Lekarstvennoe lechenie raka yaichnikov: standarty i perspektivy

Abstract

Возможности использования разнообразных методов лечения (хирургический, лучевой, химиотерапия, иммунотерапия, радиоактивные изотопы), довольно высокая чувствительность большинства эпителиальных опухолей к широкому спектру противоопухолевых лекарств при первоначальной химиотерапии создают предпосылки для длительного лечения больных раком яичников как хронического процесса, требующего периодической замены одного вида терапии другим.

Full Text

Заболеваемост ь и с м ертност ь о т рак а я и ч н и к о в в р а з н ы х нии . В тече н и е ряд а ле т изучалс я в о п р о с о то м , кака я схе м а страна х м и р а имее т т е н д е н ц и ю к увеличени ю . В Р о с с и и по - являетс я п р е и м у щ е с т в е н н о й в качеств е 1 - й л и н и и хи м и о те - казател ь заболевае мо ст и з а п е р и о д с 198 9 п о 199 7 г . возро с рапии . н а 6 , 5 % . П р о в е д е н о нескольк о р а н д о м и з и р о в а н н ы х исследований , В о з м о ж н о ст и и с п о л ь з о в а н и я р а з н о о б р а з н ы х м етодо в ле - п о д т в е р д и в ш и х в ы соку ю э ф ф е к т и в н о с т ь р е ж и м а паклитак ч е н и я (х ирургический , лучевой , хи м и о т е р а п и я , иммунотера - сел а с ц и с п л а т и н о м , к о т о р ы й н а о с н о в а н и и э т и х д а н н ы х пия , р а д и о а к т и в н ы е изотопы ) , д о в о л ь н о в ы сока я чувстви - предложе н в качеств е н о в о г о стандарт а в начал е л е ч е н и я тель нос т ь боль ш инств а эпителиальн ы х опухоле й к ш и р о к о - (та бл . 1 ) [2-41м у спектр у п р о т и в о о п у х о л е в ых лекарст в п р и первоначаль - В п р о д о л ж е н и е этог о б ы л и п р е д п р и н я т ы 3 проспектив н о й х и м и о т е р а п и и созда ю т п р е д п о с ы л к и дл я длительног о н ы х м е ж дународн ы х р а н д о м и з и р о в а н н ы х исследовани я дл я л е ч е н и я б о л ь н ы х р а к о м я и ч н и к о в ка к х р о н и ч е с к о г о процес - с р а в н е н и я к о м б и н а ц и й паклитаксел а с ц и с п л а т и н о м и пак - са , требу ю щ ег о п е р и о д и ч е с к о й за м е н ы одног о вид а т е р а п и и литаксел а с к а р б о п л а т и н о м [5-7] . други м . П е р в о н а ч а л ь н о М . B o o k m a n и соавт . ( 1996 ) [8] с о о б щ и л и о И хот я не т глобаль ны х п е р е м е н в в о з м о ж н о ст и и з л е ч е н и я в о з м о ж н о с т и и с п о л ь з о в а н и я о б о и х лекарст в в к о м б и н а ц и и п р и н а л и ч и и р а с п р о с т р а н е н н о й болезни , появлени е н о в ы х паклитаксе л с к а р б о п л а т и н о м в п о л н ы х доза х п р и условии , лекарст в сказалос ь н а результата х лечения . Э т о подтвержда - чт о к а р б о п л а т и н рассчит ы ваетс я соответственн о A U C ( пло - етс я статистически м и д а н н ы м и А м ериканског о противора - щ ад ь по д ф а р м а к о к и н е т и ч е с к о й кривой ) , а паклитаксе л вво - ковог о об щ ества , п о к а з а в ш и м и увеличени е 5-летне й в ыжи - дитс я в доз е 17 5 м г/ м ^ в вид е 3-часово й и н ф у з и и . И з все х вае м о ст и п р и рак е я и ч н и к о в с 30 % в 60- е год ы д о 50 % в 90- е р а н д о м и з и р о в а н н ы х исследовани й н а и б о л ь ш и м б ы л о ис - [ 1], н е с м о т р я н а ф и н а л ь н ы е не гатив н ы е показатели . следовани е ги н е к о л о г и ч е с к о й групп ы G O G 15 8 [7], вкл ю чав - П о я в л е н и е п р о и з в о д н ы х п л а т и н ы ( цисплатин , карбопла - ш е е дл я о ц е н к и боле е 80 0 б о л ь н ы х с о п т и м а л ь н о й III стадие й ти н ) в 70- е год ы продвинул о развити е х и м и о т е р а п и и . Такса - заболева ния , получав ш и х р а н д о м и з и р о в а н н о ц и с п л а т и н 7 5 н ы так ж е оказалис ь в ы с о к о э ф ф е к т и в н ы п р и это м заболева - м г/ м ^ + паклитаксе л 13 5 м г/ м ^ 24-часово й и н ф у з и е й л и б о к а р б о п л а т и н ( АиС= 7 , 5 ) + паклитаксе л 17 5 м г/ м ^ 3-часово й инфузией . О б е к о м б и н а ц и и оказалис ь о д и н а к о в о э фф ектив ны : м едиан а д о п р о г р е с с и р о в а н и я составил а 19 , 7 м е с в 1-й групп е и 21 , 4 м е с - в о 2-й. О т н о с и т е л ь н ы й р и с к прогресси р о в а н и я б ы л одинако в - 0 , 8 6 ( 95 % д о в е р и т е л ь н ы й интервал : 0 , 72-1 , 02) . П р о г н о з п о результата м этог о исследовани я за м е т н о зави се л о т стади и процесса : п р и 1 А и 1 В стадия х и 1 и 2- й степеня х м о р ф о л о г и ч е с к о й д и ф ф е р е н ц и р о в к и опухоле й боле е 95 % б о л ь н ы х и м е л и длительну ю в ы ж и вае мо ст ь (та бл . 