Real-world efficacy of the first line therapy with prolgolimab in patients with metastatic melanoma: interim results of the FORA (FOrteca Real practice Assessment) observational study

Full Text

Введение

Меланома кожи занимает 5-е место в структуре онкологической заболеваемости среди мужчин и 6-е место среди женщин, составив 7% (60 190 новых случаев) и 4% (40 160 случаев) в 2020 г. соответственно, по данным Национального института рака США и базы данных по оценке выживаемости, эпидемиологии и конечным результатам (SEER) [1]. При этом предполагаемый прогноз заболеваемости и смертности от рака в США до 2040 г. свидетельствует о том, что меланома кожи займет 1-е место в структуре заболеваемости среди мужчин с числом новых случаев, которое увеличится с 60 тыс. в 2020 г. до 127 тыс. в 2040 г., и 4-е место среди женщин – с 40 тыс. до 92 тыс. новых случаев соответственно, уступая лишь раку молочной железы, раку легкого и раку тела матки [2].

Достижения последних 10 лет в области лекарственной терапии меланомы позволили значимо увеличить продолжительность жизни пациентов с метастатической и/или неоперабельной меланомой. И если раньше данное заболевание считалось неизлечимым, с медианой общей выживаемости (ОВ) при метастатической форме не более 6–9 мес и показателями 5-летней ОВ, не превышавшей 10%, то на сегодняшний день благодаря успехам лекарственной терапии удается достичь 5-летней ОВ на уровне 30–35% при использовании таргетной терапии (анти-BRAF/анти-MEK) и на уровне 50–60% при использовании комбинированной иммунотерапии (анти-CTLA-4/анти-PD1) в 1-й линии соответственно [3, 4].

Вне зависимости от наличия мутации в гене BRAF V600 (и других мутаций) приоритетным лечением 1-й и последующих линий терапии в отсутствие висцерального криза является назначение ингибиторов контрольных точек иммунного ответа: терапия анти-PD1 ниволумабом, пембролизумабом, пролголимабом, что, по данным рандомизированных исследований, у пациентов с метастатической и/или неоперабельной меланомой увеличивает общую и безрецидивную выживаемость независимо от уровня экспрессии PD-L1 на опухолевых клетках [5].

В 2020 г. в России зарегистрирован первый российский оригинальный ингибитор контрольной точки PD1 – пролголимаб, вошедший в клинические рекомендации по лечению пациентов с меланомой в 2020 г. [6] и списки жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов в 2021 г. [7]. Регистрация пролголимаба основана на результатах многоцентрового клинического исследования MIRACULUM, в рамках которого пациенты получали терапию пролголимабом в дозе 1 мг/кг каждые 2 нед (1-я группа) или 3 мг/кг каждые 3 нед (2-я группа). С августа 2017 по март 2018 г. включены 126 пациентов в 2 группы. Частота объективного ответа (ЧОО) составила 38,1% (1-я группа) и 28,6% (2-я группа) при медиане наблюдения 13,8 и 14,5 мес в 1 и 2-й группах соответственно. Нежелательные явления (НЯ) 3–4-й степени, связанные с терапией, зарегистрированы у 12,7 и 3,2% пациентов в 1 и 2-й группах соответственно. Расчетный показатель 2-летней выживаемости без прогрессирования (ВБП) составил 33,3% в 1-й группе и 30,2% – во 2-й группе, а 2-летней ОВ – 57,1 и 46% соответственно [8].

Однако пациенты реальной практики отличаются от рафинированной популяции в клинических исследованиях. Так, по данным анализа Датской базы данных пациентов с меланомой, порядка 55% от общей популяции не соответствуют одному или более критериям включения в клинические исследования [9]. Всего в анализ включено 276 случаев метастатической меланомы (исключая увеальную меланому), направленных на первое онкологическое обследование в 2014 г. Проанализированы семь заранее определенных критериев, которые использовались для отбора пациентов для включения в пять рандомизированных исследований c ингибиторами контрольных точек иммунного ответа III фазы [10–14]. Этими критериями стали общее состояние пациента по шкале ECOG, наличие метастатического поражения головного мозга или оболочек, любые серьезные сопутствующие заболевания, наличие аутоиммунных заболеваний и других злокачественных опухолей в анамнезе, использование иммуносупрессивной терапии, наличие измеряемых очагов в соответствии с критериями оценки ответа солидных опухолей RECIST 1.1. В результате данного анализа [9] 55% пациентов не соответствовали одному или нескольким критериям при первой оценке. Общее состояние пациентов по шкале ECOG ≥2 или активные/нелеченные метастазы в головной мозг составляли 74% случаев «неприемлемости». Медиана ОВ в группе «неподходящих» пациентов составила 5,43 мес по сравнению с 18,3 мес у «подходящих» (p<0,0001, отношение рисков 2,44), что отражалось в значительно худших исходных прогностических характеристиках. Таким образом, более 1/2 пациентов в реальной клинической практике, которым назначается лечение, не участвуют в регистрационных клинических исследованиях III фазы. Это свидетельствует о недостатке в знаниях об истинной пользе и безопасности новых иммунотерапевтических средств в «реальной» (часто отягощенной) популяции пациентов и еще раз подчеркивает важность проведения наблюдательных исследований с участием всех пациентов, получающих тот или иной вариант лекарственной терапии вне рамок регистрационных исследований. Управление по контролю пищевых продуктов и лекарств в США использует данные исследований реальной клинической практики для мониторинга безопасности и НЯ после выхода на рынок препаратов, а также для принятия нормативных решений [15].

