Mesto ingibitorov aromatazy v sovremennoy gormonoterapii raka molochnoy zhelezy - Femara (letrozol)

Abstract

У больных с метастатическим РМЖ с рецептор-положительными опухолями, особенно у больных в менопаузе без висцеральных метастазов, применение антиэстрогенов, ин­гибиторов ароматазы, прогестинов позволяет контролировать опухолевый процесс, увеличивая выживаемость при сохранении качества жизни. Новые ингибиторы ароматазы, в частности Фемара (летрозол), не только являются методом выбора в качестве второй линии, но и демонстрируют возможность их использования в качестве первой линии гормонотерапии.

Full Text

Р а к м о л о ч н о й ж елез ы ( Р МЖ ) в России , та к ж е ка к и стра на х Е вроп ы и Ам ерики , за нимае т перво е м ест о в струк тур е заболевае мо ст и и с м ертност и о т злокачестве н н ы х н о в о о б р а з о в а н и й у ж е н щ и н . Ч исл о заболев ш и х в Росси и увеличилос ь с 31 , 9 т ы с . ( 199 1 г.) д о 44 , 5 т ы с . ( 199 9 г.), числ о у м ер ш и х с 16 , 7 т ы с . д о 2 2 т ы с . [1]. У 50% б о л ь н ы х Р М Ж р а н о и л и п о з д н о возника ю т отдален н ы е м етастаз ы , и н а это м этап е заболева ни я излечени е у ж е н е в о з можно . М едиан а в ы ж и вае мо ст и таки х больн ы х состав ляе т 24-3 6 м ес , и тольк о 15% и з н и х жи ву т боле е 5 лет . Е сл и цель ю л е ч е н и я б о л ь н ы х в р а н н и х стадия х заболева н и я являетс я излечение , т о в п о з д н и х стадия х п р и м етастати ческо м рак е реальн о л и ш ь д о с т и ж е н и е п о в о з м о ж н о ст и пол н о й к л и н и ч е с к о й р е м и с с и и и е е удер ж ани е в тече ни е м акси м а л ь н о в о з м о ж н о г о периода , увеличени е продолжительнос т и ж и з н и б о л ь н ы х и улуч ш ени е е е качества . В э т и х условия х особо е з н а ч е н и е приобретае т воз мож нос т ь использовани я г о р м о н о т е р а п и и - м етод а относитель н о луч ш е п е р е н о с и м о г о п о с р а в н е н и ю с х и м и о т е р а п и е й ци - тостатика м и и э ф ф е к т и в н о г о у м н о г и х б о л ь н ы х Р МЖ . Р М Ж относитс я к г о р м о н о з а в и с и м ы м опухолям , п р и ч е м наиболе е четк о эт а зависи мо ст ь в ы ра ж ен а п р и б л и з и т е л ь н о у 1 / 3 больн ы х , ка к правило , у тех , у ког о опухол ь содер жи т ре ц е п т о р ы эстрогено в св ы ш е 1 0 ф м / м г белка . И м е н н о у э т и х б о л ь н ы х м о ж н о о жи дат ь ответ а н а гор м о н о терапи ю . У боль н ы х с эстроген-рецепто р п о л о ж и т е л ь н ы м и опухолям и э ф ф ективност ь г о р м о н о т е р а п и и составляе т д о 60-6 5 % , в т о вре м я ка к п р и о т р и ц а т е л ь н ы х р е ц е п т о р а х эстрогено в э фф ек тив нос т ь е е з начи тель н о н и ж е ( 10 % ) . П редставлени е о то м , чт о и з м е н е н и е гор м о н альног о баланс а мож е т оказ ы ват ь влияни е н а тече ни е опухолевог о про цесс а п р и Р МЖ , утвердилос ь боле е 10 0 ле т на зад , е щ е д о того , ка к стал и доступн ы гор м о н альн ы е препараты . П е р в ы м этап о м разработк и м етодо в г о р м о н о т е р а п и и Р М Ж б ы л о удале н и е яичников , надпочечников , гипо ф и за . З а н и м последова л эта п п р и м е н е н и я синтетически х г о р м о н о в - эстрогенов , ан - дрогенов , прогестинов . П р и н ц и п и а л ь н о и з м е н и л и с ь в о з м о ж н о ст и гор моно тера п и и в тече н и е п о с л е д н и х 20-2 5 ле т с введение м в практик у с о в р е м е н н ы х препаратов , созданн ы х н а основ е результато в изучени я б и о л о г и ч е с к и х о с о б е н н о с т е й Р МЖ , - антиэстроге нов , и н г и б и т о р о в аро м атаз ы , суперагонисто в рилизинг-гор - м о н а л ю т е и н и з и р у ю щ е г о гор м о н а гипо ф и за . С о в р е м е н н ы е в о з м о ж н о ст и г о р м о н о т е р а п и и Р М Ж представлен ы в табл . 1 . В п р и н ц и п е в основ е все х м етодо в г о р м о н о т е р а п и и Р М Ж ле жи т попытк а воспрепятствоват ь воздействи ю с т е р о и д н ы х г о р м о н о в (эст рогенов ) н а клетк и опухоли . И с т о ч н и к о м эстрогено в у ж е н щ и н ы в пременопауз е явля ю тс я я и ч н и к и , а так ж е андростендион , п р о д у ц и р у е м ы й ко р о й н а д п о ч е ч н и к о в и путе м р е а к ц и и а р о м а т и з а ц и и превра щ а ю щ и й с я в эстроген ы . В м енопауз е и с т о ч н и к о м эстрогено в явля ю тс я андроген ы , п р о д у ц и р у е м ы е н а д п о ч е ч н и к а м и и п р е в р а щ а ю щ и е с я в э с т р о г е н ы путе м а р о м а т и з а ц и и в пери ф е р и ч е с к и х тка нях , в о с н о в н о м в ж и р о в о й тка ни . К онтрол ь ф у н к ц и и я и ч н и к о в осу щ ествляетс я го надо тро - п и н о м , продукци я которого , та к ж е ка к и продукци я л ю теи н и з и р у ю щ е г о гор м о н а гипо ф и за , контролируетс я рилизинг - гор м о н о м , в ы рабат ы вае м ы м гипотала м усо м . И спользовани е с у п е р а г о н и с т а р и л и з и н г - г о р м о н а л ю т е и н и з и р у ю щ е г о г о р м о н а г и п о ф и з а (ЬН-КН ) веде т к «хи м и ч е с к о й каст рации » - в ы к л ю ч е н и ю ф у н к ц и и яичников . С н изит ь содер ж а н и е эстрогено в в о р г а н и з м е ж е н щ и н ы в пременопауз е мож н о путе м к а с т р а ц и и (х ирургической , лучево й и л и хи мич ес ко й с п о м о щ ь ю агонисто в Ш - Я Н ) , а у ж е н щ и н в м енопауз е путе м использовани я и н г и б и т о р о в аро м атаз ы , препятству ю щ и х к о н в е р с и и андрогено в в эстроген ы . У дву х трете й боль н ы х Р М Ж р е а к ц и я а р о м а т и з а ц и и п р о и с х о д и т так ж е непо средственн о в опухолево й т к а н и [2], п о э т о м у и н г и б и т о р ы аро м атаз ы теоретическ и с п о с о б н ы в ы зват ь боле е полну ю эс - троге нну ю блокаду , че м о в а р и э к т о м и я [3]. Ещ е одн а воз мож нос т ь воспрепятствоват ь сти м улиру ю щ е м у действи ю эстро ге но в н а клетк и Р М Ж - эт о и с п о л ь з о в а н и е а н т и э с т р о г е н о в препаратов , б л о к и р у ю щ и х р е ц е п т о р ы эстрогено в в опухоли . А н т и э с т р о г е н ы - п р е п а р а т ы , с е л е к т и в н о м о д у л и р у ю щ и е р е ц е п т о р ы э с т р о г е н о в ( п р е п а р а т ы т а м о к с и ф е н , т о р е м и - ф ен) , л и б о селективн о и х подавля ю щ и е ( ф азлодекс) , б ы л и п е р в