Tomudeks - novyy effektivnyy protivoopukholevyy preparat

Abstract

В последние годы большое внимание уделяется созданию новых антиметаболитов с высокой избирательностью и специфичностью противоопухолевого действия. Особый интерес вызывает томудекс , который является специфическим ингибитором тимидилат синтетазы (ТС), с которой ТС взаимодействует целая группа противоопухолевых препаратов (5-фторурацил, фторафур, UFT, капецитабин и др.). Однако только с помощью Томудекса достигается прямое блокирование ТС. Томудекс вызывает снижение фолатной транспортной системы в клеточной мембране опухолевой клетки, превращается в полиглютаматные формы и эффективно блокирует опухолевый рост.Томудекс является высокоэффективным противоопухолевым лекарством. Томудекс разрешен для применения в онкологической практике в России.

Full Text

В последни е год ы боль ш о е вни м ани е уделяетс я создани ю нов ы х анти м етаболито в с в ы соко й избирательность ю и специ фи ч нос ть ю противоопухолевог о действия . О соб ы й интере с в ы з ы вае т то м удек с ( компани я « А стра-Зене - ка»), котор ы й являетс я специ фи чески м ингибиторо м ти ми дила т синтетаз ы (ТС ) , с которо й Т С взаи мо действуе т цела я групп а про тивоопухолев ы х препарато в (5- ф торурацил , ф тора ф ур , UFT, ка - пецитаби н и др .). О днак о тольк о с помо щ ь ю То м удекс а достига етс я прямо е блокировани е Т С То м удек с в ы з ы вае т сни ж ени е ф о - латно й тра нспор т но й систе м ы в клеточно й м е мбр ан е опухоле во й клетки , превра щ аетс я в полигл ю та м атн ы е ф о р м ы и э фф ек тив н о блокируе т опухолев ы й рос т [1]. К нас тоя щ е м у вре м ен и То м удек с применяетс я в онкологичес ко й практик е пр и колоректально м рак е ( ка к са мо стоятельно , та к и в состав е лекарственн ы х комбинаций ) . В новы х исследования х препара т с успехо м использова н пр и рак е мо лочно й ж елез ы , плоскоклеточно м рак е голов ы и ш еи , м езотелио м е и неко тор ы х други х злокачестве нны х опухолях . П р и проведени и I-II ф аз ы клинически х испытани й дан а характеристик а переносимост и и лечебног о э фф ект а То м удекс а [6, 7, 9, 21, 22, 23]. П р и использовани и То м удекс а у 6 1 больног о (ев ропейско е исследование ) б ы л о установлено , чт о лечебна я доз а составляе т 3 2 м г/ м . п р и это м набл ю дал и побочны е э фф ект ы различно й степени : лейкопения , тро мбоци топе ния , диарея , сто м атит , с ып ь и др . Лиш ь в неболь ш о м числ е случае в набл ю дал и з начи тель ны е (III-IV степени ) проявлени я токсич нос ти . 2 Н изка я доз а То м удекс а (<1 , 6 м г/ м ) н е в ы з ы вал а су щ ественн ы х 2 побочны х реакций . Вы сока я доз а То м удекс а (3, 5 м г/ м ) оказалас ь в ы сокотоксичной . И н терес н о отметить , чт о пр и I ф азе , проведенно й в СШ А, б ы л о показано , чт о м акси м альн о переносима я доз а То м удекс а мож е т 2 достигат ь 4,5 м г/ м . А стени я и/ил и ней тропе ни я развилас ь у 3 2 клинически е исследовани я пр и м етастаза х колоректальног с ка, в котор ы х анализиру ю тс я лечебн ы е и токсически е эфф < То м удекс а и комбинаци и 5- ф торураци л + лейковори н в с дартно м ре жим е (та бл . 