ ь ю м етода FISH ил и полимеразно й цепно й ре - ну ю рол ь игра ю т внутрисосудиста я коагуляция, повы ш ен - акци и с обратно й тра нскрип тазо й (RT-PCR), позволяющ е й ны й фи бриноли з и тро мбоци топе ния . П р и разру ш ени и про - определит ь наличи е соответствующ его тра нскрипта , напри ми елоцито в в кров ь в ы брас ы ваетс я боль ш о е количеств о м е р PML-RARa, образующ егос я пр и t ( 15 ; 17). протеолитических ф ер м енто в - процесс , образн о на з ы вае - В 1987 г . б ы л о установлено, чт о на длинно м плеч е хро мо - мы й " протеолитическим взры вом " . П оступление в кров ь эла- со м ы 1 7 ( 17q21 ) располагаетс я ген, кодиру ющ и й оди н и з ре - стазы, активаторов плазминогена , лизосо м альн ы х ф ер м ен - цепторо в ретиноево й кислот ы - RARa [14]. Э тот рецепто р яв- то в и сти м уляторов агрегации тро мбоци то в вы зы вает коагу- ляется члено м се м ейств а рецепторов , связ ы ва ющ и х ретино - ляци ю и способствуе т повы ш ени ю в кров и уровня цитоки - ид ы с ДНК клетки. Ре ти ноид ы - производные вита мин а А игра ю т ва жн ей ш у ю рол ь в организме человека и жи вотн ы х : он и участвую т в регуляции ф ункци и зре ния , необходимы для развития э мбриона , регулирую т пролифераци ю и ди фф е - ренцировк у клеток ми елоидног о ряда. Н едостаточное поступление ретиноидо в в клетку наруш ае т ее созревание , возможно ст ь в ып олнит ь сво ю ф ункци ю и подвергнутьс я естественно й клеточно й с м ерт и (апоптозу), чт о ведет к накопле ни ю в костно м мо зг е не зрел ы х клеток ми елоидног о ряда. Ре- ти ноид ы такж е подавляю т ангиогенез , индуцируемый клеткам и опухоли. Когда вита ми н А попадае т в организм, он подвергается м етаболиз м у в печени , превра щ аяс ь в полность ю тра нс -рети ноеву ю кислоту, котора я пр и дальней ш е м метаболиз м е превращ аетс я в 9-цис-, 11 -цис- и 13 -цис-рети ноевые кислоты . Э ти кислот ы связы ваю тся ретиноев ым и рецептора ми и проводятс я затем в ядр о клетки, обеспечива я регуляцию сигнал а ди фф еренцировк и и созревания . В плазме здоровог о человека полность ю тра нс -рети ноева я кислот а находитс я в связанно м с белками состоянии, ее концентраци я составляе т 10"9 моль/л. П р и л ю бо й и з тра нслокаций , характерн ы х для ОПЛ, образуется слитн ы й ген с участие м гена рецептор а ретиноево й кислот ы RARa, располо ж енног о н а длинно м плеч е хро мо сомы 17, и гена, локализованног о на хро мо со м е , участвующ ей в произо ш ед ш е й тра нслокации . Гены, с котор ым и пр и соответствующ и х тра нслокация х связы вается ген RARa, явля ю тс я регуляторами ва жн ей ш и х этапо в роста, ди фф еренцировк и и пролифераци и клеток. П р и тра нслокаци и ( 15 ; 17) происходи т слияни е част и ген а RARa с часть ю располо ж енног о на длинно м плеч е хро мо со мы 15 гена PML и образуетс я слитн ы й ген PML-RARa. Ген PML ( prom yelocytic leuke m ia gene, на зва нны й та к потому, чт о бы л вперв ы е обнару ж е н у больн ы х ОПЛ ) экспрессирова н во всех изученных клеточн ы х линиях , о н является индукторо м клеточ но й ди фф еренцировк и и супрессоро м клеточног о роста . ОПЛ с тра нслокацие й ( 15 ; 17) относитс я либ о к типич ном у МЗ, либ о к M3v. В случаях ОП Л с тра нслокацие й (5; 17) образуетс я слитн ы й ген NPM-RARa. Ген NPM, располо ж енн ы й на длинно м плеч е хро мо со м ы 5 ( nuc l eophos m i n gene) , - ядерн ы й ф ос ф