Klinicheskoe znachenie protivoopukholevogo preparata «Myustoforan»

Abstract

В современной химиотерапии злокачественных опухолей трудно переоценить роль производных нитрозомочевины.Бесспорный интерес представляет препарат исследовательской группы Сервье «Мюстофоран». Его действующее начало - фотемустин, новое производное нитрозомочевины. Приведенные данные свидетельствуют о том, что в практике онкологов имеется активный и толерантный противоопухолевый препарат из группы нитрозомочевины; использование его имеет четкие показания, которые могут и должны реализовываться в практической работе онкологов России.

Full Text

Л екарственна я т е р а п и я за нимае т л и д и р у ю щ и е п о з и ц и и в т е р а п и и боль ш инств а злокачестве н н ы х опухолей . О днако , н е с м о т р я н а безусловн ы е успех и этог о м етода , су щ ествуе т ря д с л о ж н ы х к л и н и ч е с к и х проблем , к о т о р ы е требу ю т внед р е н и я п р о т и в о о п у х о л е в ых препаратов , о б л а д а ю щ и х не тра д и ц и о н н ы м и свойства ми . В с о в р е м е н н о й х и м и о т е р а п и и злокачестве н н ы х опухоле й труд н о п е р е о ц е н и т ь рол ь п р о и з в о д н ы х н и т р о з о м о ч е в и н ы . П е р в ы й препара т этог о класс а - кармусти н (ВОЧи) появил с я в о н к о л о г и ч е с к о й практик е в середин е 60- х годов . П о з ж е б ы л и с о з д а н ы араноза , СС г^и, АСг^и, м етил- ССИ и , н е к о т о р ы е други е препараты . П р о и з в о д н ы е н и т р о з о м о ч е в и н ы привлек л и к себ е в н и м а н и е прежд е всег о в связ и с и х с п о с о б н о с т ь ю преодолеват ь г е м а т о э н ц е ф а л и ч е с к и й барье р и п р о н и к а т ь в центральну ю нервну ю систе м у . И н тере с к н и м н е ослабевае т и потому , чт о о н и активн ы в о т н о ш е н и и н е к о т о р ы х солид н ы х опухолей . П о м и м о этого , отсутствуе т перекрестна я ре зисте н т н о с т ь м е ж д у н и т р о з о м о ч е в и н а м и и к л а с с и ч е с к и м и а л к и л и р у ю щ и м и агента ми . Ц и т о с т а т и к и этог о класс а нецик - л о с п е ц и ф и ч н ы , т . е . оказ ы ва ю т противоопухолево е воздейст ви е вн е зависи м о ст и о т ф а з ы клеточног о цикла . О с н о в н ы е показани я дл я п р и м е н е н и я п р о и з в о д н ы х ни т р о з о м о ч е в и н ы - опухол и мо зга , легкого , ж елудочно-ки ш еч н о г о тракта , м елано м а , злокачестве н н ы е л и м ф о м ы . Б е с с п о р н ы й и н т е р е с представляе т п р е п а р а т исследова тельско й групп ы С ервь е « М ю сто ф оран» . Е г о действу ю щ е е начал о - ф отемустин , ново е п р о и з в о д н о е н и т р о з о м о ч е в и н ы , п о л у ч е н н о е п р и с о е д и н е н и е м радикал а х л о р э т и л н и т р о з о м о ч е в и н ы к ф о с ф о а л а н и н у . П о л н а я х и м и ч е с к а я ф о р м у л а : (хл ор- 2 эти л - 3 уреидол ] - 1 э т и л д и э т и л ф о с ф онат . С оедине н и е ф о с ф о н о в о г о вектор а аланин а с радикало м х л о р э т и л н и - т р о з о м о ч е в и н ы представляе т с о б о й н о в ы й подход , к о т о р ы й позволи л придат ь м ю с т о ф о р а н у о с о б ы е ф ар м акологичес ки е свойства . И звест но , чт о клетк и опухоле й облада ю т боль ш и м сродство м к к и с л ы м а мин а м , че м здоров ы е . В к л ю чени е в мо лекул у м ю с т о ф о р а н а ф о с ф о а л а н и н о в о й групп ы повы ш ае т ег о противоопухолеву ю активность . С пособност ь мо леку л п р о н и к а т ь чере з ге м атоэнце ф аличе с к и й барье р зависи