Sovremennye vozmozhnosti profilakticheskoy immunoterapi i rekombinantnym interferonom al'fa-2' u bol'nykh melanomoy kozhi s vysokim riskom metastazirovaniya

Full Text

И н т е р ф е р о н ы ( ИФ ) ка к групп а с л о ж н ы х белков , облада ю щ и х п р о т и в о в и р у с н ы м , п р о т и в о м и к р о б н ы м , а н т и п р о л и ф е - р а т и в н ы м и и м м у н о м о д у л и р у ю щ и м свойства ми , вперв ы е б ы л и о п и с а н ы A Jsaac s и J . L i nde m an n в пятидесяты е год ы [1]. И с этог о м о м ент а в о з м о ж н о ст и и х использовани я стал и ш иро к о изучатьс я в р а з л и ч н ы х областя х м едицин ы , вкл ю ча я и он кологи ю . В нас тоя щ е е вре м я И Ф относя т к се м ейств у с е к р е т о р н ы х гликопротеи н о в и разделя ю т н а дв а типа . И Ф I тип а представ л е н ы 3 вида м и - а , р и со, к о т о р ы е различа ю тс я п о с в о и м им - м у н о г е н н ы м свойства м и последовательност и составля ю щ и х и х а миноки слот , п р и это м и н т е р ф е р о н ы а и с о в ы рабат ы ва ю тс я лейкоцита м и , а и н т е р ф е р о н ы р - ф и б р о б л а с т а м и . К о I I тип у относитс я И Ф у , к о т о р ы й продуцируетс я активирован н ы м и Т - л и м ф о ц и т а м и и Т-киллера ми . С ледуе т отметить , что , н е с м о т р я н а м н о г о ч и с л е н н о с т ь и н е о д н о р о д н о с т ь се м ейств а естественн ы х ИФ , о с н о в н о е вни м а н и е исследователей-онколого в б ы л о с о с р е д о т о ч е н о н а И Ф а благодар я и х уникальн ы м б и о л о г и ч е с к и м свойства м . Так, в э к с п е р и м е н т а х i n v i v o и i n v itr o б ы л о показано , чт о это т ви д И Ф обладае т п р я м ы м а н т и п р о л и ф е р а т и в н ы м действие м н а опухолев ы е клетки , подавляе т э к с п р е с с и ю о н к о г е н о в и в ы работк у опухолев ы х ф а к т о р о в роста , сти м улируе т клеточ ну ю д и ф ф еренцировку , повы ш ае т активност ь естественн ы х клеток-киллеров , м а к р о ф а г о в , Т - л и м ф о ц и т о в , регулируе т процес с восстановлени я структурн ы х де ф екто в ДНК , а так ж е участвуе т в подавлени и ангионеогенез а [2, 3]. П е р в о н а ч а л ь н о к л и н и ч е с к и е и с п ы т а н и я б ы л и затруд нен ы о г р а н и ч е н н ы м количество м естественн о в ы рабат ы вае мо г о л е й к о ц и т а р н о г о ИФ . О днако , н а ч и н а я с 198 1 г., дл я получе н и я И Ф стал и использоват ь тех н о л о г и ю р е к о м б и н а н т н ы х ДНК , чт о позволил о получат ь практическ и н е о г р а н и ч е н н ы е количеств а р е к о м б и н а н т н ы х и н т е р ф е р о н о в ( р И Ф ) . Б ы л и п р о в е д е н ы м н о г о ч и с л е н н ы е исследования , результат ы кото р ы х подтвердил и ч р е з в ы ч а й н о ш и р о к и й спект р действи я р И Ф а , чт о и обусловил о р а з н о о б р а з н ы е в о з м о ж н о ст и и х клиническог о п р и м е н е н и я . В н а с тоя щ е е вре м я о н и ш и р о к о использу ю тс я в л е ч е н и и ка к вирусн ы х (ге пати т В и С ) , та к и о н к о л о г и ч е с к и х заболева ний . К л и н и ч е с к и подтвержденна я активност ь р И Ф а в р е ж и м е м о н о т е р а п и и отмечен а п р и рак е почки , в о л о с а т о - к л е т о ч н о м лейкозе , с а р к о м е К апо ш и , х р о н и ч е с к о м ми