опроте - ин , явля ющ ийс я часть ю тра нспор т но й систе м ы клетки. О н регулируе т связь ядерног о хро м атин а с други м и ядерн ым и субстанция ми . ОПЛ с t( 5 ; 17 ) морфо логическ и атипиче н - не т обили я палоче к Ауэра, гранул м ень ш е , ядр о част о округлое, а не двулопастное . Э тот вариант ОП Л напоминае т М 2. Д о си х по р описан ы единичн ы е набл ю дени я ОПЛ с указанно й тра нслокацие й [15]. Тра нслокация ( 11 ; 17) б ы вает в двух варианта х - t ( 11 ; 17) (ql3q2 1 ) и t ( 11 ; 17) (q23q2 1 ) . Н а длинно м плеч е хро мо со м ы 11 в район е ql 3 располо ж е н ген NUMA - nuclear m a trix mitotic appara tu s p r o t e i n . Э тот ген участвует в закл ю чительно й фазе ми тоз а и в ф ормировани и ядр а дочерни х клеток. П р и t ( 11 ; 17 )(ql3q2 1 ) образуется слитн ы й ген NUMA-RARa. ОП Л с тако й тра нслокацие й описа н в 1996 г. у 6-летнег о м альчика . М ор ф ологическ и сходе н с об ы чн ы м ОП Л [16]. Н а длинно м плеч е хро мо со м ы 1 1 в район е q2 3 располо ж е н ген PLZF - prom yelocytic leuke m ia zink finger gene. Э тот ген экспрессирова н в о мно ги х тканях , особенн о в центрально й нервно й систе м е и ге мопо этических пред ш ественниках , подавляет клеточн ы й рост, ингибируе т ми елоидну ю ди фф е - ренцировк у способствуе т длительно й жи з н и клеток, путем увеличения экспрессии BCL-2. П р и t ( 11 ; 17 )(q23q2 1 ) образуется слитн ы й ген PLZF-RARa. М ор ф ологическ и ОПЛ с тако й тра нслокацие й атипиче н - гранулы редки, палочк и Ауэра не располагаю тс я пучками, ядр о бобовидное , а н е двулопастное ( морфо логическ и - неч т о средне е между варианта м и М 2 и М З). Д иагно з базируетс я почт и искл ю чительно н а данн ы х цитогенетическог о исследования . Для этог о вариант а характер н а экспрессия н а патологических клетка х антигена CD 56 [15]. Н едавно описа н е щ е оди н ген, STAT5b, локализованн ы й в район е q2 1 хро мо со м ы 17, котор ы й так ж е мож е т образовы вать слитн ы й ген с ге но м RARa в случаях с участие м в транслокаци и измененно й хро мо со м ы 1 7 [17]. В естественном состояни и RARa находитс я в связ и с его су- прессорами , вы свобо ж даяс ь пр и контакт е с поступающ им и в организ м ретиноидами . П р и образовани и слитног о гена его связь с супрессора м и оказы вается з начи тель н о боле е прочной , че м связь неи з м ененног о ИАКа, и не разр ы ваетс я по д влияние м фи зиологических до з полность ю тра нс -рети ное - во й кислоты . В результат е происходи т блокировани е передач и сигнал а тра нскрипци и о т чувствительны х к ретиноида м эле м енто в клетки к ее ядр у П р и прием е производных ретинол а - цис-ретиноевых кисло т ил и полность ю тра нс -рети- ноево й кислот ы - создается боле е в ы сока я и х концентраци я в крови, в результат е чег о это т бло к ликвидируетс я и норм альна я передач а сигнал а восстанавливается. С ейча с уже изучено 100 генов, котор ы е активиру ю тся, и 69 , котор ы е репрессирую тс я по д влияние м АЛЧА [18]. П рименени е полность ю тра нс -рети ноево й кислоты , ознам еновав ш е е нову ю эр у в терапи и ОПЛ, н е б ы л о случайн ы м счастлив ы м откр ы тие м . Еще с конц а 70- х годов велис ь работы п о изучени ю влияни я ретиноидо в н а опухолевы е клетки и бы ла показана способност ь 13 -цис-рети ноево й и полность ю тра нс -рети ноево й кисло т подавлят ь рос т и вы зы ват ь ди фф е - ренцировк