т о т м н о г и х параметров : б и о х и м и ч е с к о й структур ы , м о лекулярно й м асс ы , активност и и , о с о б е н н о , ж и р о р а с т в о р и м о с т и , чт о тес н о коррелируе т с л о г а р и ф м о м к о э ф ф и ц и е н т а распределени я октанол/вода . О п т и м а л ь н ы й д и а п а з о н дл я н и т р о з о м о ч е в и н - о т - 0 , 2 д о + 1,34. Л и п о ф и л ь - нос т ь м ю с т о ф о р а н а равн а 1 ,25. Э кспериментальн ы е исследовани я показали , чт о чере з 7 м и н посл е введени я препарат а в с о н н у ю а р т е р и ю о н равно м е р н о распределялс я в тка н и мо зг а в к о н ц е н т р а ц и и боле е в ы сокой , че м други е известны е п р о и з в о д н ы е ни трозо м о ч е вин . Э т о свидетельствуе т о в ы с о к о й скорост и п р о х о ж д е н и я чере з г е м а т о э н ц е ф а л и ч е с к и й барьер . О ч е н ь ва жн о , чт о с белкам и с ы в о р о т к и связ ы ваетс я тольк о 25-30 % препарата . В о т л и ч и е о т други х с о е д и н е н и й хлорэ - т и л н и т р о з о м о ч е в и н ы н е о б н а р у ж е н о з н а ч и тель н о г о связ ы вани я с л и п о п р о т е и д а м и плазмы . П ротивоопухолева я активност ь м ю с т о ф о р а н а реализуетс я н а п о з д н и х этапа х клеточног о цик л а ф аз а Б и/и л и С 2- М . Ц и н и я соотно ш е н и я м е ж д у э ф ф ективность ю профилактическо г о лечения , ег о токсич нос ть ю и стои мо сть ю [ 12]. Н а основа н и и эконо м и ч ески х расчето в б ы л о показано , чт о профилак тическа я терапи я в ы соки м и доза м и р И Ф а-2 Ь п о с р а в н е н и ю с тактико й набл ю дени я дае т дополнительн ы е 0,5 год а ж и з н и п р и прослеживани и больног о в тече ни е 7 ле т и 2 года , есл и сро к набл ю дени я з а больн ы м увеличиваетс я д о 3 5 лет . С тои мо ст ь таког о лечени я соответствуе т стои мо ст и други х ш иро к о р а с п р о с т р а н е н н ы х п р о г р а м м лечени я и н е превы ш ае т по ло ж и тель н ы й э фф ект , котор ы й адъ ю вантна я иммунотерапи я р И Ф а-2 Ь оказ ы вае т н а в ыжи вае мо ст ь больн ы х М К . Д л я у т о ч н е н и я п о л у ч е н н ы х результато в ECO G провел а е щ е о д н о п р о с п е к т и в н о е р а н д о м и з и р о в а н н о е исследовани е ( ES T 1690 ) , о с н о в н о й задаче й которог о б ы л о определени е влия н и я с н и ж е н и я доз ы р И Ф а н а результативност ь профилакти ческог о лечения . В п р о т о к о л е сравнивалас ь э ф ф е к т и в н о с т ь дву х схе м и м м у н о т е р а п и и р И Ф сс-2Ь: в ы сокодозной , анало г и ч н о й используемо й в П р о т о к о л е 1684 , и схе м ы длительно г о л е ч е н и я ( 2 года ) н и з к и м и доза м и р И Ф - 3 м лн . M E подкож н о 3 раз а в недел ю в тече н и е 2 лет . З а п е р и о д с 199 1 п о 199 5 г . в П р о т о к о л б ы л о вкл ю чен о 64 2 б о л ь н ы х М К посл е хирурги ческог о и с с е ч е н и я п е р в и ч н о й опухол и (Т4 , П Ь стадия ) и/ил и м етастазо в в р е г и о н а р н ы е л и м ф о у з л ы ( N+ , III стадия) . Н ес мо тр я н а то , чт о соста в б о л ь н ы х п о стадия м заболева ни я б ы л и д е н т и ч н ы м в о б о и х исследованиях , п р о ц е н т б о л ь н ы х с о I I b стадие й б ы л в 2 раз а в ы ш е в ES T 169 0 (25 % ) , че м в ES T 168 4 ( 11 % ) . П а ц и е н т ы б ы л и р а с п р е д е л е н ы п о тре м группа м : 1 ) в ы - сокодозна я и м м у н о т е р а п и я в тече н и е 1 года ; 2 ) н и з к и е доз ы р И Ф а в тече н и е 2 лет ; 3 ) набл ю дение , средня я длительност ь которог о составил а 5 2 м ес , т. е. боле е 