елолейкозе , В - и Т-клеточ ны х л и м ф о м а х , м н о ж е с т в е н н о й ми ело м е , м елано м е к о ж и ( М К ) . В с е эт о при вел о к то м у , чт о сегодн я р И Ф а о ф и ц и а л ь н о зарегистрирова н ы ка к п р о т и в о о п у х о л е в ые агент ы боле е че м в 4 0 странах . Говор я о М К , н е о б х о д и м о подчеркнуть , чт о п е р в ы е предпо л о ж е н и я о б э ф ф е к т и в н о с т и и м м у н о т е р а п е в т и ч е с к и х подхо до в в л е ч е н и и этог о заболева ни я базировалис ь н а клиничес ки х и гистологически х данн ы х , свидетельству ющ и х о непо средственно й связ и м е ж д у в о з н и к н о в е н и е м и развитие м пер в и ч н о й опухол и и состояние м и м м у н н о й систе м ы организ м а . Так, исследовани я показали , чт о у б о л ь н ы х М К синтезиру ю тс я антитела , н а п р а в л е н н ы е н е п о с р е д с тве н н о п р о т и в га н г л и о з и д н о г о антиген а GM 2 , экспрессируе м о г о н а поверхнос т и клето к опухол и и облада ю щ ег о и м м у н о г е н н ы м и свойст ва м и [4]. В дальней ш е м б ы л и в ы явлен ы и други е специ ф и чес ки е опухолев ы е антиген ы , к о т о р ы е так ж е сти м улировал и им м у н н ы й отве т [5, 6]. С друго й сторон ы , мо лекулярно-генети - чески е исследовани я показали , чт о ге ны , ответственн ы е з а в ы работк у И Ф а и р , находя тс я в локус е 9р2 2 в непосредс т в е н н о й близост и о т ге н а p i ó ( 9р21 ) , к о т о р ы й считаетс я одн и м и з опухолев ы х супрессорн ы х ге но в и част о подвергает с я делеция м в м е л а н о м н ы х клеточн ы х линиях , а так ж е у боль н ы х М К с с е м е й н о й ф о р м о й заболева ни я [7]. Э т о дал о осно вани я рассматриват ь И Ф ка к ва ж н ы й эле м ен т в систе м е им м унног о к о н т р о л я з а п р о г р е с с и е й т р а н с ф о р м и р о в а н н ы х м е ланоцитов . В т о ж е вре м я ране е п р е д п р и н я т ы е п о п ы т к и увел и ч е н и я безрецидивног о период а и о б щ е й в ы ж и вае м о ст и п р и и с п о л ь з о в а н и и р а з л и ч н ы х х и м и ч е с к и х и биологичес ки х агенто в с предполагаемо й и м м у н о м о д у л и р у ю щ е й актив н о с т ь ю н е давал и объективног о э ф ф е к т а у б о л ь н ы х М К . Таки м образом , н а к о п л е н н ы е э к с п е р и м е н т а л ь н ы е и клини чески е д а н н ы е позволил и с начал а вось ми десят ы х годо в при ступит ь к и н т е н с и в н о м у и з у ч е н и ю э ф ф е к т и в н о с т и исполь зова ни я и п е р е н о с и м о с т и р а з л и ч н ы х дозов ы х р е ж и м о в И Ф а у б о л ь н ы х с м етастаза м и М К . Уж е п е р в ы е результат ы показа ли , чт о л е ч е н и е п р е п а р а т а м и р И Ф а являетс я э ф ф е к т и в н ы м у 15 -20 % б о л ь н ы х с м етастатическо й М К , п р и ч е м в о д н о й тре т и случае в в ы з ы вае т стойки е длительн ы е р е м и с с и и [8]. Был а в ы явлен а так ж е четка я зависи мо ст ь э ф ф е к т и в н о с т и т е р а п и и о т доз ы используемог о р И Ф . Э т и о б н а д е ж и в а ю щ и е д а н н ы е послужил и в сво ю очеред ь о с н о в а н и е м дл я изучени я воз мож н о с те й адъ ю вантног о ил и п р о ф и л а к т и ч е с к о г о л е ч е н и я боль н ы х М К н а боле е р а н н и х стадия х заболева ни я с цель ю сни ж е н и я вероятност и дальней ш ег о м етастазировани я и с м ерт н о с т и о т М К . Т р а д и ц и о н н о к групп е н е б л а гоприят н о г о прогноз а заболе вани я относя т б о л ь н ы х с хирургическ и и з л е ч е н н ы м и пер в и ч н о й и н в а з и в н о й м е л а н о м о й к о ж и (т ол щ и н а опухол и бо ле е 4 м м п о B resl ow ) и/ил и м етастаза м и в р е г и о н а р н ы е ли м ф оузл ы (та бл . 