у клеток в культурах клеточн ы х лини й о т больн ы х ОПЛ [19]. Затем б ы л и опубликованы нескольк о сооб щ ени й о применени и 13 -цис-рети ноево й кислот ы для лечени я ОПЛ с неубедитель ным и результатами и, наконец , в 1986 г. в К итае с успехо м вперв ы е бы ла применен а полность ю тра нс -рети но евая кислот а для лечени я 6 больн ы х ОПЛ [20]. В 1988 г. те же автор ы опубликовал и сооб щ ени е о лечени и АТ11А уже 24 больн ы х ОПЛ. У всех б ы л и получены полны е ремисси и [21]. П осл е этог о сооб щ ени я применени е АТ11А стало б ы стр о распространятьс я в о всех страна х мира . К нас тоя щ е м у вре м ен и лечени е полность ю тра нс -рети ное во й кислото й получил и сотн и больн ы х ОПЛ, определены опти м альна я суточна я доз а и необходима я длительност ь терапии , э фф ективност ь пр и различн ы х варианта х ОПЛ, побочны е э фф ект ы , возника ющ и е пр и применени и АТ11А, и средств а и х устранения . Л абораторн ы е исследования показали, чт о пр и культивировании лейкозн ы х клеток больн ы х ОПЛ в присутствии полность ю тра нс -рети ноево й кислот ы пр и концентраци и 10~6 - Ю"7 моль/ л происходи т ди фф еренцировк а и созревание эти х клеток. В организме человека такая концентраци я ATRA достигается приемо м 45 мг/ м^. Н ачав ш иес я посл е первых сооб щ ени й о б э фф ективност и полность ю тра нс -рети ноево й кислот ы клинически е исследовани я подтвердили, чт о на з начени е 45 м г/ м ^ АТИА в ден ь в тече ни е 45-9 0 дне й позволяе т получит ь ремисси ю у 95 % больн ы х . В скоре б ы л о установлено, чт о АП^А в ы сокоэ фф ек тив н а в лечени и больн ы х ОП Л с ^15 ; 17) и ф ормирование м хи м ерног о гена РМЬ-1Ш 1а, в случаях с г(5; 17), пр и которо й образуется ген МРМ-1Ш*Аа и пр и г(11; 17 )(ql Зq21 ) , результато м которо й являетс я появлени е слитног о ге н а ]ЧиМА - 1Ш 1а. В то же вре м я он а не э фф ективн а пр и ОП Л с г(11; 17) (q23q2 1 ) , результатом которо й является образование гена PLZF-RARa. К летки больн ы х с эти м варианто м ОП Л в культур е мо гл и ди фф еренцироватьс я тольк о пр и концентрация х АТИА, в ы сокотоксичн ы х для человека . В результат е клинически х исследований б ы л о установлено , чт о н а э фф ективност ь терапи и влияе т количеств о лейкоцито в д о лечения . К оличеств о лейкоцито в боле е 5 Ю ^/ л в мом ен т установления диагноз а считаетс я плохи м прогнос тически м признако м - процен т ремисси й пр и это й ф орм е тако й же, как и пр и ОПЛ с ни зки м количество м лейкоцитов , н о частот а тя ж ел ы х осло жн ени й пр и использовании полность ю тра нс -рети ноево й кислот ы ( развитие АП 1А-синдрома ) и частот а рецидиво в выш е. Н акопленн ы й оп ы т по использованию АТ11А в терапи и ОП Л показал, чт о ее применени е не вы зы вает усиления геморр агическог о диатеза, которо е в прежни е годы очен ь част о осло жн ял о проведени е цитостатической терапии. Лечени е АП1А не сопрово ж даетс я и периодо м цитостатической аплазии костног о мозга, поскольку м еханиз м в ы з ы вае мо й АЛЧА ремисси и - эт о индукци я ди фф еренцировк и и созревани я патологических клеток. В польз у таког о м еханиз м а действия свидетельствуе т в ы явлени е в период е становления реми сси и в кров и и костно м мо зг е больн ы х ф енотипическ и необычных клеток, экспрессиру ющ и х одновременн о антиге н ы зрел ы х и не зрел ы х гра нулоцитов , а так ж е обнару