4 лет . К а к и в п е р в о м протоколе , групп ы б ы л и х о р о ш о с б а л а н с и р о в а н ы п о основ н ы м ф а к т о р а м прогноза . З а вес ь перио д набл ю дени я рецидив ы и м етастаз ы разви лис ь у 36 3 больн ы х и 28 7 больн ы х у м ерл и о т прогрессирова - н и я заболева ния . П ятилетни е показател и БР В в тре х группа х составили : в 1-й групп е (в ы соки е доз ы ) -44 % , в о 2- й групп е ( м ал ы е доз ы ) - 40 % и в 3- й групп е ( набл ю дение ) - 35 % . Анал о г и ч н ы е показател и дл я О В оказалис ь р а в н ы м и 53 , 5 2 и 55 % соответственно . И спользовани е р а з л и ч н ы х м етодо в статис тическог о анализ а позволил о автора м сделат ь следу ющ и е в ы вод ы : 1 ) в ы соки е доз ы р И Ф д о с т о в е р н о облада ю т боле е в ы р а ж е н н ы м влияние м н а увеличени е БР В п о с р а в н е н и ю с р е ж и м о м н и з к о д о з о в о й т е р а п и и и тактико й набл ю дения ; 2 ) улуч ш ени е показателе й БР В в р а в н о й м ер е о т м е ч е н о ка к н а локальной , та к и н а л о к о - р е г и о н а р н о й стади и заболева ния ; 3 ) н и в о д н о й и з "ле чебн ы х " груп п н е получен о достоверног о увеличени я о б щ е й продолжительност и ж и з н и больн ы х ; 4 ) длительно е и с п о л ь з о в а н и е н и з к и х до з и н т е р ф е р о н о в а н е обладае т за м е т н о й э ф ф е к т и в н о с т ь ю у б о л ь н ы х М К , име ю щ и х в ы с о к и й р и с к развити я рецидивов . П р и с р а в н е н и и п о л у ч е н н ы х результато в с результатами протокол а ES T 168 4 б ы л о показано , чт о в исследовани и ES T 169 0 больн ы е , получав ш и е ка к в ы сокодозну ю иммунотера п и ю р И Ф а , та к и набл ю дав ш иес я посл е о п е р а ц и и , и м е л и бо ле е в ы соки е показател и БР В и ОВ . А втор ы объяснял и эт и раз л и ч и я те м , что , с о д н о й сторон ы , в п р о т о к о л е ES T 169 0 б ы л о боль ш е больн ы х , и м е ю щ и х локальну ю (II Ь ) стади ю и , следо вательно , луч ш и й п р о г н о з заболева ния ; с друго й - п р и п р о - г р е с с и р о в а н и и заболева ни я ( о с о б е н н о четк о эт о б ы л о видн о н а п р и м е р е групп ы набл ю дения ) боль ш е е числ о пациентов , в к л ю ч е н н ы х в п р о т о к о л ES T 1690 , получал и схе м ы интенсив н о й б и о х и м и о т е р а п и и с использование м р е к о м б и н а н т н ы х И Ф а и интерлейкинов , чт о так ж е мо гл о изменит ь в луч ш у ю с т о р о н у о б щ у ю в ыжи вае мо ст ь э т и х больн ы х . П араллельн о с исследованиями , п р о в о д и м ы м и ECO G , ана л о г и ч н ы е р а з р а б о т к и велис ь М е л а н о м н о й к о о п е р а т и в н о й группо й Е вропейско й о р г а н и з а ц и и п о и с с л е д о в а н и ю и лече н и ю рак а ( M C G EOR T C ) . Так , о д н и м и з п е р в ы х б ы л нача т про токол , к о т о р ы й изуча л э ф ф е к т и в н о с т ь тре х видо в профи лактическо й и м м у н о т е р а п и и п о с р а в н е н и ю с тактико й набл ю д е н и я у б о л ь н ы х М К посл е и с с е ч е н и я п е р в и ч н о й опухо л и т о л щ и н о й боле е 3 м м и л и м етастазо в М К в р е г и о н а р н ы е л и м ф о у з л ы ( 18871 / DK G 80-1 ) [ 13] . З а п е р и о д с 198 7 п о 199 6 г . в п р о т о к о л б ы л о вкл ю чен о 83 0 больн ы х , средня я длитель нос т ь н а б л ю д е н и я з а к о т о р ы м и к м о м ент у анализ а м атериа л а составил а 5,5 лет . В качеств е и м м у н о п р о ф и л а к т и ч е с к о г о л е ч е н и я использовалис ь н и з к и е доз ы р И Ф а-2 Ь и р И Ф у , a так