2) . П р и рас п р о с т р а н е н н о м процесс е м едиан а в ы ж и вае м о ст и зависел а о т размер а остав ш ихс я посл е ц и т о р е д у к т и в н о й о п е р а ц и и опухолей . Таки м образом , з а рубе ж о м в качеств е 1 - й л и н и и хи мио те р а п и и рак а я и ч н и к о в п р и з н а н а к о м б и н а ц и я паклитаксел а с ц и с п л а т и н о м ил и к а р б о п л а т и н о м , да ю щ а я 67-77 % э ф ф е к т а с П Р порядк а 50 % . Ра злич н ы е стратегически е в о з м о ж н о с т и б ы л и испробова н ы с цель ю н е допустит ь рецидив а и удлинит ь с о с т о я н и е п о л н о й ремиссии . К н и м о т н о с и л и с ь и в н у т р и б р ю ш и н н о е введени е лекарств , и в ы сокодозна я х и м и о т е р а п и я с тра нс п л а н т а ц и е й стволов ы х клето к и костног о мо зга , и продолже н и е п о д д е р ж и в а ю щ е й х и м и о т е р а п и и с т а н д а р т н ы м и курса ми , и использовани е р а д и о а к т и в н ы х изотопов , и облучени е все й б р ю ш н о й полост и и м алог о таза . О д н а к о н а сегодн я н и о д и н и з эти х м етодо в отчетлив о н е повлия л н а вре м я д о про грессирова н и я и н а о б щ у ю в ы ж и вае мо ст ь больн ы х , достиг ш и х к л и н и ч е с к о й П Р . Н а сегодн я оптимальн ы м число м курсо в п р и х и м и о т е р а п и и 1 - й л и н и и остаетс я 6 . Р а н д о м и з и р о в а н н о е с р а в н е н и е с 8 , 1 0 и 1 2 курсам и н е п р о д е м о н с т р и р о в а л о улуч ш ени я результато в [9]. О д н а к о эт о б ы л и к о м б и н и р о в а н н ы е р е ж и м ы с производ н ы м и п л а т и н ы бе з вкл ю чени я такса нов . Вно в ь пересматриваетс я рол ь а н т р а ц и к л и н о в п р и перво н а ч а л ь н о й х и м и о т е р а п и и . М етаанали з отдаленн ы х результа тов , п о д а н н ы м ХУ егтогке п и соав т ( 1999 ) [ 10] , показал , чт о добавлени е а н т р а ц и к л и н о в к х и м и о т е р а п и и 1-й л и н и и бе з такса но в су щ ественн о дл я улуч ш ени я результатов . В связ и с э т и м р а ц и о н а л ь н о изучени е и х в комбинациях , в к л ю ч а ю щ и х такса ны . Р . ^с^о п и соавт . ( 1999 ) [ 11] , изуча я м е х а н и з м ы действи я паклитаксел а и ц и с п л а т и н а н а ц и с п л а т и н - р е з и с т е н т н ых ( К ) и цисплатин-чувствительн ых (Э) культура х клеток , получили , ч т о ц и с п л а т и н , б л о к и р у я и н д у ц и р у е м ы й п а к л и т а к с е л о м апоптоз , м о ж е т у м ень ш ат ь э ф ф е к т и в н о с т ь паклитаксел а н а цисплатин- Я клеточн ы х линиях . Э т о имее т о б ъ я с н е н и е и з н а ч е н и е дл я те х 20-30 % больн ы х , к о т о р ы е п е р в о н а ч а л ь н о р е з и с т е н т н ы к к о м б и н а ц и и паклитаксел а с ц и с п л а т и н о м . Б о л ь ш и е надежд ы возлага ю тс я н а ря д н о в ы х лекарств , акт и в н ы х в о т н о ш е н и и цисплатин- К и паклитаксел- К опухо ле й (та бл . 3) . О снов ы ваяс ь н а э ф ф е к т и в н о с т и эти х лекарст в в случая х резистентности , их . исследу ю т и в схе м а х п е р в о н а ч а л ь н о й х и м и о т е р а п и и в качеств е т р о й н ы х к о м б и н а ц и й , н а п р и м е р , к а р б о п л а т и н + паклитаксе л + ге м ц и т а б и н [ 12] и л и ж е после довательн ы х д в о й н ы х к о м б и н а ц и й - ц и с п л а т и н + т о п о т е к а н и ц и с п л а т и н + паклитаксел . Ц ел ь э т и х подходо в - р а н н е е воз действи е н а р е з и с т е н т н ы е опухолев ы е клон ы . Тактика лечения при раке яичников показана на схеме. П р о г н о с т и ч е с к и м и ф актора ми , и м е ю щ и м и з н а ч е н и е дл я удлинени я в ы ж и вае м о ст и к начал у 2- й л и н и и лечения , явля ю тся : луч ш е е о б щ е е с о с т о я н и е больной ; увеличени е в р е м е н и о т постановк и диагноз