ы м и г о р м о н а л ь н ы м и препаратами , с о з д а н н ы м и н а ос нов е результато в мо лекулярно-биологически х исследовани й п р и р о д ы опухолев ы х клеток . С оздани е первог о и наиболе е популярног о препарат а и з групп ы антиэстрогено в та м о к си ф ена , в н а с тоя щ е е вре м я ш и р о к о п р и м е н я е м о г о н е тольк о дл я л е ч е н и я б о л ь н ы х с рас п р о с т р а н е н н ы м опухолев ы м п р о ц е с с о м , н о и в качеств е адъ - ю в а н т н о й п о с л е о п е р а ц и о н н о й х и м и о т е р а п и и , а в последни е год ы в ряд е стра н и с цель ю г о р м о н о п р о ф и л а к т и к и у ж ен щ и н групп ы риска , б ы л о р е в о л ю ц и о н и р у ю щ и м м о м е н т о м в гор м о н о т е р а п и и . К нас тоя щ е м у в р е м е н и это т препара т используетс я у ж е бо ле е 2 5 ле т и соответственн о д о с т о в е р н о о ц е н е н ы ег о воз м о ж н о сти . П р и д и с с е м и н и р о в а н н о м Р МЖ , п р и опухолях , сод е р ж а щ и х р е ц е п т о р ы эстроген а и п р о г е с т е р о н а ( ER+ , PR+ ) , э ф ф е к т и в н о с т ь т а м о к с и ф е н а достигае т 60-70 % , п р и ER - PR - - всег о 10 % . М етаанали з б о л ь ш и х к о н т и н г е н т о в б о л ь н ы х показал , чт о п р и и с п о л ь з о в а н и и в тече н и е 5 ле т посл е о п е р а ц и и та мок си ф е н улуч ш ае т десятилетн ю ю в ы ж и вае мо ст ь б о л ь н ы х с м ета стаза м и в л и м ф о у з л ы ( N+ ) н а 10 , 9 % , в групп е б о л ь н ы х бе з м е тастазо в в л и м ф о у з л ы результат ы улуч ш а ю тс я н а 5 ,6 % [4]. И зуче н ы и изучаетс я ря д н о в ы х а н т и э с т р о г е н н ы х препара тов , котор ы е , ка к правило , сравнива ю тс я с т а м о к с и ф е н о м . П о з ж е т а м о к с и ф е н а в практик у во ш е л антиэстроге н торе - м и ф е н ( ф арестон) , и с п о л ь з у е м ы й п о те м ж е показаниям , чт о и та м о к си ф е н , б л и з к и й к н е м у п о структур е и п о э фф ектив нос ти , н о в э к с п е р и м ент е в ы год н о о т л и ч а ю щ и й с я отсутстви е м к а н ц е р о г е н н ы х свойст в [5]. П ривлекае т к себ е в н и м а н и е н о в ы й антиэстроге н ф азло дек с (I C I 18 2 780) , в нас тоя щ е е вре м я п р о х о д я щ и й клиничес ки е испытания . Э т о " чист ый " антиэстроге н групп ы SE RD s (selective es tr oge n rece p t o r down reg u l a t o rs) , с н и ж а ю щ и й со д е р ж а н и е р е ц е п т о р о в эстроген а и п р о г е с т е р о н а в опухоле в ы х клетках . А н тиэстроге н ы д о последнег о в р е м е н и рассматрива ю тс я ка к препарат ы п е р в о й л и н и и г о р м о н о т е р а п и и п р и Р МЖ . У больн ы х , ответив ш и х н а г о р м о н о т е р а п и ю 1-й л и н и и , в случа е п р о г р е с с и р о в а н и я процесс а м о ж н о рассчит ы ват ь н а э ф ф е к т г о р м о н о т е р а п и и в т о р о й и третье й л и н и и . В нас тоя щ е е вре м я п р е п а р а т а м и в ы бор а в т о р о й л и н и и гор м о н о т е р а п и и у б о л ь н ы х в м енопауз е явля ю тс я и н г и б и т о р ы ароматаз ы . И х использовани е о с н о в а н о н а п р и н ц и п е преду преждени я синтез а эстрогено в