1 ) . У таки х б о л ь н ы х р и с к развити я м етастазо в М К и с м ерт и о т п р о г р е с с и р о в а н и я заболева ни я варьируе т о т 5 0 д о 90 % [9]. О с н о в н о й задаче й н а с тоя щ ег о обзор а являетс я анали з ре зультато в м е ж дународн ы х к о о п е р и р о в а н н ы х исследований , п р о в е д е н н ы х в С Ш А и Е вроп е веду щ им и о р г а н и з а ц и я м и п о и с с л е д о в а н и ю рака , дл я изучени я э ф ф е к т и в н о с т и профилак тическог о использовани я у б о л ь н ы х М К с в ы с о к и м р и с к о м м етастазировани я р И Ф а-2 Ь , в ып ускае мо г о по д коммерчес к и м н а зва ние м " И н т р о н А " ( Ш еринг- П лау ) (та бл . 2) . О дни м и з первы х б ы л о нача т о исследовани е ( EST 1684 ) , выполненно е в С Ш А Во сточно й кооперативно й онкологическо й группо й ( ECO G ) с цель ю изучит ь э фф ективност ь и переноси мо ст ь м акси м альн о в ы соки х до з р И Ф сх-2Ь в групп е больн ы х М К II b и III стади й заболева ни я [ 10]. За перио д с 198 4 по 199 0 г . в протоко л б ы л о вкл ю чен о 28 0 больн ы х М К , 14 3 и з котор ы х по лучал и профилактическо е лечени е п о следу ющ е й схе м е : 2 0 м лн . М Е / т ^ внутривенн о 5 дне й в недел ю в тече ни е 4 не д (вв одна я ф аза) ; 1 0 м лн . М Е /гп ^ п о д к о ж н о 3 раз а в недел ю в теч е н и е 4 8 не д ( поддержива ющ а я ф аза) . О б щ а я длительност ь лечени я составил а 1 2 м ес . В контрольну ю групп у б ы л о вкл ю ч е н о 13 7 больн ы х , котор ы е набл ю далис ь п о о б щ и м правилам , н е получа я никако г о дополнительног о лечения . С редня я дли тель нос т ь набл ю дени я з а больн ы м и к мом ент у подведени я итого в работ ы составил а боле е 6 лет . О б е групп ы б ы л и хоро ш о сбалансирован ы п о о с н о в н ы м прогностически м ф акто рам : полу , возрасту , локализаци и п е р в и ч н о й опухоли , гистоло гическо м у тип у и глуби н е инвазии . Ан али з о б щ е й ( ОВ ) и б е з р е ц и д и в н о й ( БР В - бе з п р и з н а к о в болезни ) в ы ж и вае м о ст и показал , чт о п р о ф и л а к т и ч е с к о е леч е н и е позволяе т н е тольк о з н а ч и тель н о увеличит ь безреци д и в н ы й период , н о и улуч ш ит ь показател и О В у б о л ь н ы х М К с н е б л а г о п р и я т н ы м п р о г н о з о м заболева ния . Так , м едиан а БРВ , те . интервал , к о т о р ы й п о л о в и н а б о л ь н ы х п р о ж и л а бе з п р о я в л е н и й болезни , в л е ч е б н о й групп е оказалас ь р а в н о й 1,72 года , а в к о н т р о л ь н о й - тольк о 0 , 9 8 год а ( различи я стати стическ и з начимы , р <0 , 05) . П оказател и 5-летне й БР В у боль ных , получав ш и х п р о ф и л а к т и ч е с к о е лечение , и больн ы х , набл ю дав ш ихс я посл е чист о хирургическог о лечения , состави л и 3 7 и 26 % соответственно . Н а о с н о в а н и и э т и х д а н н ы х б ы л а