а и в р е м е н и о т последне й хи мио тера пии ; м е н ь ш и й объе м и количеств о о с т а т о ч н ы х опухолей , гистологически й т и п ( н е м у ц и н о з н ы е опухоли ) , н о р м а л ь н ы й уровен ь ге мо глоби на . Д оцетаксе л (та ксотер ) изуче н м ене е активн о п о сравне н и ю с паклитакселом, однак о в нас тоя щ е е вре м я нача т о ег о и н т е н с и в н о е изучени е п р и рак е яичников . В отделени и х и м и о т е р а п и и Р О Н Ц РА М Н о н использова н в качеств е х и м и о т е р а п и и 1-й л и н и и в доз е 7 5 м г/ м ^ в комби н а ц и и с ц и с п л а т и н о м 7 5 м г/ м ^ , с интервало м м е ж д у курсам и 3 нед , с использование м с т а н д а р т н о й премедикации . В сег о 5 0 б о л ь н ы м б ы л о п р о в е д е н о 31 7 курсо в х и м и о т е р а п и и , м ак си м ально е числ о курсо в - 9 - Л и м и т и р у ю щ е й т о к с и ч н о с т ь ю б ы л а ге м атологическая . П Р получен ы у 1 6 (42 % ) и з 3 8 оце н е н н ы х больн ы х , Ч Р - у 1 2 (3 1 , 5 % ) , стабилизаци я у 7 ( 18 , 4 % ) больн ы х . И сследовани е продолжается . И з препарато в 2- й л и н и и наиболе е и н т е р е с н ы м и пред ставля ю тс я топотека н , ге мци таби н , оксалиплатин , гекса м е - тил м ела мин . С р а в н и т е л ь н о е и з у ч е н и е топотека н а и таксола , п о дан н ы м W . H u i n i n k и соавт . ( 1997 ) [ 13] (та бл . 4) , п р о д е м о н с т р и р о в а л о н е к о т о р о е п р е и м у щ е с т в о топотека на , чт о предпола гае т р а с ш и р е н и е в о з м о ж н о с т е й этог о п р е п а р а т а в буду щ е м . Ре зультат ы I I ф а з ы клиническог о изучени я топотека н а п о 1,5 м г/ м ^/ден ь 30- мин утно й и н ф у з и е й с 1 -го п о 5- й ден ь ка ж д ы е 3 не д показал и ег о э ф ф е к т и в н о с т ь о т 13 , 7 д о 33 % в зав и с и м о ст и о т чувствительност и к п е р в о н а ч а л ь н о м у л е ч е н и ю с п р о и з в о д н ы м и платины . С оздани е п е р о р а л ь н о й ф о р м ы препарат а позволил о п о д а н н ы м сравнительног о изучени я в р е ж и м е 2 , 3 м г/ м ^/ден ь внутр ь с 1 -г о п о 5- й ден ь сохранит ь таку ю ж е э ф ф ективность , ка к и п р и внутривенно м введени и (2 1 , 4 и 21 , 5 % соответст венно) , и у м ень ш ит ь в ы р а ж енност ь п о б о ч н ы х п р о я в л е н и й III-IV стадии : а н е м и и с 2 ,8 д о 1,4%; н е й т р о п е н и и с 57 , 4 д о 19 , 6 % [ 14] . П редставляе т о с о б ы й интере с исследование , показав ш е е э ф ф е к т и в н о с т ь топотека н а у трет и б о л ь н ы х с р е ц и д и в а м и рак а яичников , о т н о с я щ и х с я к категори и платиночувстви - тель н ы х ( рециди в развилс я посл е 6 м е с и боле е о т о к о н ч а н и я п е р в о н а ч а л ь н о э ф ф е к т и в н о й х и м и о терапии) . Д ополнитель н о к 33 % э ф ф е к т и в н о с т и у 48 % б о л ь н ы х зарегистрирова н а стабилизаци я процесса ; средня я продолжительност ь ремис с и и составил а 11 , 2 м ес ; м едиан а д о п р о г р е с с и р о в а н и я - 9 , 6 м ес . В ы р а ж енна я н е й т р о п е н и я набл ю далас ь у 9 1 % больн ы х , с л и х о р а д к о й у 15 % и введение м G - C S F п р и последу ю щ и х курса х - у 45 % ; серьезна я т р о м б о ц и т о п е н и я появилас ь у 23 % и ане м и я - у 44 % больн ы х . В случая х ге м атологическо й токсич н о с т и доз ы редуцировалис ь д о 1 м г/ м ^/ден ь в тече ни е 5 дне й внутривенно , а п р и отсутстви и е е - п о в ы ш алис ь п р и после д у ю щ и х курса х д о 2 м г/ м ^/ден ь в тече н и е 5 дне й [ 15] . Учи т ы ва я кумулятивну ю токсич н о с т ь п р о и з в о д н ы х плати н ы п р и длительно м лечении , в частност и н е й р о п а т и и и ане мии , топотека н мож е т б ы т ь альтернативн ы м средство м п р и рецидив е болезни , а так ж е рассматриватьс я в качеств е препа рат а дл я вкл ю чени я в к о м б и н а ц и и 1 - й л и н и и х и м и о т е р а п и и . В э т о й связ и и н т е р е с н а иде я о боле е р а н н е м использова н и и топотека н а ка к э ф ф е к т и в н о й стратеги и п р о д л е н и я сво бодног о о т использовани я п л а т и н о в ы х п р о и з в о д н ы х проме ж утк а с цель ю о п т и м и з а ц и и последу ю щ ег о в о з о б