путе м и н г и б и ц и и аро м атаз ы . П е р в ы й и з п р е п а р а т о в э т о й групп ы нестероидный ингибитор ароматазы а м и н о гл ю тети м и д ( ориметен , м а м м о - ми т) , во ш ед ш и й в клиническу ю практик у в 80- е год ы , в доза х 500-100 0 м г/су т в ы з ы вае т 95 % с н и ж е н и е активност и аро м ата з ы , но , учит ы ва я н е с п е ц и ф и ч е с к о е действи е н а продукци ю гор м о н о в надпочечника , требуе т дополнительног о примене н и я кортикостероидов . Ак тив нос т ь а мино гл ю тети ми д а п р и м етастатическо м Р М Ж у ж е н щ и н ы в м енопауз е составляе т окол о 30 % ( п о д а н н ы м р а з л и ч н ы х исследований , о т 1 6 д о 4 3 % э ф ф ективности) . П о б о ч н ы е явления , к р о м е м етаболически х н а р у ш е н и й и в о з м о ж н ы х п р о я в л е н и й н а д п о ч е ч н и к о в о й не достаточности , сводятс я к т о ш н о т е и рвот е ( 14 % ) , сонливост и (3 6 % ) , головокру ж ения м ( 16 % ) , атаксии , депрессии , к о ж н ы м в ы с ы п а н и я м (20-30 % ) . В поиска х боле е избирательн о действу ю щ и х и н г и б и т о р о в аро м атаз ы б ы л созда н ря д н о в ы х стероидн ы х и нес тероид н ы х и н г и б и т о р о в аро м атаз ы . Н аиболе е ц е н н ы м и в практиче ско м о т н о ш е н и и оказалис ь п е р о р а л ь н ы е н е с тероид н ы е ин г и б и т о р ы аро м атаз ы П - Ш п о к о л е н и я и з групп ы аналого в три - азол а - летрозо л ( Ф е м ара ) и анастрозо л ( Арими декс) . Э т и препарат ы б ы стр о во ш л и в клиническу ю практик у в связ и с боль ш е й избирательность ю действия , э ф ф ективность ю , хор о ш е й переносимость ю и удобство м пероральног о примене ния . В м н о г о ц е н т р о в о м р а н д о м и з и р о в а н н о м и с с л е д о в а н и и [6] б ы л о показано , чт о активност ь и п е р е н о с и м о с т ь Ф е м а р ы луч ш е , ч е м а м и н о гл ю тети м и да , ч т о п о з в о л и л о рекомендо ват ь Ф е м а р у в доз е 2 , 5 м г в сутк и ка к и н г и б и т о р аро м атаз ы , и м е ю щ и й п р е и м у щ е с т в о п о с р а в н е н и ю с а м и н о г л ю т е т и м и - до м , в качеств е в т о р о й л и н и и г о р м о н о т е р а п и и ( посл е анти эстрогенов ) у п о с т м е н о п а у з а л ь н ых б о л ь н ы х с м етастаза м и Р МЖ . М е д и а н а п р о д о л ж и т е л ь н о с т и э ф ф е к т а составил а дл я Ф е м а р ы 2 4 м ес , дл я а м и н о г л ю т е т и м и д а 1 5 м е с , м е д и а н а об щ е й в ы ж и в а е м о с т и б ы л а 2 8 м е с и 2 0 м е с соответственно , т. е. н а 8 м е с б о л ь ш е п р и и с п о л ь з о в а н и и Ф е м ар ы . А н а л о г и ч н ы е д а н н ы е п о л у ч е н ы и п р и с р а в н е н и и Ф е м а р ы с м егестроло м , в сво е в р е м я с ч и т а в ш и м с я п р е п а р а т о м в ы б о р а в качеств е в т о р о й л и н и и г о р м о н о т е р а п и и . О б н а р у ж е н а б ы л а б о л ь ш а я п о с р а в н е н и ю с м е г е с т р о л о м э ф ф е к т и в н о с т ь Ф е м а р ы (24 % п о с р а в н е н и ю с 16 % ) и б о л ь ш а я п р о д о л ж и т е л ь н о с т ь э ф ф ек т а (3 3 м е с п о с р а в н е н и ю с 1 8 м ес) . М е д и а н а в ы ж и в