р а с с ч и т а н а э ф ф е к т и в н о с т ь адъ ю вантно й т е р а п и и в групп е больн ы х , получав ш и х р И Ф а , котора я составил а 42 % . О со бу ю ва жн ост ь представля л то т ф акт , что , хот я наиболе е в ы ра ж е н н о е с н и ж е н и е риск а развити я р е ц и д и в о в б о л е з н и набл ю далос ь н е п о с р е д с тве н н о в п е р и о д лечения , сдер жи ва ю щ и й э ф ф е к т И Ф сохранялс я в тече н и е длительног о в р е м е н и с м о м ент а ег о окончания . Э т о к о р е н н ы м о б р а з о м отлича лос ь о т результатов , п о л у ч е н н ы х п р и и с п о л ь з о в а н и и м ал ы х до з И Ф а , э ф ф е к т к о т о р ы х регистрировалс я л и ш ь в м о м е н т л е ч е н и я [ 11] . М едиан а о б щ е й в ы ж и вае м о ст и составил а 3 , 82 год а в лечеб н о й и 2 , 7 8 год а в к о н т р о л ь н о й группа х ( р а з н и ц а статистиче ск и достоверна , р<0 , 05) . П я т и л е т н и е показател и О В оказа лис ь р а в н ы м и 46 % дл я больн ы х , получав ш и х профилактиче ску ю и м м у н о т е р а п и ю , и 37 % в групп е набл ю дав ш ихс я боль ных . П р и э т о м так ж е отмечалос ь с о х р а н е н и е э ф ф е к т а лече н и я в тече н и е 7 ле т с м о м ент а о т м е н ы препарата . И н т е р е с н ы е д а н н ы е б ы л и получен ы п р и анализ е показате ле й в ы ж и вае м о ст и в зависи м о ст и о т и с х о д н о й стади и забо левания . Так, автор ы н е отметил и д о с т о в е р н ы х р а з л и ч и й в показателя х О В и БР В у б о л ь н ы х I I b стадии , н е и м е в ш и х н а м о м е н т начал а л е ч е н и я / н а б л ю д е н и я м етастазо в М К в регио н а р н ы е ли м ф о узл ы . О д н а к о н е з н а ч и тель н о е ч и с л о т а к и х б о л ь н ы х в о б е и х группа х ( п р и б л и з и т е л ь н о 10 % о т о б щ ег о числа ) н е позволил о провест и боле е детальн ы й анализ . В т о ж е вре м я и м е н н о больн ы е с гистологическ и д о к а з а н н ы м и р е г и о н а р н ы м и м етастаза м и получил и наиболе е в ы ра ж ен н ы й э ф ф е к т о т п р о ф и л а к т и ч е с к о г о лечения . П р о в е д е н н ы й м н о г о ф а к т о р н ы й анали з подтвердил , ч т о профилактическа я и м м у н о т е р а п и я И Ф а наряд у с о стадие й заболева ни я и и н т е р в а л о м с м о м ент а установлени я диагноз а д о начал а л е ч е н и я являетс я о д н и м и з наиболе е ва ж н ы х ф ак торов , о п р е д е л я ю щ и х п р о г н о з заболева ни я у ка ж дог о кон кретног о больного . П р и о ц е н к е п е р е н о с и м о с т и л е ч е н и я в ы с о к и м и д о з а м и р И Ф б ы л о показано , чт о наиболе е ч а с т ы м и п о б о ч н ы м и явле н и я м и б ы л и гриппо-подоб н ы е си м п то м ы : лихорадка , озноб , астения ; потер я аппетита , а так ж е с и м п т о м ы ге м атологичес ко й и н е й р о токсич н о с т и . С н и ж е н и е доз ы препарат а и л и вре м енна я остановк а л е ч е н и я в связ и с в ы р а ж е н н ы м и токсичес к и м и п р о я в л е н и я м и потребовалис ь у 37 % б о л ь н ы х в о вре м я проведени я вводно й и у 36 % - п о д д е р ж и в а ю щ е й ф а з лечения . В ц е л о м о к о л о 60 % б о л ь н ы х б ы л и в с о с т о я н и и продолжат ь л е ч е н и е и получил и п о к р а й н е й м ер е 80 % о т п е р в о н а ч а л ь н