н о в л е н и я цис - и л и к а р б о п л а т и н а [ 16] . Топотека н наиболе е и н т е н с и в н о изуче н п р и рецидива х и р а з р е ш е н F D A в С Ш А п о это м у пока за ни ю . Н ачат о изучени е топотека н а в качеств е 2- й л и н и и хи мио т е р а п и и рак а я и ч н и к о в в отделени и х и м и о т е р а п и и Р О Н Ц РА М Н у ране е и н т е н с и в н о л е ч е н н ы х с п р о и з в о д н ы м и плати н ы больн ы х . В сег о 7 б о л ь н ы м п р о в е д е н о 1 7 курсо в топотека на . И з 5 о ц е н е н н ы х больн ы х достигнут а 1 П Р и у 3 б о л ь н ы х набл ю даетс я стабилизаци я болезни . У все х б о л ь н ы х отмеча лос ь угнетени е к р о в е т в о р е н и я р а з н о й степени , т о ш н о т а и рвота . Гемци таби н (ге м зар ) в р е ж и м а х п о 800-125 0 м г/ м ^/не д в тече н и е 3 не д ка ж д ы е 2 8 дне й э ф ф е к т и в е н у 13 -22 % ране е леч е н н ы х больн ы х . П репара т д о в о л ь н о ш и р о к о изучаетс я в комбинирован н о й х и м и о т е р а п и и , в частност и с ц и с п л а т и н о м и л и пакли - таксело м . О б щ а я э ф ф е к т и в н о с т ь увеличиваетс я п р и это м д о 50-71 % . П о д а н н ы м S . H anse n и соавт . ( 1999 ) [ 17] , э фф ектив нос т ь т р о й н о й к о м б и н а ц и и (ге м за р + паклитаксе л + циспла т и н / к а р б о п л а т и н ) составил а 100 % ка к у ране е леченн ы х , та к и у н е л е ч е н н ы х больн ы х . П Р в 1-й групп е достигнут ы у 7 (3 6 , 8 % ) и з 1 9 больн ы х , в о 2- й - у 1 4 (58,3 % ) и з 1 4 больн ы х . Э ф ф е к т и в н о с т ь оксалиплатин а (эл оксатина ) в о 2- й л и н и и х и м и о т е р а п и и изучен а V . D i era s и соавт . в 1998 - 199 9 гг. [ 18, 19] (та бл . 5) . П оказан а воз м о ж н о ст ь использовани я та к н а з ы вае м ы х би - п л а т и н о в ы х р е ж и м о в : с о ч е т а н и е о к с а л и п л а т и н а п о 13 0 м г/ м ^ с ц и с п л а т и н о м п о 10 0 м г/ м ^ ка ж д ы е 3 нед . Эфф ектив нос т ь составил а 40 % п р и л е ч е н и и 2 5 больн ы х [20] ; п р и по т е н ц и а л ь н о чувствительн ы х опухоля х э ф ф е к т и в н о с т ь соста вил а 58 % , п р и п о т е н ц и а л ь н о р е з и с т е н т н ы х - 23 % . Н ейтропе н и я и т р о м б о ц и т о п е н и я III-IV степен и возникл и в 30-40 % . Л и м и т и р у ю щ е й б ы л а н е й р о т о к с и ч н о с т ь в вид е кумулятив н о й с е н с о р н о й п е р и ф е р и ч е с к о й н е й р о п а т и и . К о м б и н а ц и я паклитаксел а с о к с а л и п л а т и н о м оказалас ь э ф ф е к т и в н о й у 9 и з 1 8 ране е получав ш и х цис - и л и карбопла - т и н о в ы е р е ж и м ы х и м и о т е р а п и и больн ы х . П Р достигнут ы у 3 ( 17 % ) [21] . Вн ачал е вводил и таксо л в вид е 3-часово й и н ф у з и и , зате м - оксалиплатин . В случа е к о м б и н а ц и и оксалиплатин а с топотека н о м , ка к п о к а з а н о н а культур е клето к рак а я и ч н и к о в F . G o l dwa sse r и соавт . ( 1999 ) [22] , п е р в ы м следуе т вводит ь оксалиплатин . О течестве нно е п р о и з в о д н о е п л а т и н ы циклоплата м успе ш н о используетс я внутриплевральн о п р и л е ч е н и и опухолев ы х плевритов . Е г о э ф ф е к т и в н о с т ь в м о н о р е ж и м е п о 100 -8 0 м г/ м ^ 5 дне й в н у т р и в е н н о капельн о в 40 0 м л 5 % раствор а гл ю коз ы п р и л е ч е н и и 2 5 б о л ь н ы х III-IV стадия м и и рециди ва м и рак а я и ч н и к о в составил а 60 % . П Р достигнут ы у 9 (3 6 % ) больн ы х . Ране е получал и х и м и о т е р а п и ю 1 4 больн ы х , 3 боль н ы х - с ц и с п л а т и н о м . M B составил а 27 , 6 м ес ; п р и П Р - 58 , 4 м ес , боле е 5 ле т п р о ж и л и 5 (32 % ) и з 2 5 больн ы х . И н т е р е с н ы м являетс я то т ф акт , чт о дальней ш е е изучени е к о м б и н а ц и и циклоплатам а с ц и к л о ф о с ф а н о м в с р а в н е н и и с о стандартн ы м р е ж и м о м ц и к л о ф о с ф а н а с ц и с п л а т и н о м н е показал о улуч ш ени я результато в к о м б и н а ц и и п о с р а в н е н и ю с м о н о т е р а п и е й . Э ф ф е к т и в н о с т ь р е ж и м а с ц и к л о п л а т а м о м соответствовал а э ф ф е к т и в н о с т и ц и с п л а т и н о в о й комбина ц и и (та бл . 