а е м о с т и б о л ь н ы х составил а 2 5 и 2 2 м е с с о о т в е т с т в е н н о [7]. П е р е н о с и м о с т ь Ф е м а р ы оказалас ь вполн е удовлетвори тель ной . П р и сравнительн ы х исследования х это т препара т ре ж е в ы з ы ва л сердечно-сосудист ы е нару ш ения , увеличени е м асс ы тела , че м м егестрол , и ре ж е , че м а м и н о гл ю тети м и д - к о ж н ы е с ыпи , сонливост ь и бол ь в жи воте . С ред и нежела тель н ы х явлений , связанн ы х с п р и е м о м Ф е м ар ы , наиболе е част о отмеча ю тс я то ш но та , голов на я боль , уто м ляе мо сть , приливы , п е р и ф е р и ч е с к и е отеки . Д руго й н о в ы й и з б и р а т е л ь н ы й и н г и б и т о р аро м атаз ы анас трозо л ( Арими декс ) п р и с р а в н е н и и с м егестроло м так ж е ока залс я боле е э ф ф е к т и в н ы м ( м едиан а в ы ж и вае м о ст и 26 , 7 и 22 , 5 м е с соответственно ) [8]. Д о п о л н и т е л ь н ы й анали з результато в эти х исследовани й показал , чт о п р и длительно м п е р и о д е с т а б и л и з а ц и и процес с а (св ы ш е 2 4 нед ) в ы ж и вае мо ст ь б о л ь н ы х соответствуе т таково й больн ы х , и м е в ш и х полну ю и частичну ю р е м и с с и ю по сл е г о р м о н о т е р а п и и [9]. Д анн ы е прямог о сравнени я клиническо й э ф ф ективност и Ф е м ар ы и Арими декс а е щ е н е опубликован ы , н о п р и сравне н и и и х способност и подавлят ь содер ж ани е эстрогено в в плаз м е у больн ы х Р М Ж в м енопауз е Ф е м ар а оказалас ь облада ющ е й боль ш е й активность ю ; эт о коррелируе т с д а н н ы м и ф ар м ако логически х исследований , указ ы ва ющ и х н а то , чт о Ф е м ар а являетс я боле е сильн ы м супрессоро м внутриклеточно й аро м а таз ы , че м Арими дек с и други е и н г и б и т о р ы аро м атаз ы [ 10]. Ре зультат ы с р а в н и т е л ь н о й о ц е н к и и н г и б и т о р о в аро м ата з ы и м егестрол а стал и о с н о в а н и е м к то м у , чт о препарат ы э т о й групп ы за нял и п о з и ц и ю в т о р о й л и н и и гор моно тера п и и у б о л ь н ы х Р М Ж в м енопаузе . П р и н ц и п и а л ь н о н о в ы м н а п р а в л е н и е м к л и н и ч е с к и х иссле д о в а н и й являетс я с р а в н е н и е п р о т и в о о п у х о л е в о й активност и и н г и б и т о р о в аро м атаз ы и а н т и э с т р о г е н о в (та м о к си ф ена ) в качеств е п е р в о й л и н и и гор м о н о т е р а п и и . В рандомизирован н о м исследовани и н а о п ы т е л е ч е н и я 90 7 б о л ь н ы х м етастати чески м Р М Ж п о к а з а н о преиму щ еств о Ф е м а р ы пере д та мок с и ф е н о м ( э ф ф е к т и в н о с т ь 3 0 и 20 % , вре м я д о прогрессирова н и я 4 1 и 2 6 не д соответственно ) [ 11] . С р а в н е н и е Ф е м а р ы с т а м о к с и ф е н о м в качеств е предопера ц и о н н о й х и м и о т е р а п и и п р и м е с т н о р а с п р о с т р а н е н н о м Р М Ж так ж е указ ы вае т н а боль ш у ю противоопухолеву ю актив нос т ь Ф е м а р ы [ 12] . И н т е р е с н о отметить , чт о с р а в н е н и е с т а м о к с и ф е н о м в качеств е п е р в о й л и н и и г о р м о н о т е р а п и и п р о х о д и т так ж е Ари ми декс , п о п р е д в а