ж ени е палоче к Ауэра и 1(15; 17 ) в морфо логическ и зрел ы х гра нуло - цита х [22]. П рименени е АЛЧА, однако , сопрово ж даетс я рядо м побочны х э фф ектов , неко тор ы е и з ни х явля ю тс я тя ж ел ым и и опасн ыми , но в боль ш инств е случаев устраня ю тс я достаточ н о простым и м етода ми . У ряд а больн ы х , особенн о в случая х с начальным лейкоцитозо м развиваетс я си мп то мо - комплекс , получив ш и й на зва ни е синдро м а ретиноево й кислот ы , ил и АП 1А-синдрома . Н ачальн ым и си мп то м а м и являютс я б ы стро е нарас та ни е числ а лейкоцито в и подъе м температуры тела д о 37 , 5-38 , 5 ° С. Н ередк о одновременн о появля ю тс я сухост ь ко жи , слизист ы х , голов на я боль . Если н е на з начае тс я немедленно е лечение , развиваетс я д ы хательна я недостаточнос т ь (лег очн ы й дистресс-синдро м ) , мож е т появитьс я в ып о т в плевральных полостя х и полост и перикарда , в легочно й тка н и образу ю тс я инфильтрат ы и з созрева ющ и х ней тро фи - лов, мож е т присоединитьс я почечна я недос таточ нос ть , ги- потензия . П ричинам и развити я этог о синдро м а , п о все й вероятности, явля ю тс я в ы свобо ж дени е вазоактивн ы х цитоки - нов , усилени е ми грацио нны х свойст в созрева ющ и х гранулоцито в и увеличение экспресси и молекул адгезии н а и х поверхност и [23]. Б е з лечени я мож е т нас тупит ь летальн ы й исход, в то ж е вре м я на з начени е декса м етазона по 1 0 м г внутривенн о 2 раз а в сутки пр и первых признака х этог о синдро м а ( повы ш ени е те мп ератур ы тела и б ы стро е увеличени е количеств а лейкоцитов ) сни м ае т все си мп то мы . Ц итостатичес - кая терапи я так ж е подавляе т проявлени я АПЧА-синдрома, есл и он а на з начае тс я одновременн о ил и чере з 3- 4 дн я посл е начал а лечени я АЛЧА, развити я синдро м а ретиноево й кислоты, ка к правило , н е отмечается. В скор е посл е первых успехо в в лечени и ОП Л полность ю тра нс -рети ноево й кислотой, в ы яснилось , чт о средня я продол жи тель нос т ь ремисси и бе з применени я хи мио терапи и составляе т 3-3 , 5 м е с даж е пр и продолжени и прием а АТГ1А [24]. Э то привел о к постепенно й разработк е совре м енн ы х комбинированн ы х программ терапии , вкл ю ча ющ и х АТИА и цитостатические препараты, в перву ю очеред ь антрацикли - ны , для индукци и ремиссии , обязательн ы й эта п консолида ци и ремисси и и поддержива ющ у ю терапи ю цитостатичес - ким и препаратами и периодическими курсами АТКА. В боль ш о м рандомизированно м исследовании, предприня то м Е вропейско й группо й п о изучени ю и лечени ю ОП Л и вкл ю чав ш е м 41 3 больн ы х , б ы л о показано , чт о частот а реми сси й одинаков а пр и использовани и дл я индукци и ремис си и тольк о АП1А и АТКА в сочетани и с хи мио терапие й ( 9 5 и 94 % соответственно) , н о частот а рецидиво в н а протяжени и 2 ле т набл ю дени я б ы л а достоверно в ыш е в группе , получавш е й хи мио терапи ю посл е АТИА ( 16 % пр и последовательно м применени и препаратов , 6 % - пр и одновременном ) . К ром е того, у половин ы больн ы х , получав ш и х дл я индукци и ремис си и тольк о АТКА, развилс я ретиноидн ы й синдро м различно й степен и тя ж ести, потребовав ш и й на з начени я хи мио те рапи и и декса м етазона и став ш и й причино й с м ерт и 5 больных , в то вре м я ка к в групп е получав ш и х хи мио терапи ю с 3-4-г о дн я посл е