о з а п л а н и р о в а н н о й доз ы . Таки м образом , представленные результат ы вперв ы е с в ы со ко й степень ю достоверност и показали , чт о использовани е высоки х до з И Ф в ре ж и м е профилактическог о лечени я досто верн о увеличивае т об щ у ю и БР В больн ы х М К с небла гоприят н ы м прогнозом . Э т и ж е результат ы послужил и основание м дл я того , чтоб ы в 199 5 г . в С Ш А в ы сокодозна я и м м у н о т е р а п и я р И Ф ос-2Ь б ы л а о ф и ц и а л ь н о о д о б р е н а Ф едерально й комис сие й п о к о н т р о л ю з а лекарства м и и п и щ е в ы м и продуктам и ( F DA ) в качеств е стандартног о вид а л е ч е н и я б о л ь н ы х М К , и м е ю щ и х в ы с о к и й р и с к м етастазирования . В т о ж е вре мя , учит ы вая , чт о протоко л EST 168 4 н е вкл ю ча л п р о с п е к т и в н ы й анали з качеств а ж и з н и больн ы х и стои м о ст и лечения , В . Н Ш пе г использова л полученны е данн ы е дл я изуче ни я соотно ш ени я м е ж д у э фф ективность ю профилактическо г о лечения , ег о токсич нос ть ю и стои мо сть ю [ 12] . Н а основа н и и эконо мич ески х расчето в б ы л о показано , чт о профилак тическа я терапи я в ы соки м и доза м и р И Ф а-2Ь п о с р а в н е н и ю с тактико й набл ю дени я дае т дополнительн ы е 0,5 год а ж и з н и пр и прослеживани и больног о в тече ни е 7 ле т и 2 года , есл и сро к набл ю дени я з а больн ы м увеличиваетс я д о 3 5 лет . С тои мо ст ь таког о лечени я соответствуе т стои мо ст и други х ш иро к о распространенн ы х програм м лечени я и н е превы ш ае т по ло ж и тель н ы й э фф ект , к о т о р ы й адъ ю вантна я иммунотерапи я р И Ф а-2Ь оказ ы вае т н а в ыжи вае мо ст ь больн ы х М К. Д л я уточнени я полученны х результато в ECO G провел а е щ е о д н о п р о с п е к т и в н о е р а н д о м и з и р о в а н н о е исследовани е ( ES T 1690 ) , о с н о в н о й задаче й которог о б ы л о определени е влия ни я сни ж ени я доз ы р И Ф а н а результативност ь профилакти ческог о лечения . В протокол е сравнивалас ь э ф ф е к т и в н о с т ь дву х схе м иммунотерапи и р И Ф ос-2Ь: в ы сокодозной , анало гич но й используемо й в П ротокол е 1684 , и схе м ы длительно г о л е ч е н и я ( 2 года ) н и з к и м и дозахм и р И Ф - 3 м лн . M E подкож н о 3 раз а в недел ю в тече ни е 2 лет . З а перио д с 199 1 п о 199 5 г . в П р о т о к о л б ы л о вкл ю чен о 64 2 б о л ь н ы х М К посл е хирурги ческог о и с с е ч е н и я п е р в и ч н о й опухол и (Т4 , II b стадия ) и/ил и м етастазо в в регионарн ы е ли мфо узл ы ( N+ , III стадия) . Н ес мо тр я н а то , чт о соста в б о л ь н ы х п о стадия м заболева ни я б ы л и д е н т и ч н ы м в обои х исследованиях , п р о ц е н т больн ы х с о I I b стадие й б ы л в 2 раз а в ы ш е в ES T 169 0 (25 % ) , че м в ES T 168 4 ( 11 % ) . П ациент ы б ы л и распределен ы п о тре м группа м : 1 ) в ы - сокодозна я иммунотерапи я в тече ни е 1 года ; 2 ) ни зки е доз ы р И Ф а в тече н и е 2 лет ; 3 ) набл ю дение , средня я длительност ь которог о составил а 5 2 м ес , т. е. боле е 4 л е т К а к и в п е р в о м протоколе , групп ы б ы л и х о р о ш о сбалансирован ы п о основ н ы м ф актора м прогноза . З а вес ь перио д набл ю дени я рецидив ы и м етастаз ы разви лис ь у 36 3 больн ы