1 ) [8, 14, 19]. И з табл . 1 видно , чт о То м удек с ре ж е в ы з ы ва л сто м ати т и копени ю . Ч а щ е набл ю дал и астени ю и повы ш ени е те мп ерат у С ред и други х побочны х э фф екто в То м удекс а указан о пов ь ни е тра нсамина з , чт о б ы л о предсказан о в экспери м ента х н а вотн ы х . О дновре м енн о установлен о отсутствие морфо лог и ки х признако в повреждени я печени . Редк о набл ю дал и дер м ; ег о проявлени я и зако номернос ти , та к ж е ка к развити е те м п тур но й реакци и и астени и пр и лечени и То м удексо м . И сследовани я показал и преиму щ еств а То м удекс а п о ср а ни ю с комбинацие й 5- ф торурацил а + лейковори н п о спек т предсказуемост и развити я токсич нос ти . Так, пр и лечени и 5- ф торурацило м и лейковорино м частот ; таль но г о исход а составил а 2,7 % (ст оматит , диарея , гра нуло ц пения , сепсис) . П редсказат ь рис к опасно й токсич нос т и оказ ] етс я почт и нево з можн о из-з а е е раннег о развити я ( 1 1 и з 1 7 б ны х у м ерл и посл е 1 курса ) . Э т о означает , чт о То м удек с н е тольк о имее т друго й спект р сичности , н о и м ене е опасе н пр и проведени и лечени я п о ср а ни ю с комбинацие й 5- ф торураци л + лейковорин . Л ечени е То м удексо м ча щ е удаетс я проводит ь в соответст в планом . Так, в представленных тре х рандомизированн ы х и с дования х токсич нос т ь б ы л а причино й сни ж ени я доз ы у ж е п ( I курс а лечени я комбинацие й 5- ф торураци л + лейковори н у 48 % больн ы х и тольк о у 5-7% посл е То м удекса . Рандоми зирова нны е исследовани я установил и сходну ю I тивоопухолеву ю активност ь То м удекс а и комбинаци и 5-фт< раци л + лейковори н (та бл . 2). В а жн о отметить , чт о в о все х исследования х длительност ь билизаци и болезн и пр и проведени и хи мио терапи и набл ю да . (27 % ) и з 1 1 больн ы х пр и доз е 4 м г/ м 2 и у 5 (5 6 % ) и з 9 больн ы х у 40 - 50 % больн ы х . пр и доз е 4 ,5 м г/ м . О стальн ы е проявлени я токсич нос т и б ы л и у м еренн ы е , случае в с м ерт и о т токсич нос т и н е б ы ло . Вм ест е с те м в друго м исследовани и в С Ш А применени е Тому2 В недавн о завер ш енно м исследовани и То м удек с сравнивал : тольк о с о стандартн ы м ре жим ом , н о и с ре жим о м длител ь инфузи и 5- ф торурацил а ( I линия) . П ерв ы й ре жи м ( 11 0 боль к декс а в доз е 4 м г/ м оказалос ь опасн ы м - 3 и з 3 2 больн ы х у м ерл и вкл ю ча л введени е 5- ф торурацил а 5-дневно й инфузие й в доз е o т токсич нос ти . 2 2 м г/ м /де нь , зате м 1 ра з в недел ю в доз е 75 0 м г/ м струйно . ] В нас тоя щ е е вре м я в Е вроп е и С Ш А с учето м проявлени й токсичност и используетс я рациональна я терапевтическа я доз а То2 второ м ре жим е ( 15 5 больн ы х ) проводил и длительну ю инф у 2 ф торурацил а в доз е 30 0 м г/ м /де нь . Трети й ре жи м (8 0 б < 2 м удекс а 3 м г\ м ка ж д ы е 3 нед . ных ) предусматрива ю т То м удек с в доз е 3 м г/ м внутрив е С егодн я наиболь ш и й интере с представля ю т сравнительн ы е ка ж д ы е 3 недели . Ч астот а лечебног о э фф ект а су щ ественн о н е отличалас ь - 24 , 28 , 19 % соответственно . То м удек с