начал а терапи и АТКА, тя ж ел ы х проявлени й ретиноидног о синдро м а н е б ы ло . Д альней ш а я рандомиза ци я пр и на з начени и поддержива ющ ег о лечени я так ж е показала явн ы е преиму щ еств а сочетани я АТКА с хи мио терапией : в тече ни е 2 ле т рецидив ы развилис ь у 25 % больн ы х , получавш и х тольк о хи мио терапи ю , у 13,5% получав ш и х тольк о АТ11А и у 7 % получав ш и х сочетанно е лечени е [25]. Э ти данн ы е подтвер ж ден ы результатами И талья нско й и И спанско й коопе ративн ы х групп, в котор ы х , кром е того, показан о отсутствие принципиально й разниц ы в результатах пр и проведени и консолидаци и тольк о антрациклина м и ( в и х исследования х эт о б ы л и идарубици н и ми токса н тро н ) ил и антрациклина м и в сочетани и с цитозин-арабинозидо м. П р и индукци и реми сси и сочетание м АТКА и идарубицина , проведени и консолидаци и и зате м в тече ни е 2 ле т поддержива ющ е й терапи и м етотрексатом и 6-меркаптопурино м с периодически м добавление м ATRA 3-летняя безрецидивна я в ыжи вае мо ст ь составил а 90 % в групп е больн ы х , получав ш и х консолида ци ю антрациклина м и в сочетани и с цитозин-арабинозидо м , и 86 % в группе , где консолидаци и проводилас ь тольк о антрациклина м и [26]. Н едавно в клиническу ю практик у стала входит ь липосо - м альна я ф орм а полность ю тра нс -рети ноево й кислоты , котора я вводитс я внутривенно . Л ечени е боль ш о й группы больны х показал о хоро ш и е результаты: полны е ремисси и получен ы у 91 % первичных и у 69 % больн ы х с рецидиво м ОП Л [27]. С 198 6 г. наряд у с ATRA вперв ы е то ж е в К ита е для терапи и ОП Л стал применятьс я триокси д мыш ьяк а - AS 2 O 3 . Н едавно опубликованн ы е результат ы лечени я боль ш о й группы больны х показал и ег о в ы соку ю э фф ективность : 81 % полны х реми сси й в группе больн ы х детей, у 2/ 3 котор ы х б ы л рециди в ОПЛ ; 65 % больн ы х прожил и бе з рецидив а 7 лет, 5 из ни х родил и здоров ы х дете й [28]. С очетани е ATRA и триокси д а мыш ьяка у взросл ы х больн ы х с повторными рецидивами ОП Л позволил о получит ь 65 % полны х ремисси й и у 53 % больн ы х - 7-летню ю безрецидивну ю в ыжи вае мо ст ь [29]. В Е вроп е к нас тоя щ е м у вре м ен и име ю тс я данн ы е о лечени и AS 2 O 3 ли ш ь неболь ш ог о числ а больн ы х . В последне е вре м я появилис ь сооб щ ени я о кардиотоксичност и препарат а [30] и даж е о внезап но й остановк е сердц а у 3 пациенто в в о вре м я лечени я A s 2 0 3 [3 1] . П оп ы тк и лечени я триокси д о м мыш ьяк а больн ы х с t( 11 ; 17) (q23q2 1 )-re HO M PLZF-RARa оказалис ь стол ь ж е безуспеш ными , ка к и лечени е этог о вариант а ОП Л полность ю транс-рети ноево й кислотой . В то же вре м я комбинаци я ATRA с хи мио терапие й и , ка к показал и неко тор ы е набл ю дения , с гра нуло - цитарно-макрофагальн ым колониестимулиру ющ и м ф акторо м мож е т привест и к дости ж ени ю ремисси и и пр и это м вариант е ОП Л [32]. У спехи совре м енно й терапи и ОП Л - получени е ремиссий , в то м числ е мо лекулярн ы х , и долгосрочно й в ыжи вае мо ст и у 80-90 % больн ы х позволя ю т говорит ь о принципиально й излечи мо ст и этог о вариант а лейкоза . В нас тоя щ е е вре м я алло- ге нна я тра нсплан таци я костног о мо зг а ил и периферически х стволов ы х клето к для эти х больн ы х считаетс я показанно й тольк о в о второ й ил и последу ющ и х