х и 28 7 больн ы х у м ерл и о т прогрессирова ни я заболева ния . П ятилетни е показател и БР В в тре х группа х составили : в 1-й групп е (в ы соки е доз ы ) -44 % , в о 2- й групп е ( м ал ы е доз ы ) - 40 % и в 3- й групп е ( набл ю дение ) - 35 % . Аналогичн ы е показател и дл я O B оказалис ь равн ы м и 53 , 5 2 и 55 % соответственно . И спользовани е р а з л и ч н ы х м етодо в статис тическог о анализ а позволил о автора м сделат ь следу ющ и е в ы вод ы : 1 ) в ы соки е доз ы р И Ф достоверн о облада ю т боле е в ы ра ж енн ы м влияние м н а увеличени е БР В п о сравнени ю с р е ж и м о м н и з к о д о з о в о й т е р а п и и и тактико й набл ю дения ; 2 ) улуч ш ени е показателе й БР В в р а в н о й м ер е о т м е ч е н о ка к н а локальной , та к и н а локо-регионарно й стади и заболева ния ; 3 ) н и в о д н о й и з "ле чебн ы х " груп п н е получен о достоверног о увеличени я о б щ е й продолжительност и ж и з н и больн ы х ; 4 ) длительно е использовани е ни зки х до з и н т е р ф е р о н о в о с н е обладае т за м етно й э ф ф ективность ю у больн ы х М К , име ю - ' щ и х в ы с о к и й р и с к развити я рецидивов . П р и с р а в н е н и и п о л у ч е н н ы х результато в с результатами протокол а EST 168 4 б ы л о показано , чт о в исследовани и EST I69 O больн ы е , получав ш и е ка к в ы сокодозну ю иммунотера п и ю р И Ф а , та к и набл ю дав ш иес я посл е операции , имел и боле е в ы соки е показател и БР В и OB . А втор ы объяснял и эт и раз личи я те м , что , с одно й сторон ы , в протокол е EST 169 0 б ы л о боль ш е больн ы х , и м е ю щ и х локальну ю (II Ь ) стади ю и , следо вательно , луч ш и й п р о г н о з заболева ния ; с друго й - п р и п р о - грессирова ни и заболева ни я ( особенн о четк о эт о б ы л о видн о н а п р и м е р е групп ы н а б л ю дения ) боль ш е е числ о пациентов , вкл ю ченн ы х в протоко л EST 1690 , получал и схе м ы интенсив н о й б и о х и м и о т е р а п и и с использование м р е к о м б и н а н т н ы х И Ф а и интерлейкинов , чт о так ж е мо гл о изменит ь в луч ш у ю сторон у об щ у ю в ыжи вае мо ст ь эти х больн ы х . П араллельн о с исследованиями , п р о в о д и м ы м и ECO G , ана л о г и ч н ы е р а з р а б о т к и велис ь М е л а н о м н о й к о о п е р а т и в н о й группо й Е вропейско й организаци и п о исследовани ю и лече н и ю рак а ( M C G EOR T C ) . Так, одни м и з первы х б ы л нача т про токол , к о т о р ы й изуча л э ф ф ективност ь тре х видо в профи лактическо й иммунотерапи и п о сравнени ю с тактико й набл ю дени я у больн ы х М К посл е и с с е ч е н и я первично й опухо л и т о л щ и н о й боле е 3 м м и л и м етастазо в М К в р е г и о н а р н ы е ли мфо узл ы ( 18871 / DK G 80-1 ) [ 13] . З а перио д с 198 7 п о 199 6 г . в п р о т о к о л б ы л о вкл ю чен о 83 0 больн ы х , средня я длитель нос т ь н а б л ю д е н и я з а к о т о р ы м и к м о м ент у анализ а м атериа л а составил а 5,5 лет . В качеств е иммунопрофилактическог о л е ч е н и я использовалис ь н и з к и е доз ы р И Ф а-2 Ь и р И Ф у , а так ж е препара т И скадор , о т н о с я щ и й с я к групп е неспецифи чески х иммуномодуляторов . Ре зультат ы этог о исследовани я б ы л и д о л о ж е н ы н а ЕССО - 1 0 в 199 9 г . и свидетельствовал