р и т е л ь н ым данн ы м , оказав ш ийся , однако , боле е э ф ф е к т и в н ы м , че м та м о к си ф е н , л и ш ь в групп е боль н ы х с эстроген-рецепто р п о л о ж и т е л ь н ы м и о п у х о л я м и [ 13] . Тако е ж е исследовани е нача т о в о т н о ш е н и и Аром азин а (э кзаместана ) - ново г о стероидног о и н г и б и т о р а аро м атаз ы . В 199 3 г. б ы л созда н стероидный ингибитор ароматазы Форместан (4-г идроксиандростендион ) , о б л а д а ю щ и й боль ш е й избирательность ю и луч ш е й п е р е н о с и м о с т ь ю п о с р а в н е н и ю с а м и н о гл ю тети м и до м , н о т р е б у ю щ и й внутри м ы ш е ч н о г о введения , чт о представляе т о п р е д е л е н н ы е не удобства . С тероид н ы й и н г и б и т о р аро м атаз ы второг о п о к о л е н и я эк- заместан (Аромазин) имее т преиму щ еств а пере д ф о р м е с - та ном , та к ка к применяетс я перорально . И н терес но , чт о о н оказалс я о б л а д а ю щ и м противоопухолево й активность ю п р и и с п о л ь з о в а н и и в качеств е третье й л и н и и г о р м о н о т е р а п и и у б о л ь н ы х Р МЖ , п р о г р е с с и р о в а в ш и х н а а мино гл ю тети ми де , чт о указ ы вае т н а воз м о ж н о ст ь отсутстви я п е р е к р е с т н о й уст о й ч и в о с т и экза м естан а с н е с т е р о и д н ы м и и н г и б и т о р а м и аро м атаз ы [ 14] . В ы б о р и воз м о ж н а я последовательност ь п р и м е н е н и я гор - м о н о т е р а п е в т и ч е с к и х п р е п а р а т о в п р и м е т а с т а т и ч е с к о м Р М Ж представлен ы в табл . 2 . У б о л ь н ы х в пременопауз е п е р в ы м м етодо м ( перво й лини ей ) г о р м о н о т е р а п и и являетс я в ы к л ю ч е н и е ф у н к ц и и яични ко в л и б о с п о м о щ ь ю суперагонисто в LH - R H (з оладекса ) , ли б о путе м облучени я ил и о в а р и о э к т о м и и . В случа е ответ а н а л е ч е н и е п р и последу ю щ е м рецидив е используетс я та мок си - ф е н л и б о о д и н и з и н г и б и т о р о в аро м атаз ы . П р и м е н е н и е антиэстроге н о в мож е т б ы т ь н а ч а т о посл е к а с т р а ц и и и д о воз н и к н о в е н и я п р и з н а к о в п р о г р е с с и р о в а н и я процесса . В каче ств е третье й л и н и и г о р м о н о т е р а п и и мо гу т б ы т ь использова н ы п р о г е с т и н ы , в отдельн ы х случая х ( п р и м етастаза х в кос ти ) андроген ы . У б о л ь н ы х в постменопауз е о п т и м а л ь н ы м в ы б о р о м п е р в о й л и н и и г о р м о н о т е р а п и и являетс я п р и м е н е н и е антиэстроге нов , о б ы ч н о та м о к си ф ена . В качеств е альтернатив ы , особен н о п р и н а к л о н н о с т и к тро м б о э м б о л и я м , м о ж е т б ы т ь исполь зова н Ф а р е с т о н (т о р е м и ф ен) . Г о р м о н о терапие й в т о р о й ли н и и дл я э т и х больн ы х явля ю тс я и н г и б и т о р ы аро м атаз ы ( Ф е - м ара , Арими декс) . Х и м и о т е р а п и е й третье й л и н и и явля ю тс я п р о г е с т и н ы ( м егейс , провера ) . Упомян ут ы е в ы ш е исследовани я са мо г о последнег о вре м е ни , воз можно , внесу т к о р р е к т и в ы в эт и представления , и н е искл ю чено , чт о и н г