ремиссиях . Во з можно ст ь дости ж ени я ремисси и бе з тя ж елог о период а цитостатическо й ми елосупрессии и связанно й с не ю опаснос т и инфекционных и ге морр агически х осло жн ени й позволил и проводит ь полноценно е лечени е больн ы м л ю бог о возраста . В опубликованн ы х набл ю дения х упо мин а ю тс я больн ы е стар ш е 70 и даж е 80 лет, котор ы м удалось провест и лечени е в полно м объеме и получит ь длительну ю ремисси ю . П риводи м собственно е набл ю дение . Бол ьна я Т., 77 лет, поступил а в отделение хи мио терапи и ге- моб ластозо в РО Н Ц РАМН 10 ф еврал я 200 0 г. с ж алоба м и на в ы ра ж енну ю слабость , кровоточивост ь десе н и образовани е "с иняков " н а ко ж е конечностей . Ук азанн ы е ж алоб ы появились , постепенн о усиливаясь , за 2 не д до поступления в клинику. В анализ е крови , сделанно м в поликлинике , обнаружены ане ми я и лейкопения . Н акануне госпитализации у больно й б ы л обморок . П р и осмотр е отмечалис ь бледност ь кожны х покровов , у м еренна я од ыш ка , тахикардия д о 100 ударов в 1 мин , точеч ны е и отдельн ы е сливн ы е ге морр аги и на ко ж е но г и рук. П ери ф ерически е ли мфо узл ы , печень , селезенка н е пальпировались . Ан ализ кров и 11 ф евраля : ге мо глоби н - 71 г/л, эритроцит ы - 2,5* 10 ^ / л , лейкоцит ы - 0 , 4110^/л , тромбоцит ы - 10 Т09/л. М иелограмма 1 1 ф евраля : костн ы й мо з г у м еренн о клеточн ый , 90 ,2 % составля ю т бластн ы е клетки, преиму щ ественно м езо - и микроформ ы с неправильными очертаниями цитоплазмы, перекрученными лопастн ым и ядрами . В цитоплазме определяетс я грубая азуро фи льна я зернис тость , палочк и Ауэра располо ж ен ы одиночн о и пучками. Э ритроидн ы й и гра нулоци тар ны й ростк и резк о угнетен ы , м егакариоцит ы - единичн ы е в препарате . П р и цитохимиче ско м исследовании реакци и н а пероксидаз у и судан черн ы й резк о положительны в 100 % клеток, PAS-вещество определяется в ди фф узно й ф орм е в 100 % клеток, реакци я н а неспеци фи ческу ю эстераз у отрицательна . Бы л диагностирова н остр ы й промиелоцитарный лейко з - МЗ. В тот же день больно й начата терапия ATRA ( препара т "Веса- ноид " ф ар м ацевтической компани и " Ф . Х о ффм анн- Л я Рош Лтд.") по 45 м г/ м ^ (70 мг) в день, тра нсфу зи и эритроцитно й м ассы и тро мбоцитов . Уже на следующ ий день прекратилис ь десневы е кровотечения и б ы стр о стали исчезат ь ко жны е геморрагии. Н а третий день лечения 14 ф еврал я количеств о лейкоцито в возросл о до 2,14* 1О^/л, тро мбоци то в - до 61 • 10^/л, 15 ф евраля - лейкоцито в 4 , 5540^/л, тро мбоци то в 11б Т0^/л. П р и стандартно м цитогенетическо м исследовании (лаборатори я цитогенетик и РО НЦ ) хро мо со мны х аберраци й н е вы явлено, однак о характерна я картина крови, морфо логиче ски е особенност и бластн ы х клеток, типич ны е для М З вариант а острог о лейкоза , и в ы ра ж енн ы й э фф ек т весаноид а с быстр ы м увеличение м количеств а лейкоцито в н е в ы зы вали сомн ени й в правильност и диагноза . Был о предпринят о цитоге - не тическо е исследование м етодо м FISH (ла боратори я цитоге не тик и ГНЦ РАМН), пр и которо м обнару ж ен а t( 15 ; 17). Н а трети й ден ь лечени я весаноидо м у больно й появилис ь од ыш к а и м елкопуз ы рчат ы е хрип ы в легких без рентгенологических изменений . Н ес мо тр я н а отсутствие температурно й реакции , учит ы вая б ы стро