и о н е э ф ф е к тив н о с т и таког о вид а терапи и у больн ы х М К с в ы со ки м риско м м етастазирования . Таки м образом , к конц у 90- х годо в б ы л накопле н опреде л е н н ы й оп ы т профилактическог о лечени я р И Ф а больн ы х М К , и м е ю щ и х небла гоприят ны й прогноз . П оявилис ь мно го численн ы е , н о д о в о л ь н о н е о д н о з н а ч н ы е данн ы е , котор ы е , с одно й сторон ы , продемонстрировал и достоверно е улуч ш е ни е показателе й об щ е й и безрецидивно й в ыжи вае мо ст и п р и и с п о л ь з о в а н и и м акси м а л ь н о в ы с о к и х до з р И Ф а , облада ю щ и х однак о в ы ра ж енно й токсич нос ть ю . С друго й - б ы л о по казано , чт о э ф ф е к т и в н о с т ь таког о л е ч е н и я напряму ю зави си т о т доз ы и практическ и н е определяетс я п р и использова н и и ни зки х до з препарата . В связ и с те м , чт о в ы сокодозна я терапи я плох о переноси лас ь б о л ь н ы м и и давал а боль ш о е количеств о п о б о ч н ы х э ф ф ектов , особу ю актуальност ь приобрел а проблем а улуч ш е н и я п е р е н о с и м о с т и л е ч е н и я бе з с н и ж е н и я ег о э ф ф ективнос ти . Д л я ответ а н а это т и други е в о п р о с ы М елано м н а я групп а EOR T C и н и ц и и р о в а л а в 199 6 г . е щ е о д н о п р о с п е к т и в н о е ран до м и зирова нно е исследование , в которо м принима л участи е Р О Н Ц им . Н . Н . Бло хин а РА М Н ( EOR T C 18952 ) . И зучалис ь э ф ф ективност ь и п е р е н о с и м о с т ь дву х схе м профилактическо г о лечени я с использование м среднев ы соки х ( 1 0 м лн . M E 3 раз а в недел ю ) и средненизки х ( 5 м лн . M E 3 раз а в недел ю ) до з р И Ф сх-2Ь. С у мм арна я доз а препарат а в о б е и х схе м а х составил а 1 76 0 м лн . M E , а длительност ь л е ч е н и я в п е р в о м случа е б ы л а равн а 1 году, а в о второ м - 2 года м . О б е схе м ы вкл ю чал и интенсивну ю вводну ю ф азу : 1 0 м лн . M E 5 ра з в недел ю в тече н и е 4 нед . Н а б о р в п р о т о к о л б ы л зако нче н в и ю н е 200 0 г., когд а об щ е е числ о больн ы х составил о 148 0 человек , в то м числ е 2 1 больно й и з РО Н Ц РА МН . О с н о в н ы м и показателями , к о т о р ы е планируетс я изучит ь в ход е исследования , явля ю тс я O B и БРВ , вре м я д о в о з н и к н о в е н и я отдаленн ы х м етастазов , качеств о жи з ни , а так ж е эконо мич ески е аспект ы , позволя ю щ и е оценит ь э ф ф ективност ь лечени я п о о т н о ш е н и ю к ег о стои мо сти . Н а с е г о д н я ш н и й ден ь это т п р о т о к о л являетс я одн и м и з са м ы х крупн ы х исследовани й в э т о й област и п о чис л у вкл ю ченн ы х в не г о больн ы х . П редполагается , чт о резуль тат ы , к о т о р ы е буду т опубликован ы д о к о н ц а теку щ ег о года , позволя т боле е о б ъ е к т и в н о о ц е н и т ь в о з м о ж н о ст и профи лактическо й иммунотерапи и р И Ф а у больн ы х М К с небла го п р и я т н ы м прогнозом , и ответя т н а мно ги е н е р е ш енн ы е вопросы . В нас тоя щ е е вре м я исследовани я в област и иммунопрофи лактик и м етастазо в М К продолжа ю тс я и р е к о м б и н а н т н ы е ИФ , в то м числ е р И Ф сх-2Ь, оста ю тс я о д н и м и и з наиболе е ш и р о к о изучаемы х препаратов . В к о н ц е 90- х годо в ф и