и длительна я инфузи я 5- ф торурацил а в ы з ы вал и наимень ш и е проявлени я токсич нос ти . Таки м образом , То м удек с мож е т б ы т ь примене н са мо стоятель н о пр и I лини и хи мио терапи и м етастазо в колоректальног о рака . В нас тоя щ е е вре м я завер ш аетс я сравнительно е изучени е Томудекс а и комбинаци и 5- ф торурацил а + лейковори н дл я адъ ю вант - но й хи мио терапи и посл е радикально й операци и пр и колорек таль но м раке . Бол ь ш а я надежд а н а су щ ественн ы й прогрес с в улуч ш ени и результатов лечени я колоректальног о рак а связан а с использовани е м комбинаци и То м удекс а с други м и противоопухолевыми пре паратами . Значительн ы й э фф ек т достигну т пр и лечени и То м удексо м и оксалиплатино м в I лини и пр и м етастаза х колоректальног о рак а в печен ь и легки е [10, 20]. То м удек с вводил и п о 3 м г/ м ^ 15 - мин утно й инфузией , зате м чере з 4 5 ми н использовал и оксалиплати н 13 0 м г/ м ^ 2-часово й инф узией . К урс ы повторял и ка ж д ы е 3 нед . У 6 3 больн ы х получен ы 1 полны й и 3 8 частичн ы х ответо в ( 61 , 9 % ) . У 1 8 больн ы х отмечен а длительна я стабилизаци я болезни . С редня я длительност ь ответ а составил а 8,1 м ес . Н ейтропени ю Ш-1У степен и набл ю дал и у 16,5%, диаре ю - у 9%. С ходн ы й лечебн ы й результа т получе н пр и применени и анало гич но г о ре жим а у 6 9 больн ы х . Ч астот а полно й и частично й реми сси и составил а 42 % , средне е вре м я д о прогрессировани я пре в ы сил о 7,5 м ес , степен ь токсич нос т и ( ней тропе ния , диарея , сто м атит , повы ш ени е тра нсамина з ) - 19%. Вы соки й лечебн ы й результа т пр и м етастаза х колоректальног о рак а получе н пр и комбинаци и иринотекан а (35 0 м г/ м ^ , 90-мину т на я инфузия ) и То м удекс а (2, 6 м г/ м ^ , 30- мин утна я инфузия ) ка ж д ы е 3 нед . В I лини и у 30 больн ы х получен о 2 полны х и 14 частичн ы х ответо в (53 % ) . Л ечени е сопрово ж далос ь токсич нос ть ю Ш-1У степен и ( ней тропе ни я - 14%, диаре я - 14%, астени я - 20 % ) . О т токсич нос т и у м ерл и 2 больн ы х [2]. В о I I лини и хи мио терапи и комбинаци я иринотекан а и Томудекс а оказалас ь м ене е э фф ективной . У 2 3 больн ы х с запу щ енн ы м колоректальн ы м раком , прежд е получив ш и х 2- 4 ре жим а хи мио терапи и (в о все х случая х 5- ф то - рураци л и оксалиплатин ) , иринотека н вводил и в доз е 18 0 м г/ м ^ ( 90-минутна я инфузия , 1-й день) , То м удек с 2 м г/ м ^ ( 15 - мин утна я инфузия , 2- й день) . С табилизаци я (> 1 2 нед ) отмечен а в 45 % случаев . Ш-1У степен ь токсич нос т и вкл ю чал а ( п о отно ш ени ю к о все м курсам) диаре ю - 3,9%, ней тропе ни ю - 2,6% [12]. В друго м исследовани и пр и комбинаци и иринотекан а 35 0 м г/ м ^ и То м удекс а Змг/м ^ ( с интервало м м е ж д у курсам и 3-4 нед ) сред и 3 1 больного , леченног о 5- ф торурацило м , достигнут а частич на я ремисси я у 20 % больн ы х , длительна я стабилизаци я у 43 % больн ы х . О днак о отмечен о уча щ ени е резко й астени и пр и использовани и данно й комбинаци и [16]. С учето м одинаково й миш ен и пр и различия х м еханиз мо в действи я привлекае т вни м ани