ж е препара т И скадор , о т н о с я щ и й с я к групп е неспецифи чески х иммуномодуляторов . Ре зультат ы этог о исследовани я б ы л и д о л о ж е н ы н а ЕССО - 1 0 в 199 9 г . и свидетельствовал и о н е э ф ф е к т и в н о с т и таког о вид а т е р а п и и у б о л ь н ы х М К с в ы со к и м р и с к о м м етастазирования . Таки м образом , к конц у 90- х годо в б ы л н а к о п л е н опреде л е н н ы й о п ы т п р о ф и л а к т и ч е с к о г о л е ч е н и я р И Ф а б о л ь н ы х М К , и м е ю щ и х н е б л а г о п р и я т н ы й прогноз . П оявилис ь мно го численн ы е , н о д о в о л ь н о н е о д н о з н а ч н ы е данн ы е , котор ы е , с о д н о й сторон ы , п р о д е м о н с т р и р о в а л и д о с т о в е р н о е улуч ш е н и е показателе й о б щ е й и б е з р е ц и д и в н о й в ы ж и вае м о ст и п р и и с п о л ь з о в а н и и м акси м а л ь н о в ы соки х до з р И Ф а , облада ю щ и х однак о в ы р а ж е н н о й токсич нос ть ю . С друго й - б ы л о по казано , чт о э ф ф е к т и в н о с т ь таког о л е ч е н и я н а п р я м у ю зави си т о т доз ы и практическ и н е определяетс я п р и использова н и и н и з к и х до з препарата . В связ и с те м , чт о в ы сокодозна я т е р а п и я п л о х о переноси лас ь б о л ь н ы м и и давал а боль ш о е количеств о п о б о ч н ы х э ф ф ектов , особу ю актуальност ь п р и о б р е л а п р о б л е м а улуч ш е н и я п е р е н о с и м о с т и л е ч е н и я бе з с н и ж е н и я ег о э ф ф ективнос ти . Д л я ответ а н а это т и други е в о п р о с ы М елано м н а я групп а EOR T C и н и ц и и р о в а л а в 199 6 г . е щ е о д н о п р о с п е к т и в н о е ран д о м и з и р о в а н н о е исследование , в к о т о р о м п р и н и м а л участи е Р О Н Ц им . Н . Н . Бло хин а РА М Н ( EOR T C 18952 ) . И зучалис ь э ф ф ективност ь и п е р е н о с и м о с т ь дву х схе м профилактическо г о л е ч е н и я с использование м среднев ы соки х ( 1 0 м лн . M E 3 раз а в недел ю ) и с р е д н е н и з к и х ( 5 м лн . M E 3 раз а в недел ю ) до з р И Ф а-2 Ь . С у мм арна я доз а препарат а в о б е и х схе м а х со ставил а 1 76 0 м лн . M E , а длительност ь л е ч е н и я в п е р в о м случа е б ы л а равн а 1 году, а в о в т о р о м - 2 года м . О б е схе м ы вкл ю чал и и н т е н с и в н у ю вводну ю ф азу : 1 0 м лн . M E 5 ра з в недел ю в тече ни е 4 нед . Н а б о р в п р о т о к о л б ы л зако нче н в и ю н е 200 0 г., когд а о б щ е е ч и с л о б о л ь н ы х составил о 148 0 человек , в т о м числ е 2 1 б о л ь н о й и з Р О Н Ц РА МН . О с н о в н ы м и показателями , к о т о р ы е планируетс я изучит ь в ход е исследования , явля ю тс я О В и БРВ , вре м я д о в о з н и к н о в е н и я отдаленн ы х м етастазов , качеств о ж и з ни , а так ж е э к о н о м и ч е с к и е аспект ы , позволя ю щ и е о ц е н и т ь э ф ф е к т и в н о с т ь л е ч е н и я п о о т н о ш е н и ю к ег о стои мо сти . Н а с е г о д н я ш н и й ден ь это т п р о т о к о л являетс я одн и м и з са м ы х крупн ы х исследовани й в э т о й област и п о чис л у в к л ю ч е н н ы х в не г о больн ы х . П редполагается , чт о резуль тат ы , к о т о р ы е буду т опубликован ы д о к о н ц а теку щ ег о года , позволя т боле е о б ъ е к т и в н о о ц е н и т ь в о з м о ж н о с т и профи лактическо й и м м у н о т е р а п и и р И Ф а у б о л ь н ы х М К с небла го п р и я т н ы м п р о г н о з о м , и ответя т н а м н о г и е н е р е ш е н н ы е вопросы . В н а с тоя щ е е вре м я исследовани я в област и и м м у н о п р о ф и