6 ) . Ф ак т о д и н а к о в о й э ф ф е к т и в н о с т и одног о ц и к л о п л а т а м а в с о п о с т а в л е н и и с ег о сочетание м с ц и к л о ф о с ф а н о м пред ставляе т н е с о м н е н н ы й интерес . Учи т ы ва я подобну ю и н ф о р м а ц и ю п о э ф ф е к т у одног о ц и с п л а т и н а в п р о т о к о л е G O G 132 , следуе т подбират ь л и б о боле е о б о с н о в а н н ы е к о м б и н а ц и и , л и б о последовательн ые ре ж и м ы . Заслу жи вае т вни м ани я повторно е усилени е вни м а н и я к гек - са м етил м ела мин у (ге ксален , алтрета мин , Г ММ ) . Ране е активн о использовав ш ийс я в состав е к о м б и н и р о в а н н ы х р е ж и м о в пре пара т б ы л заб ы т в тече ни е ряд а ле т увлечени я тольк о платино в ым и ре жим а ми . П о д а н н ы м А.Ф. М аренич а ( 1980 ) [23] , Г М М в к о м б и н а ц и я х с ц и к л о ф о с ф а н о м , м етотрексато м и 5- ф торура - ц и л о м (ге кса- CAF ) ил и ф т о р а ф у р о м (ге кса- CAF t ) дава л объек тив н ы й э ф ф е к т у 72 , 4 и 68 % больн ы х средне й длительность ю 10 , 3 и 11 , 7 м е с соответственно . В н о в ы х работа х э фф ектив нос т ь гексале н а в качеств е 1-й л и н и и составляе т 41-46 % , в к о м б и н и р о в а н н ы х ре ж и м а х - 52-96 % ; в о 2- й л и н и и хи мио те р а п и и - 8-43 % , посл е цисплатинсодержа щ и х ре ж и м о в - 0-33 % , посл е алкилиру ю щ и х агенто в в состав е лекарственн ы х комби н а ц и й - 11 -53 % . И н терес н ы е данн ы е опубликован ы А . M ane tt a и соавт . [24] в 199 7 г . о б использовани и гексале н а п о 26 0 м г/ м ^/ден ь 1 4 дне й ка ж д ы е 4 нед . в тече ни е 1 год а у 5 2 боль ных , прежд е получав ш и х хи м и о терапи ю . И з 3 0 о ц е н е н н ы х больн ы х с и з м е р я е м ы м и опухолям и объективн ы й э ф ф е к т достигну т в 10 % случаев . П р и м елко й д и с с е м и н а ц и и п о бр юш и н е п р и н е и з м еряе м ы х опухоля х у больн ы х с П Р посл е Г М М медиан а безрецидивно й в ыжи вае мо ст и составил а 4 3 м ес , M B - 7 5 м ес . И з 9 больн ы х 3 б ы л и ж и в ы в тече ни е 82-9 2 м ес . Е . H a tt enbac h и соавт . ( 1999 ) [25] применял и алтрета ми н п о 15 0 м г/ м ^/ден ь пероральн о с 2-г о п о 15 - й ден ь в к о м б и н а ц и и с карбоплатино м ( A UC -5 ) в 1-й ден ь и паклитаксело м - 15 0 м г/ м ^ в 1-й ден ь у 1 4 больн ы х . П Р достигнут ы у 1 0 (7 1 % ) больн ы х . П е р о р а л ь н ы й э т о п о з и д п о 5 0 м г/ м ^ в ден ь в тече н и е 2 1 дн я в качеств е 2- й л и н и и л е ч е н и я э ф ф е к т и в е н в 34 , 4 % случае в п р и платино- S и в 26 , 8 % - п р и платино- R опухолях . Л и п о с о м а л ь н ы й д о к с о р у б и ц и н (д оксил ) в и с с л е д о в а н и и F . M ugg i a и соавт . ( 1997 ) [26] в доз е 5 0 м г/ м ^ ка ж д ы е 3 не д у б о л ь н ы х с платино - и паклитаксел- R болезнь ю оказалс я э ф ф е к т и в н ы м у 3 5 (2 6 % ) о ц е н е н н ы х больн ы х . И м еетс я нескольк о сооб щ е н и й о б э ф ф ективност и ифосфа - ми да . Так, например , М . M ark m a n и соавт . ( 1992 ) [27] сооб щ ил и о 12 % активност и п р и лечени и 4 1 больно й с платино-рефрак - тер н ы м и опухолями . М . M arzo l a и соавт . ( 1996 ) [28] у 4 7 боль ных , котор ы е ране е получал и п о крайне й м ер е 2 ре жим а лече ния , применял и ми токса н тро н 1 0 м г/ м ^ внутривенн о струйн о и и ф о с ф а м и д 5 г/ м ^ продолжительно й инфузие й с эквива лентно й дозо й уро ми текса н а в 1-й ден ь и 3 г/ м ^ м есн ы - в о 2- й день . У 1 больно й б ы л а П Р длительность ю 1 5 м е с и 1 1 больн ы х имел и П Р средне й продолжительность ю 8 м ес . О б щ а я э фф ек тив нос т ь составил а 28 % ( и з 4 3 о ц е н е н н ы х больн ы х) . Э ф ф е к т и в н о с т ь и р и н о т е к а н а ( кампто ) п р и рак е я и ч н и к о в колеблетс я в предела х 21-23 % в р е ж и м а х 100 , 15 0 и 20 0 м г/ м ^ ка ж д ы е 3 нед . П р и и с п о л ь з о в а н и и кампт о ( 12 0 м г/ м ^ ) в ком б и н а ц и и с м и т о м и ц и н о м С (7 5 м г/ м ^ ) в 1 и 15 - й ден ь у боль н ы х светлоклеточно й и м у ц и н о з н о й а д е н о к а р ц и н о м о й яич ников , р е з и с т е н т н о й к п р о и з в о д н ы м платины , у 