е комбинаци я То м удекс а и 5- ф торура цил а [3, 4, 5, 13, 15, 18] . В предклинически х исследования х установлен а необходи мо ст ь учет а взаи моо т но ш ени й То м удекс а и 5- ф торурацила . В частности , вре м я введени я эти х препарато в имее т первостепенно е з начение . В человечески х клеточн ы х линия х рак а толсто й ки ш к и б ы л о показано , чт о пр и использовани и 5- ф торурацил а з а 1 ч д о То м удекс а возникае т з начи тель ны й антагониз м . Е сл и 5- ф торура - ци л вводитс я посл е То м удекса , имеетс я з начи тель ны й синергиз м . О н н е связа н с увеличение м задер ж к и ТС. У становлен о 5-6-кратно е увеличени е ф ос ф орибозилпиро ф ос ф ат а и увеличени е образовани я нуклео тидо в 5- ф торурацила . В клиническо м исследовани и То м удек с в доз е 2,6 ил и 3 м г/ м ^ вводил и в о 2 и 5- ю недел и д о 5- ф торурацила , 5- ф торураци л вводил и е ж енедельн о 24-часово й инфузие й в доза х о т 120 0 д о 260 0 м г/ м ^ ( у одног о и тог о ж е больног о повы ш ени е доз ы н е проводи ли) . П р и лечени и 2 5 больн ы х показано , чт о комбинаци я Томудекс а 3 м г/ м ^ и 5- ф торурацил а 240 0 м г/ м ^ в ы з ы вае т резку ю токсич нос ть . У становлено , чт о То м удек с з начи тель н о изменяе т ф ар м а - кокинетик у 5- ф торурацила . Д л я объяснени я м еханиз мо в усилени я токсич нос т и изучаетс я влияни е То м удекс а н а содер ж ани е дигидропири ми диндегидрогеназ ы ( ДПД ) , котора я превра щ ае т 5 - ф торураци л в неак тив ны й м етаболит . К а к известно , пр и сни ж е ни и уровн я ДП Д проявлени я токсич нос т и 5- ф торурацил а мо гу т б ы т ь з начи тель ными , пр и в ы соко м уровн е - миним альн ыми . Уста новлено , чт о То м удек с сни ж ае т активност ь ДП Д у жи вот ь больн ы х л ю дей . О днак о п о неус та новленны м пок а причина ] набл ю даетс я тольк о в част и случаев . И зло ж енн ы е сведени я усло жн я ю т разработк у рациона л ре жим о в комбинаци и То м удекс а и 5- ф торурацила . М е ж д у т< это м пут и име ю тс я успехи . Ра зработа н ре жи м комбинаци и 24-часово й инфузи и 5- ф рацил а (2, 6 г/ м ^ ) 1 ра з в недел ю ( 5 нед , зате м 1 не д перерыв ) м удексо м ( 3 м г/ м ^ , 15 - мин утна я инфузия ) , 2-я и 5-я неде л инфузи и 5- ф торурацила) . С ред и 2 8 больн ы х с м етастаза м и колоректальног о рак а д о ну т а частична я ремисси я у 46 % и длительна я стабилизаци я ) III-IV степен ь токсич нос т и ( ней тропе ния , тро мбоци топе н и арея ) набл ю далас ь тольк о у 3 больн ы х . К нас тоя щ е м у вре м ен и проведенные исследовани я пок а чт о дл я I лини и хи мио терапи и пр и м етастаза х колоректал ь рак а су щ ествуе т нескольк о воз можно сте й э фф ективног о . ния , сред и котор ы х ва жн о е м ест о за нимае т То м удек с и ег о бинаци и с оксалиплатино м ил и иринотеканом. В Российско м онкологическо м научно м центр е пров е изучени е э фф ективност и и побочны х э фф екто в То м удекс а больн ы х с м етастаза м и колоректальног о рака , ране е н е по л ш и х хи мио терапи ю (с овместно е исследовани е с Н.В. Добр< H.H. С е м енов ым , И.