р м о й « Ш еринг- П лау » б ы л а разработан а полусинтетическа я ф о р м а И Ф а-2 Ь , д о п о л н и т е л ь н о вкл ю ча ю щ а я мо лекул у п о л и э т и л е н - гликол я ( PE G ) . Н ова я тех ноло ги я PE G - мо ди фи каци и белко в позволяе т увеличит ь вре м я ц и р к у л я ц и и таки х белко в в кро вяно м русле , сни ж ае т анти - и иммуногенность , у м ень ш ае т чувствительност ь к протеолизу . Уж е первы е предваритель н ы е к л и н и ч е с к и е и с п ы т а н и я PE G - И н тро н а показал и ег о хо ро ш у ю переносимост ь и клиническу ю безопасность . О д н о й и з наиболе е ва ж н ы х о с о б е н н о с т е й ф а р м а к о к и н е т и к и ново г о препарат а являетс я в ы сока я биодоступность , длительно е поддержани е оптимально й концентрации , отсроченна я эли мин ация . Э т и характеристик и наряд у с о б щ и м и дл я все х И Ф биологическим и свойства м и и ни зко й токсич нос ть ю дела ю т P E G - И н тро н п е р с п е к т и в н ы м кандидато м дл я долгосрочног о п р и м е н е н и я с цель ю п р о ф и л а к т и к и м етастазо в п р и М К . Тако е исследовани е у ж е нача т о М елано мно й группо й EOR T C в 200 0 г., ег о о с н о в н о й задаче й являетс я оценк а э фф ективнос т и длительног о п р о ф и л а к т и ч е с к о г о л е ч е н и я P E G - И н тро н о м больн ы х М К III стади и с хирургическ и и з л е ч е н н ы м и м ета стаза м и в р е г и о н а р н ы е л и м ф о у з л ы ( ЕС Ж Т С 18991 ) . С огласн о П ротокол у длительност ь л е ч е н и я Р Е О - И н тро н о м составляе т 5 лет , а ег о э ф ф е к т и в н о с т ь буде т оцениватьс я п о показателя м О В и БР В в с р а в н е н и и с группо й контроля . В исследовани е планируетс я вкл ю чит ь 90 0 больн ы х . Таки м образом , н а с е г о д н я ш н и й ден ь в м и р е н а к о п л е н оп р е д е л е н н ы й о п ы т п р о ф и л а к т и ч е с к о г о и с п о л ь з о в а н и я ре - к о м б и н а н т н ы х И Ф а у б о л ь н ы х М К , и м е ю щ и х небла гоприят н ы й п р о г н о з заболева ния . П оказано , чт о в ы сокодозна я им м унотерапи я р И Ф а-2Ь н е тольк о су щ ественн о сни ж ае т вероятност ь в о з н и к н о в е н и я р е ц и д и в о в М К у хирургическ и из л е ч е н н ы х больн ы х , н о и в ряд е случае в позволяе т добитьс я увеличени я ОВ . В т о ж е вре м я отмечено , чт о тако е л е ч е н и е сопрово ж даетс я в ы р а ж е н н ы м и п о б о ч н ы м и э ф ф е к т а м и . В связ и с э т и м о с н о в н о й задачей , котора я стои т сегодн я пере д исследователями , являетс я ка к создани е н о в ы х подходо в к и м м у н о п р о ф и л а к т и к е м етастазо в М К , та к и о п т и м и з а ц и я у ж е су щ еству ю щ и х дозов ы х р е ж и м о в т е р а п и и И Ф а , с о ч е т а ю щ е й в ы соку ю э ф ф е к т и в н о с т ь л е ч е н и я с ег о х о р о ш е й переноси мо сть ю . Х очетс я надея ться , чт о результат ы п р о в о д я щ и х с я в нас тоя щ е е вре м я м е ж дународн ы х к о о п е р и р о в а н н ы х исследований , к о т о р ы е появятс я в б л и ж а й ш и е нескольк о лет , помогу т в раз работк е стандартн ы х м етодо в п р о ф и л а к т и ч е с к о й иммуноте р а п и и э т о й категори и больн ы х .

About the authors

L V Demidov

G Yu Kharkevich

References

Supplementary files