50 % б о л ь н ы х б ы л и получен ы объективн ы е э ф ф е к т ы ; средне е вре м я д о п р о г р е с с и р о в а н и я составил о 15 , 3 (3,5-4 6 , 2 ) м е с [29] . Д руго й и н т е р е с н о й к о м б и н а ц и е й являетс я к о м б и н а ц и я кампт о (20 0 м г/ м ^ 30-60- мин утно й и н ф у з и е й ) и таксотер а ( 6 0 м г/ м ^ ) 1 ра з в 3 нед . П о д а н н ы м S . М аепра а и соавт . ( 1999 ) [30] , и з 1 0 б о л ь н ы х с р е ц и д и в а м и рак а я и ч н и к о в посл е при м е н е н и я п р о и з в о д н ы х п л а т и н ы и/ил и паклитаксел а достиг ну т ы 3 п о л н ы е и 1 частична я регрессия . О с н о в н ы м и прояв л е н и я м и т о к с и ч н о с т и б ы л и н е й т р о п е н и я III и I V с т е п е н и (2 2 и 24 % соответственно) , диаре я III с т е п е н и (8 % ) , чт о послужи л о п р и ч и н о й с н и ж е н и я до з лекарст в у 22 % больн ы х . И з други х лекарст в име ю тс я с о о б щ е н и я о б э ф ф е к т и в н о с т и навельбина , та м о к си ф ена . Таки м образом , стандартн ы м л е ч е н и е м рак а я и ч н и к о в являетс я о п е р а ц и я м акси м альног о объем а и последу ю щ а я хи м и о т е р а п и я ц и с п л а т и н о м л и б о к а р б о п л а т и н о м и паклитак село м . У б о л ь н ы х с н е б о л ь ш и м о б ъ е м о м о с т а т о ч н ы х опухо ле й M B бе з п р о г р е с с и р о в а н и я составляе т 2 5 м ес , а м едиан а о б щ е й в ы ж и вае м о ст и о к о л о 5 0 м ес . М огу т п р о ж и т ь д о 1 0 ле т 30-40 % больн ы х . Д л я б о л ь н ы х с б о л ь ш и м о б ъ е м о м о с т а т о ч н ы х опухоле й п р о г н о з за м е т н о ху ж е : э ф ф е к т и в н о с т ь х и м и о т е р а п и и - по рядк а 75 % , П Р - 50 % , П П Р - 25 % . M B бе з п р о г р е с с и р о в а н и я - 1 8 м ес , об щ а я - 3 6 м ес , д о 1 0 ле т до ж и ва ю т п р и б л и з и т е л ь н о 15 -20 % больн ы х . Э ф ф е к т л е ч е н и я посл е в о з н и к н о в е н и я рецидив а различен : больн ы е , и м е ю щ и е чувствительн ы е опухол и ( х о р о ш и й э ф ф е к т о т первоначальног о л е ч е н и я и длительн ы й п е р и о д бе з п р о г р е с с и р о в а н и я ) , и м е ю т з н а ч и тель н о луч ш и е ш анс ы , че м больн ы е , и м е ю щ и е р е з и с т е н т н ы е опухол и ( прогрессирова - н и е н а п е р в о н а ч а л ь н о й х и м и о т е р а п и и ; н а и л у ч ш и й э ф ф е к т - стабилизация , п р о г р е с с и р у ю т в тече н и е 6 м е с посл е оконча н и я х и м и о терапии) . Д л я 1 - й групп ы допусти м а п о п ы т к а п о в т о р н о г о использо вани я ц и с п л а т и н - и паклитаксел-содержа щ и х ре ж и м ов , воз м о ж н о в други х сочетания х и в боле е в ы соки х дозах , а так ж е , использу я в ы соки е доз ы п р и в н у т р и б р ю ш и н н о м введении , 2 я групп а нуждае тс я сраз у ж е в п р и м е н е н и и н о в ы х лекарств . В тактик е л е ч е н и я б о л ь н ы х р а к о м я и ч н и к о в п р и о б р е т а ю т з н а ч е н и е последовательн ые р е ж и м ы . Н а п р и м е р , 6 курсо в к а р б о п л а т и н + таксол , 4 курс а топотека н а и л и 4 курс а цис плати н + топотека н , 4 курс а таксо л + цисплатин . Ц ел ь этог о н а п р а в л е н и я - п р е о д о л е н и е и предупреждени е в о з н и к а ю щ е й резистентност и путе м м акси м альног о подавлени я р а з н ы х клоно в опухолев ы х клеток . П о д о б н ы й подхо д поддерживаетс я д а н н ы м и ф унда м ен таль н ы х исследований , д е м о н с т р и р у ю щ и х з н а ч е н и е г е н н ы х и з м е н е н и й п р и рак е яичников . Так, н а л и ч и е н о р м а л ь н о г о р 5 3 в опухоля х определяе т э ф ф е к т и в н о с т ь п л а т и н о в ы х про изводных . Д л я предсказани я э ф ф е к т и в н о с т и п р о и з в о д н ы х п л а т и н ы ва жн о е з н а ч е н и е имее т и о п р е д е л е н и е белков , свя з а н н ы х с а п о п т о з о м - B e l-2 , ВАХ, W AB1 . В т о ж е вре м я э фф ек тив нос т ь паклитаксела , хот я о н то ж е индуцируе т в опухоле в ы х клетка х апоптоз , н е зависи т о т н а л и ч и я н о р м а л ь н о г о и л и м утантног о р53 . В качеств е м о лекулярн ы х п р о г н о с т и ч е с к и х ф а к т о р о в ис следу ю тс я о н к о г е н