е увеличение количеств а лейкоцитов , указанн ы е си мп то м ы б ы л и расценен ы как начал о ретиноидног о синдро м а , и на з начен а терапи я декса м етазо- но м по 10 мг 2 раз а в ден ь внутривенно . В тече ни е 3 дне й од ыш к а постепенно прекратилась , и декса м етазон б ы л отменен . С 16 по 22 ф еврал я одновременн о с приемо м весаноид а больно й бы л проведе н курс лечени я рубомицино м п о 5 0 м г/ м ^ (80 мг) в ден ь 1 -3- й дн и и цитозин-арабинозидо м по 100 м г/ м ^ в ден ь 1 -7- й дни . Л ечени е перенесл а удовлетворитель но , н о 2 7 ф еврал я появилас ь продуктивна я мелкоточечна я красновата я с ып ь н а конечностях , заставив ш а я прерват ь прие м весаноид а и возобновит ь лечени е декса м етазоно м , которо е привел о к исчезновени ю с ып и в тече ни е 3 дней . После период а цитостатической панцитопени и в ми елогра мм е 6 м арт а обнару ж ен о пр и у м еренн о клеточно м костно м мо зг е 2,4% бластн ы х клеток. Таким образом, в результат е лечени я ATRA и единственног о курса хи мио терапи и "3 + 7 " у больно й достигнут а полна я реми ссия . Учиты вая кратковременност ь лечени я весаноидо м , препара т б ы л на з наче н внов ь пр и проведени и курса консолидаци и ремиссии . К онсолидаци я проведена по схе м е " 2 + 5 " те м и же препара та м и в те х ж е суточн ы х дозировках , чт о и индукционный курс терапии. П осл е окончани я курса консолидаци и в соответствии с Е вропейским протоколом, предусматривающ и м проведени е ли ш ь одног о консолидационног о курс а для больн ы х стар ш е 6 5 лет, больна я получае т поддержива ющ е е лечение : 6 м еркаптопурин по 90 м г/ м ^ в день, м етотрекса т по 15 м г/ м ^ 1 ра з в недел ю и каждые 3 м ес весаноид по 45 м г/ м ^ в ден ь в тече ни е 2 нед. В перио д прием а весаноид а больна я получае т цитостатические препарат ы в полны х дозах, в осталь но е вре м я в связ и с развива ющ ейс я в то й ил и ино й степен и лейко - и тро мбоци топе ние й доз ы препарато в нередк о приходитс я ум ень ш ать. Н ес мо тр я н а это, ремисси я сохраняется к нас тоя щ е м у вре м ен и на протяжени и года ( в миелогра мм е пр и клеточно м костно м мо зг е 0 ,8-1 ,2 % бластны х клеток), больна я активна , охотн о двигается, в ып олняе т дом а ш н ю ю работу, в ы ходи т из до м а и даж е та нцуе т ( в 78 лет!). Э тот приме р убедительно де мон стрируе т воз можно ст и совре м енно й терапи и ОП Л пр и ее правильно м и своевременно м проведении. П олность ю тра нс -рети ноева я кислот а дает воз можно ст ь б ы стр о ликвидироват ь проявлени я и опаснос т ь развития ДВС -синдрома , н а е е ф он е удовлетворитель н о переноситс я цитостатическа я терапия , в то м числ е больным и пожилог о возраста, ее применени е в перио д поддержи ва ющ ег о лечени я помогае т сохранит ь ремисси ю даж е пр и в ын у ж денно м у м ень ш ени и до з цитостатических препаратов . ОП Л - первый и з остр ы х лейкозов , пр и которо м расш иф ровк а патогенез а заболева ни я привел а к создани ю патогенетическо й ди фф еренциру ющ е й терапии, радикально изменив ш е й судьбу больн ы х . Во з можно , создание именн о тако й терапи и явитс я следу ющ и м ш аго м в лечени и других варианто в остр ы х лейкозов . Список литературы можно посмотреть на нашем сайте в Интернете: www. consilium-medicum. com

About the authors

M A Volkova

A D Shirin

D Sh Osmanov

M A Frenkel'

Supplementary files