С. Б азин ым ) . П олучил и 2 и боле е курсо в хи мио терапи и 3 5 больн ы х , это м 1 7 больн ы х имел и о т 5 д о 1 0 курсо в лечения . О б щ е е ч курсо в составил о 184 . Ре зультат ы применени я То м удекс а пр и м етастаза х кол е таль но г о рак а представлены в табл . 3 . Ч астот а полно й и частично й ремисси и пр и м етастаза х I чен ь и легки е составил а 20 %, длительна я стабилизаци я наб л лас ь у 40 % больн ы х . О б щ а я частот а лечебног о э фф ект а С редне е вре м я д о прогрессировани я составил о 6 м ес . Ре зультат ы хи мио терапи и То м удексо м можн о считат ь в ы с м и с учето м з начи тель ны х проявлени й болезн и д о начал а л ния . У 82 % больн ы х имелис ь м етастаз ы в печень , пр и это м у больн ы х - множ ественн ы е м етастаз ы с размерам и отдел ь очаго в боле е 3 с м . У становлено , чт о побочны е э фф ект ы То м удекс а з н а ч и в отлича ю тс я о т тех, котор ы е набл ю да ю тс я пр и лечени и 5- ф т рацило м и лейковорино м . Д иаре я и ней тропе ни я б ы л и отме ^ очен ь редко , в 8 и 13 , 8 % случае в соответственно . Н и в одно м ча е н е набл ю дал и сто м атит . У 3 больн ы х развилс я токсиче с дер м атит . О б ы чн о дер м ати т сочеталс я с други м и з начи тель н проявлениям и токсич нос ти . То м удек с в ы з ы ва л астени ю у 2 2 ( 61 % ) и з 3 6 больн ы х сл у П о отно ш ени ю к об щ е м у числ у курсо в частот а астени и сос т л а 30 , 9 % ( резка я астени я - 11 % ). Ре зка я астени я проявлялас ь ш ечно й слабость ю , котора я част о заставлял а больн ы х прово , в постел и боль ш у ю част ь дня . У неко тор ы х больн ы х набл ю ; головокру ж ение , атакси ю , голов ну ю боль , депресси ю , нару ш ь сна , сни ж ени е памяти . П р и невроло гическо м осмотр е б ы л а у новлен а токсическа я энце ф алопатия . А стени я нарас тал а о т к к курсу. Он а возникал а чере з 24-4 8 ч посл е введения , е е дли т нос т ь составлял а 2- 7 дней . Н едавн о б ы л о показано , чт о асте сопрово ж даетс я повы ш ение м уровн я ФНО , И Л - 6 и И Л - 1 . Осо< н о ухуд ш ал о состояни е больн ы х сочетани е астени и с повы ш е е м те мп ератур ы . П ов ыш ени е те мп ератур ы отмечен о у 47 % б ных . П р и анализ е все х курсо в лечени я частот а те мп ературно й реакци и составил а 24 %. П ов ыш ени е те мп ератур ы возникал о чере з 24-4 8 ч , носил о постоянны й характер , длительность ю 5-7 дней , н о в 22 , 7 % случае в те мп ератур а сохранялас ь 8-14 дней . Сниж ени е те мп ератур ы происходил о в тече ни е нескольки х дне й постепенно . П арацета мо л б ы л неэффек тиве н . Н и в одно м случа е те мп ературна я реакци я н е сочеталас ь с одновременно й гра нуло инфузия ) . Лими тиру ющ а я токсич нос т ь - ней тропе ния , диарея . О писан ы э фф ект ы пр и рак е голов ы и ш еи , ж елчног о пузыря . Таки м образом , То м удек с являетс я в ы сокоэ фф ективн ы м про тивоопухолев ы м лекарство м . То м удек с разре ш е н дл я примене ни я в онкологическо й практик е в России . Литература: 1 Blackledge G., et al. Neu dei 'elopments in cancer treatment with the not 'el цитопенией . С ледуе т считат ь повы ш ени е те мп ератур ы пр и лечени и То м удексо м е щ е одни м проявление м нейро токсич нос ти , результатом влияни я