ы - H er-2/neu , р53 ; ге ны -супрессор ы - р53 , p l 6 , p RP ; ге ны , а с с о ц и и р у ю щ и е с я в качеств е м а р к е р о в чувст вительност и к х и м и о т е р а п и и , - M DR , M RP, LRP, G ST, ВАХ. И зуч е н и е э к с п р е с с и и H er - 2/ne u м о ж е т слу жи т ь п о к а з а н и е м к п р и м е н е н и ю трастузу м аба . В стади и р а з р а б о т к и находя тс я р а з л и ч н ы е н е ц и т о т о к с и ч е - ски е подходы : агент ы дл я п р е о д о л е н и я л е к а р с т в е н н о й рези стентности ; и н г и б и т о р ы тра недукци и сигнал а и м еталло - протеиназ ; гор м о н а л ь н ы е препараты ; и м м у н о т е р а п и я и ра - диоконъ ю гат ы , в н у т р и б р ю ш и н н а я ге нна я т е р а п и я ( репли ц и р у ю щ и е вирус ы ) . И н т е р е с н ы н о в ы е н а п р а в л е н и я в исследования х рак а яич ников . В перву ю очеред ь эт о касаетс я в о п р о с о в онкогенеза . У точ н я ю тс я п о к р а й н е й м ер е 2 о с н о в н ы е гипотез ы развити я рак а яичников : п о в т о р н ы е овуляци и и воздействи е в ы с о к и х уров н е й г и п о ф и з а р н о г о го надо тропи на . П ерва я гипотез а пред полагает , чт о и н т е н с и в н ы й ря д овуляци й в ы з ы вае т повтор н ы е п о в р е ж д е н и я п о в е р х н о с т н о г о эпителия , чт о увеличива е т вероятност ь а б е р р а н т н ы х п о в р е ж д е н и й Д Н К с одновре м е н н о й и н а к т и в а ц и е й опухоль-суппрессиру ю щ и х ге нов , веду щ и х к онкогенезу . П о в т о р о й гипотез е т р а н с ф о р м а ц и я эпителиальн ы х кле то к я и ч н и к а в злокачестве н н ы е обусловлен а п р е в р а щ е н и е м э т и х клето к в кист ы с последу ю щ е й э с т р о г е н н о й сти м уляци е й п р и н а л и ч и и в ы с о к и х уровне й г о н а д о т р о п и н о в ( Л Г и Ф СГ ) . К р о м е того , д о п о л н и т е л ь н ы е м е х а н и з м ы мо гу т имет ь з на чение ; в т о м числ е 4 категори и ге нов : онкоген ы , опухолесуп - п р е с с и р у ю щ и е ге ны , ге н ы м утаци и и г о р м о н а л ь н ы е рецеп тор ы . О д н и м и з н о в ы х н а п р а в л е н и й в о н к о л о г и и явля ю тс я пре вентивн ы е м е р ы и л и предупреждени е в о з н и к н о в е н и я злока ч е с т в е н н ы х опухолей . В о т н о ш е н и и рак а я и ч н и к о в к категория м л и ц в ы соког о риск а относятс я ч л е н ы се м е й с аутосо м ально-до м и н антн ы м р а к о м м о л о ч н о й ж елез ы и яичников , р а к о м яичников , носи тел и ге но в BRCA - 1 и BRCA - 2 [3 1] . П р о ф и л а к т и ч е с к а я овари - экто м и я предлагаетс я в качеств е предупредительно й м е р ы у ж е н щ и н с в ы соки м р и с к о м заболева ния . О днак о п о м и м о эти чески х о г р а н и ч е н и й к э т о й о п е р а ц и и вследстви е е е н е я с н о й э ф ф е к т и в н о с т и остаетс я е щ е р и с к р а з в и т и я рак а в вид е канце - роматоз а б р ю ш и н ы . Н . Sa l aza r и соавт . ( 1996 ) [32] п р и м о р ф о л о г и ч е с к о м изуче н и и я и ч н и к о в у 2 0 ж е н щ и н с в ы с о к и м р и с к о м развити я рак а посл е п р о ф и л а к т и ч е с к о й о в а р и э к т о м и и о б н а р у ж и л и в 2 случая х м и к р о с к о п и ч е с к и е э п и т е л и а л ь н ы е опухоли . У 70 % обна ру ж ен ы м ульти ф окальн ы й п о в е р х н о с т н ы й п а п и л л о м а т о з и глубока я инвагинация , опис ы вае м а я ка к д о б р о к а ч е с т в е н н ы е п а п и л л я р н ы е ц и с т а д е н о м ы . П а п и л л я р н ы е кист ы част о ф ор м и р у ю тс я н а конечнох м участк е глубоко й и н в а г и н а ц и и по в е р х н о с т н о г о эпителия . К р о м е того , п о в е р х н о с т н ы е кист ы , группируясь , созда ю т впечатлени е м и к р о с к о п и ч е с к и х циста д е н о м и л и а д е н о ф и б р о м . В качеств е п а т о м о р ф о л о г и ч е с к и х м а р к е р о в предопухоле - вог о с о с т о я н и я на з ы ва ю т п о в е р х н о с т н ы й п а п и л л о м а т о з и л и п о в е р х н о с т н у ю и н в а г и н а ц и ю эпителия , н а л и ч и е поверхност н ы х кист , э к с п р е с с и ю Вс1- 2 и В ах , п р о л и ф е р а ц и ю M i b-1 , м ар к е р ы регуляци и апоптоза . Ре ти н о и д ы , являяс ь н