и б и т о р ы аро м атаз ы потесня т п о з и ц и и а н т и э с т р о г е н о в в качеств е п е р в о й л и н и и г о р м о н о т е р а п и и . О тве т н а г о р м о н о т е р а п и ю имее т м ест о п р и б л и з и т е л ь н о у 1 /3 больн ы х , п р и ч е м продолжительност ь ег о составляе т о б ы ч н о 8-1 4 м ес . У б о л ь н ы х с опухолями , п о л о ж и т е л ь н ы м и п о р е ц е п т о р а м с т е р о и д н ы х гор м о н о в , э ф ф е к т и в н о с т ь гор м о н о т е р а п и и в ы ш е ( окол о 60 % ) . Б о л ьн ы е , о т в е ч а в ш и е н а о д и н т и п г о р м о н о т е р а п и и , име ю т ш а н с ответит ь н а п о с л е д у ю щ и е г о р м о н а л ь н ы е м анипу л я ц и и . П оследовательно е п р и м е н е н и е г о р м о н а л ь н ы х пре п а р а т о в р а з н о г о м е х а н и з м а действи я у б о л ь н ы х с г о р м о н о - чувствительн ы м м е т а с т а т и ч е с к и м Р М Ж позволяе т в т е ч е н и е з н а ч и т е л ь н о г о с р о к а к о н т р о л и р о в а т ь заболева н и е бе з вы р а ж е н н ы х п р о я в л е н и й т о к с и ч н о с т и , с в о й с т в е н н ы х ц и т о - статика м . П р е к р а щ е н и е г о р м о н о т е р а п и и в связ и с п р о г р е с - с и р о в а н и е м ( о б ы ч н о п о с л е ответа ) м о ж е т вест и к положи тель н о м у «э ф ф ект у отмен ы » - п р и р о д а к о т о р о г о н е в п о л н е ясна . П осл е начал а г о р м о н о т е р а п и и иногд а отмечаетс я прихо дя щ е е о б о с т р е н и е с и м п т о м о в заболева ни я «паге» . Э то т ф ено м е н отмече н посл е начал а т е р а п и и т а м о к с и ф е н о м , андроге - нами , прогестинами , н о н е набл ю даетс я п р и и с п о л ь з о в а н и и и н г и б и т о р о в аро м атаз ы . Э ф ф е к т г о р м о н о т е р а п и и в ряд е случае в в ы ра ж аетс я в стаб и л и з а ц и и процесса . В ряд е исследовани й показано , чт о вы ж и вае м о ст ь б о л ь н ы х Р М Ж с о стабилизацие й процесс а боле е 6 м е с приближаетс я к в ы ж и вае м о ст и больн ы х , и м е в ш и х вы р а ж е н н ы й к л и н и ч е с к и й э ф ф е к т ( полна я + частична я ремис сии ) [9, 15, 16] . П р и д и с с е м и н и р о в а н н о м Р М Ж частот а к л и н и ч е с к и опре деляе м ы х м етастазо в в кост и составляе т окол о 70 % . М едиан а в ы ж и вае м о ст и б о л ь н ы х с к о с т н ы м и м етастаза м и колеблетс я о т 2 4 д о 5 2 м ес . Э т и м етастаз ы , нередк о н е п о с р е д с тве н н о н е угро ж а я ж и з ни , инвалидизиру ю т б о л ь н ы х в связ и с в ы ра ж ен н ы м болев ы м синдро м о м , п а т о л о г и ч е с к и м и п е р е л о м а м и и ка к следстви е - п а р е з а м и и параличами ; г р о з н ы м осло жн ени е м костног о м етастазировани я являетс я развити е гиперкаль - ц и е м и и . К р о м е г о р м о н о - и х и м и о т е р а п и и , а так ж е паллиа т и в н о й лучево й т е р а п и и таки м б о л ь н ы м п о к а з а н о примене н и е б и с ф о с ф о н а т о в (а редия , бондронат , б о н е ф о с ) . П репара т ы э т о й групп ы и м е ю т т о ч к о й п р и л о ж е н и я остеокласт ы . Во з действу я н а п р е д ш е с т в е н н и к и остеокластов , о н и