н а диэнце ф альн ы е зо н ы голов но г о мо зга . О бра щ ае т вни м ани е повы ш ени е АЛТ и ACT. О днак о III степен ь токсич нос т и отхмечена тольк о в единичн ы х набл ю дениях . П р и з начи тель но м повы ш ени и АЛТ и/ил и ACT лечени е отклад ы вал и д о сни ж ени я уровн я тра нсамина з ниж е III степен и (3,4 % курсов ) . В боль ш инств е случае в повы ш ени е тра нсамина з н е препятство вал о продолжени ю лечени я То м удексо м . П ов ыш ени е АЛТ и ACT н е сопрово ж далос ь изменениям и други х биохимически х показа теле й и н е имел о клинически х проявлений . П обочн ы е э фф ект ы То м удекс а б ы л и причино й коррекци и режим а лечени я тольк о в 23 , 8 % курсов . У величени е интервал а н а 1 не д б ы л о проведен о пр и 10 , 1 % курсов , пр и 11 ,2 % курсо в сни ж а л и доз у То м удекса . Э т о приводил о к з начи тель ном у сни ж ени ю частот ы и степен и астени и и те мп ературно й реакции . То м удек с имее т з начи тель ны е преиму щ еств а п о сравнени ю с комбинацие й 5- ф торураци л + лейковорин , обеспечива я боле е безопасно е и э фф ективно е лечение . Н аряд у с полно й и частич но й ремиссией , То м удек с в ы з ы ва л прекра щ ени е рост а опухол и н а длительн ы й период . Така я стабилизаци я у 6 больн ы х сопро во ж далас ь сни ж ение м раково-эмбриональног о антиген а н а 50 % [17]. В нас тоя щ е е вре м я То м удек с изучаетс я пр и други х злокачест венн ы х опухолях . К омбинация , вкл ю ча ющ а я цисплатин , То м удекс , лейковори н и 5- ф торурацил , изучен а пр и рак е в област и голов ы и ш еи . В 1-й thymidylate synthase inhibitor raltitrexed. Br J Cancer 1998; 77 (suppl 2): 29-37- Camaghi C, et al. Promising activity oflrinotecan and Tomudex as first line chemotherapy in metastatic colorectal cancer. Proceeding ofASCO, 2000; 307 a, N1211. Caponigro F., et al. Phase I and pharmacokinetic study of Tomudex + 5-Fluorouracil/levofolinic acid in adi >anced head and neck and colorectal cancer. Proc. ASCO, 1998; 17:237- Catalano G ., et al. Oxaliplatin and Tomudex followed byLevo-Leucovorin modulated 5-Fluorouracil i.V. bolus every} 2 weeks. A dose finding study in advanced colorectal carcinoma. Proc. ASCO, 2000,p. 2 72 a, N 1062. 5. Chang Y, et al. Prêtre atment of colon carcinoma cells to D1696 (Tomudex) markedly enchances 5-Fluorouracil toxity. Proc. Am Assoc Cancer res, 1994:35: A1966. 6. Clarke S., et al. Phase I trial of ZD1694, a new folate-based thymidylate synthase inhibitor, in patients with solid tumors.] Clin Oncol, 1996; 14: 1495-1403. 7- Cunninghdm D., et al. "Tomudex" (ZD 1694): a novel thymidylate synthase inhibitor with clinical antitumor activity in a range of solid tumors. Ann Oncol, I996; 7: 179-182. Cunningham D., et al. Final results of a randomized trial comparing "Tomudex" (raltitrexed) with 5'-Fluorouracilplus Leucovorin in advanced colorectal cancer. Ann Oncol, 1996; 7: 961-5- Cunningham D., et al. Mature results from 3 large controlled studies with Tomudex. Br J Cancer, 1998; 77 (suppl 2): 15-21. Douillard]., et al. Tomudex plus Oxaliplatin: an active combination for first- line chemotherapy in patients with metastatic colorectal