лактик и м етастазо в М К продолжа ю тс я и р е к о м б и н а н т н ы е ИФ , в т о м числ е р И Ф ос-2Ь, оста ю тс я о д н и м и и з наиболе е ш и р о к о изучаемы х препаратов . В к о н ц е 90- х годо в ф и р м о й « Ш еринг- П лау » б ы л а р а з р а б о т а н а полусинтетическа я ф о р м а И Ф ос-2Ь, д о п о л н и т е л ь н о вкл ю ча ю щ а я мо лекул у п о л и э т и л е н - гликол я ( PE G ) . Н ова я тех ноло ги я P E G - м о д и ф и к а ц и и белко в позволяе т увеличит ь вре м я ц и р к у л я ц и и таки х белко в в кро в я н о м русле , сни ж ае т анти - и иммуногенность , у м ень ш ае т чувствительност ь к протеолизу . Уж е п е р в ы е предваритель н ы е к л и н и ч е с к и е и с п ы т а н и я PE G - И н тро н а показал и ег о хо р о ш у ю п е р е н о с и м о с т ь и клиническу ю безопасность . О д н о й и з наиболе е ва ж н ы х о с о б е н н о с т е й ф а р м а к о к и н е т и к и ново г о препарат а являетс я в ы сока я биодоступность , длительно е п о д д е р ж а н и е о п т и м а л ь н о й к о н ц е н т р а ц и и , о т с р о ч е н н а я эли м и н а ц и я . Э т и х а р а к т е р и с т и к и наряд у с о б щ и м и дл я все х И Ф б и о л о г и ч е с к и м и свойства м и и н и з к о й токсич н о с т ь ю дела ю т P E G - И н тро н п е р с п е к т и в н ы м кандидато м дл я долгосрочног о п р и м е н е н и я с цель ю п р о ф и л а к т и к и м етастазо в п р и М К . Тако е исследовани е у ж е нача т о М е л а н о м н о й группо й EOR T C в 200 0 г., ег о о с н о в н о й задаче й являетс я о ц е н к а э ф ф ективнос т и длительног о п р о ф и л а к т и ч е с к о г о л е ч е н и я P E G - И н тро н о м б о л ь н ы х М К III стади и с хирургическ и и з л е ч е н н ы м и м ета стаза м и в р е г и о н а р н ы е л и м ф о у з л ы ( ЕО И Т С 18991 ) . С огласн о П ротокол у длительност ь л е ч е н и я Р Е С - И н т р о н о м составляе т 5 лет , а ег о э ф ф е к т и в н о с т ь буде т оцениватьс я п о показателя м О В и БР В в с р а в н е н и и с группо й контроля . В исследовани е планируетс я вкл ю чит ь 90 0 больн ы х . Таки м образом , н а с е г о д н я ш н и й ден ь в м и р е н а к о п л е н оп р е д е л е н н ы й о п ы т п р о ф и л а к т и ч е с к о г о и с п о л ь з о в а н и я ре - к о м б и н а н т н ы х И Ф а у б о л ь н ы х М К , и м е ю щ и х небла гоприят н ы й п р о г н о з заболева ния . П оказано , чт о в ы сокодозна я им м у н о т е р а п и я р И Ф а-2 Ь н е тольк о су щ ественн о сни ж ае т вероятност ь в о з н и к н о в е н и я р е ц и д и в о в М К у хирургическ и из л е ч е н н ы х больн ы х , н о и в ряд е случае в позволяе т добитьс я увеличени я ОВ . В т о ж е вре м я отмечено , чт о тако е л е ч е н и е сопрово ж даетс я в ы р а ж е н н ы м и п о б о ч н ы м и э ф ф е к т а м и . В связ и с э т и м о с н о в н о й задачей , котора я стои т сегодн я пере д исследователями , являетс я ка к создани е н о в ы х подходо в к и м м у н о п р о ф и л а к т и к е м етастазо в М К , та к и о п т и м и з а ц и я у ж е су щ еству ю щ и х дозов ы х р е ж и м о в т е р а п и и И Ф а , с о ч е т а ю щ е й в ы соку ю э ф ф е к т и в н о с т ь л е ч е н и я с ег о х о р о ш е й переноси мо сть ю . Х очетс я надея ться , чт о результат ы п р о в о д я щ и х с я в нас тоя щ е е вре м я м е ж дународн ы х к о о п е р и р о в а н н ы х исследований , к о т о р ы е появятс я в б л и ж а й ш и е нескольк о лет , помогу т в раз работк е стандартн ы х м етодо в п р о ф и л а к т и ч е с к о й иммуноте р а п и и э т о й категори и больн ы х .