а тураль н ы м и деривата м и и синтети ч е с к и м и аналога м и вита м и н а А , изуча ю тс я в качеств е хе мо - п р е в е н т и в н ы х агенто в вследстви е свое й с п о с о б н о с т и тор мо зит ь клеточну ю п р о л и ф е р а ц и ю , индуцироват ь д и ф ф е р е н ц и - р о в к у цитостатическу ю активность , с п о с о б н о с т и т о р м о з и т ь синте з ф а к т о р о в рост а и воздействоват ь н а иммуните т и ф ор м и р о в а н и е внеклеточног о м атрикса . Ф е н р е т и н и д ]\[-(4-г идроксифенил ) ренинами д изучаетс я в качеств е х е м о п р е в е н т и в н о г о агента . П ерв ы е с о о б щ е н и я о б акт и в н о с т и ф е н р е т и н и д а п р о т и в клеточн ы х л и н и й рак а яични ко в человек а появилис ь в 199 3 г . [331- Д але е R . Sup i n o и соавт . ( 1996 ) [34] изучил и м е х а н и з м ег о а н т и п р о л и ф е р а т и в н о й акт и в н о с т и н а други х к л е т о ч н ы х л и н и я х рак а яичников , пока зав , чт о ф е н р е т и н и д м о ж е т индуцироват ь апоптоз . П о т е н ц и а л ь н о е к л и н и ч е с к о е з н а ч е н и е ф е н р е т и н и д а ка к хем о п р е в е н т и в н о г о агент а п о к а з а н о в и с с л е д о в а н и и у б о л ь н ы х р а н н и м и стадия м и рак а м о л о ч н о й ж елез ы - T 1 -T2 N 0 M 0 [35] , к о т о р ы е р а н д о м и з и р о в а н н о л и б о получали , л и б о н е получал и ф е н р е т и н и д в тече н и е 5 ле т посл е о п е р а ц и и . В к о н т р о л ь н о й групп е у 6 ж е н щ и н в о з н и к р а к яичников , в групп е с ф е н р е т и - н и д о м н е б ы л о в о з н и к н о в е н и я рака . П осл е о т м е н ы препарат а у 2 ж е н щ и н развилс я р а к я и ч н и к о в чере з 1 0 и 3 0 м ес . Н а о с н о в е э т и х н а б л ю д е н и й в о д н о м и з о н к о л о г и ч е с к и х ц е н т р о в С Ш А ( Fo x C ha s e C ance r C en t er ) б ы л о нача т о изучени е ф е н р е т и н и д а у ж е н щ и н с в ы с о к и м р и с к о м р а з в и т и я рак а яич ников , к о т о р ы е согласилис ь н а п р о ф и л а к т и ч е с к у ю овариэк - т о м и ю [36] . Д о о в а р и э к т о м и и в тече н и е 6 м ес . част ь б о л ь н ы х посл е р а н д о м и з а ц и и (сле пог о распределения ) получал и ф ен ретинид , а други е - н е получал и его . П осл е о в а р и э к т о м и и удал е н н ы е я и ч н и к и т щ а т е л ь н о изучал и п а т о м о р ф о л о г и ч е с к и н а н а л и ч и е в н и х следу ю щ и х к л е т о ч н ы х и з м е н е н и й , расценивае м ы х ка к м а р к е р ы предопухолевог о состояния : 1 ) поверхност н ы й п а п и л л о м а т о з эпителия ; 2 ) п о в е р х н о с т н а я и н в а г и н а ц и я эпителия ; 3 ) п о в е р х н о с т н а я эпителиальна я псевдостратифи кация ; 4 ) вкл ю ч е н и е кист ; 5 и 6 ) дв а п р я м ы х м аркер а апоптоза ; 7 и 8 ) дв а м а р к е р а регуляци и апоптоз а ( B e l - 2 и В а х экспрес си ю ) ; 9 ) п р о л и ф е р а ц и ю M i b-1 . Э т о исследовани е д о л ж н о установит ь к л е т о ч н ы й ф е н о т и п в я и ч н и к а х пере д м алигнизацией , р а н н и е ге не тически е измене ния , веду щ и е к заболева ни ю , и н о в ы е с п е ц и ф и ч е с к и е м и ш е н и . Д руги м н о в ы м н а п р а в л е н и е м являетс я онкогенетика . I ф аз а к л и н и ч е с к и х и с п ы т а н и й с и с п о л ь з о в а н и е м р е п л и к а ц и и не к о м п е т е н т н о г о E l / E 4-dep l e t e d аденовирусног о ти м и д и н - к и - н а з н о г о вектор а нача т а в Уни верситет е А лаба м ы [37] . С озда н и е а д е н о в и р у с н о й в е к т о р н о й систе мы , э к с п р е с с и р у ю щ е й виру с простог о герпеса , к о т о р ы й утилизируетс я ( реплициру ется ) в р а к о в ы х клетка х яичника , в о з м о ж н о с и с п о л ь з о в а н и е м с п е ц и а л ь н ы х п р о м о т е р о в [38] . Э т а стратеги я буде т боле е наде жн а в г а н ц и к л о в и р и н д у ц и р у е м о м у н и ч т о ж е н и и опухоле в ы х клеток . Д руго е н а п р а в л е н и е г е н н о й т е р а п и и - и с п о л ь з о в а н и е вект о р о в дл я о б н а р у ж е н и я ге но в BRCA 1 и р 5 3 ( к о н ъ ю г а т ы с хи м и о т е р а п и е й ) у больн ы х , и м е ю щ и х э т и м утации .