cancer. Proc. ASCO, 2000;250a(971). FizaziK. Et al. The combination Tomudex and Oxaliplatin is an active regi• men in malignant mesothelioma. Proc. OfASCO, 2000,p. 578a, N2276. Garcia M., et al. Bi-weekly Irinotecan combined with Tomudex treatment in heavily pretreated patients with advanced colorectal cancer. Proc. OfASCO, 2000, p. 254a, N987. HarstrickA, et al. Combination therapy with infusional 5-FU and Tomudex for patients with advdnced colorectal cancer - a phase I study. Annals of Oncology, 1998; 9 (Suppl 4): 35. 14-JudsonL, et al. "Tomudex" (raltitrexed) development: preclinical, phase I and studies. Anti-cancer Drugs, 1997; 8 (suppl 2): 5-9- 2 ден ь вводил и цисплати н 6 0 м г/ м 2 2 и то м удек с 2,5 м г/ м , в о 2- й 2 KimbellR., et al. Combination studies with Tomudex and 5-Fluorouracil in human colon cancer cell lines. Br J Cancer 1996; 73:29ден ь - лейковори н 25 0 м г/ м и 5- ф торураци л 90 0 м г/ м , ка ж д ы е Lewis N. et al. Rhase I and pharmacokinetic study oflrinotecan in combina• 2 нед . П р и лечени и 2 1 больног о получен о 7 полны х и 1 4 частич ны х ремиссии . П р и м езотелио м е комбинаци я То м удекс а и оксалиплатин а вызвал а 26 % частичн ы х ремисси й и 53 % длительн ы х стабилизаци и (с ред и 5 8 больн ы х ) [11]. П р и это м лечебн ы й э фф ек т достигалс я так ж е у больн ы х , прежд е леченн ы х цисплатином. К омбинаци я То м удекс а и оксалиплатин а н е приводи т к усилени ю побочны х э фф ектов , об а препарат а использу ю тс я в полны х дозах . П р и рак е мо лочно й ж елез ы , в случая х резистентност и к антра - 2 tion with Tomudex.Proc.ASCO, 2000,p. 195a,N 757- 17- Lichinitser M., DobrovaN, SemenovN. Tomudex (T) and Tomudex + 5-Fluoru- racil (T + 5-FU) for advanced colorectal cancer. Proc. ofASCO, 1999; 18: 1117. 18. Mayer S., et al. Extended phase I study of Tomudex and infusional 5-FU in patients with metastatic colorectal cancer. Proc. ASCO, 2000,p. 299a, N1169. 19- PazdurR, et al. Raltitrexed (Tomudex) vs 5- Fluorouracil + Leucovorin (5- FU+LV) in patients with advanced colorectal cancer: results of a randomised mul- ticenterNorth American trial. Proc Am Soc Clin Oncol, 1997; 16: 228. Scheithaner W., et al. Promising therapeutic potential of Oxaliplatin + Tomudex in patients with advanced colorectal cancer. Proc. OfASCO, 2000, p. 257a, N997- Sorensenf., et al. Phase I trial of ZD 1694 (Tomudex), a direct inhibitor of циклина м у 1 7 больн ы х использовал и навельби н 2 5 м г/ м 2 и Тоthymidylate synthase. Ann Oncol, 1994; 5 (suppl 5): 132. ZalcbergJ., et al. ZD 1694: a novel thymidylate synthase inhibitor with sub• м удек с 1 м г/ м ставил а 40 % . в 1-й и 8- й ден ь ка ж д ы е 3 нед . Ч астот а ответ а со2 stantial activity in the treatment of patients with advanced colorectal cancer. J Clin Oncol, 1996; 14: 716-21. ZalcbergJ., et al. Overview of the tolerability of "Tomudex" (ralitrexed): collec• Ра зработа н а комбинаци я таксол а ( 17 5 м г/ м , 3-часова я инфу - 2 зия ) с последу ющ и м введение м То м удекс а ( 3 м г/ м , 15 - мин утна я tive clinical experience in advanced colorectal cancer. Anticancer Drugs, 1997; 8 (suppl 2): 17-22.