влия ю т н а ф у н к ц и ю п о с л е д н и х и п р е д о т в р а щ а ю т костну ю р е з о р б ц и ю , нару ш а я п р и к р е п л е н и е остеокласто в к к о с т н о й м атрице . Тор м о з я р е з о р б ц и ю кости , б и с ф о с ф о н а т ы п р е п я т с т в у ю т р а з в и т и ю гиперкальцие миц . В р а н д о м и з и р о в а н н ы х исследо вания х доказано , чт о систе м атическо е п р и м е н е н и е бис ф ос ф онатов , в частност и ареди и ( памидроната ) , в вид е е ж е м е с я ч н ы х и н ф у з и й в доз е 9 0 м г д о с т о в е р н о сни ж ае т п р о ц е н т о с л о ж н е н и й к о с т н ы х м етастазов , таки х ка к гиперкальцие - м и я и патологически е п е р е л о м ы п о с р а в н е н и ю с контроль н о й группой , п р и ч е м это т э ф ф е к т сохранялс я в тече н и е 2 ле т [ 17, 18] . И м е ю тс я данн ы е , указ ы ва ю щ и е н а воз м о ж н о ст ь задер ж к и и да ж е предупреждени я развити я к о с т н ы х м етаста зо в с п о м о щ ь ю б и с ф о с ф о н а т о в . Учи т ы ва я вполн е удовлетво рительну ю переносимост ь б и с ф о с ф о н а т о в и и х сов м ести мо ст ь с г о р м о н о т е р а п е в т и ч е с к и м и п р е п а р а т а м и и цитоста - тика ми , ц е л е с о о б р а з н о и х использовани е н е тольк о в случа е угроз ы гиперкальцие мии , н о и у все х б о л ь н ы х с к о с т н ы м и м етастаза ми . З а к л ю ч е н и е . С овременна я г о р м о н о т е р а п и я с использование м препа ратов , созданн ы х н а основ е д а н н ы х о мо лекулярно-биологи - чески х о с о б е н н о с т я х Р МЖ , э ф ф е к т и в н а п р и б л и з и т е л ь н о у 1 / 3 о б щ е й п о п у л я ц и и б о л ь н ы х Р МЖ . . У б о л ь н ы х с м етастатически м Р М Ж с рецептор-поло жи т е л ь н ы м и опухолями , о с о б е н н о у больн ы х в м енопауз е бе з висцеральн ы х м етастазов , п р и м е н е н и е антиэстрогенов , ин г и б и т о р о в аро м атаз ы , п р о г е с т и н о в позволяе т контролиро ват ь опухолев ы й процесс , увеличива я в ы ж и вае мо ст ь п р и со х р а н е н и и качеств а ж и з ни . . Н ов ы е и н г и б и т о р ы аро м атаз ы , в частност и Ф е м ар а (лет - розол ) , н е тольк о явля ю тс я м етодо м в ы бор а в качеств е вто р о й л и н и и , н о и д е м о н с т р и р у ю т воз м о ж н о ст ь и х использо вани я в качеств е п е р в о й л и н и и гор м о н о т е р а п и и . . Д оказан а э ф ф е к т и в н о с т ь адъ ю вантно й послеопераци о н н о й г о р м о н о т е р а п и и антиэстрогена м и . О п р а в д а н н ы м и представля ю тс я с о в р е м е н н ы е исследовани я п о использова н и ю и н г и б и т о р о в аро м атаз ы в план е адъ ю вантно й гор моно т е р а п и и у б о л ь н ы х о п е р а б е л ь н ы м Р МЖ . . У б о л ь н ы х с г о р м о н о з а в и с и м ы м Р МЖ , и м е ю щ и х относи тель н о боль ш у ю продолжительност ь ж и з ни , в 60-70 % случа е в возника ю т к о с т н ы е м етастаз ы . И с п о л ь з о в а н и е б и с ф о с ф о на то в позволяе т улуч ш ит ь качеств о ж и з н и э т и х больн ы х , предупрежда я э п и з о д ы гиперкальцие м и и , п а т о л о г и ч е с к и е п е р е л о м ы и у м ень ш а я болево й синдро м .