После получения регистрационного удостоверения и выхода препарата пролголимаб на рынок профессиональное сообщество в лице Ассоциации специалистов по проблемам меланомы запланировало проведение наблюдательного проспективного исследования, целью которого явилось оценить безопасность и эффективность использования препарата пролголимаб в рамках реальной клинической практики на территории Российской Федерации (NCT05120024) [16]. В данной статье представлены промежуточные данные по оценке первичных конечных точек исследования.

Материалы и методы

Основные критерии включения: морфологически подтвержденный диагноз меланомы, метастатическая и/или неоперабельная форма, проведение лекарственной терапии пролголимабом вне рамок клинических исследований, наличие подписанной формы информированного согласия пациентом. В наблюдательное исследование включены все пациенты с метастатической и/или неоперабельной меланомой, которым назначен пролголимаб и которым осуществлено хотя бы одно введение. Включались пациенты с любым типом меланомы (слизистая, увеальная меланома или меланома кожи), с любым статусом ECOG, наличием сопутствующих заболеваний, включая аутоиммунные болезни, вне зависимости от наличия метастатического поражения головного мозга, уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ), мутации в гене BRAF и др. Все пациенты – с меланомой, получающие терапию пролголимабом, в условиях реальной практики в России.

Основным критерием оценки эффективности терапии считалась ЧОО, которая рассчитывалась как доля пациентов с полным или частичным эффектом от общего числа пациентов (оценку проводили в соответствии с локальной практикой, принятой в учреждении, преимущественно RECIST 1.1).

Основным критерием безопасности считалась частота развития НЯ 3–4-й степени, которая рассчитывалась как доля пациентов с НЯ 3–4-й степени от общего числа пациентов (оценивали в соответствии с системой NCI CTCAE 5.0).

Вторичные критерии оценки эффективности: ВБП и ОВ. ВБП и ОВ анализировались с использованием метода Каплана–Мейера и указанием медианы выживаемости. ВБП считалась от даты начала терапии, при этом наступление события фиксировалось в двух случаях: при прогрессировании заболевания или при наступлении летального исхода. Ситуации, когда у пациента не зарегистрированы прогрессирование или летальный исход на момент даты последнего наблюдения, рассматривались как цензурированные события. ОВ считалась от даты начала 1-й линии терапии. План статистического анализа предполагал оценку влияния факторов (пол, возраст, уровень ЛДГ, общее состояние по шкале ECOG, локализация первичной опухоли, статус гена BRAF и т.д.) на ВБП и на ОВ с использованием регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса (отношение рисков с 95% доверительным интервалом – ДИ). Достоверность различия выживаемости в группах пациентов оценивалась с использованием критериев χ² Пирсона, лог-рангового теста и критерия Кокса.

Статистическая гипотеза: нулевая гипотеза – ЧОО при применении пролголимаба в общей популяции пациентов с меланомой в реальной клинической практике составит 36%. Альтернативная гипотеза – ЧОО при применении пролголимаба в общей популяции пациентов с меланомой в реальной клинической практике составит 45%. Чтобы отвергнуть нулевую гипотезу при мощности исследования 90%, показателя альфа 0,05, потери данных 10% пациентов, необходимо включить в исследование 350 пациентов. Этого же числа пациентов достаточно, чтобы подтвердить развитие осложнений 3–4-й степени при применении пролголимаба на уровне 8% (при нулевой гипотезе в 14%). Для оценки встречаемости редких НЯ когорта пациентов расширена до 700.

Популяции для анализа в рамках исследования: full analysis set (FAS) – полная анализируемая совокупность включенных в исследование пациентов (использована для представления всех описательных характеристик пациентов); Intention-to-treat population (ITT) – «популяция в соответствии с назначенным лечением» – все пациенты, которые прошли хотя бы один курс лечения препаратом пролголимаб (в настоящий момент использована для оценки безопасности терапии); per protocol population (PP) – «популяция в соответствии с протоколом» – все пациенты, получившие лечение пролголимабом и имеющие данные по оценке эффективности хотя бы в двух точках (в рамках данной статьи представляются результаты по оценке эффективности терапии для данной популяции).

Исследование одобрено на заседании Независимого междисциплинарного Комитета по этической экспертизе клинических исследований от 09.10.2020, выписка №16. Выписка выдана 14.10.2020. Исследование зарегистрировано на clinicaltrials.gov – NCT05120024. Все пациенты, принимавшие участие в наблюдательном исследовании, подписывали форму информированного согласия. Медицинская информация о пациенте из истории болезни вносилась в электронную индивидуальную регистрационную карту для последующего анализа.

Результаты

В период с октября 2020 по октябрь 2022 г. в исследование включены 700 пациентов с метастатической и/или неоперабельной меланомой, получающих пролголимаб в рамках реальной клинической практики на территории РФ. Средний возраст составил 59 лет (95% ДИ 18–92), при этом более 50% – в возрасте старше 60 лет. Среди 700 включенных пациентов 54% (n=378) составили женщины и 46% (n=322) мужчины. Пациенты с меланомой кожи и меланомой без выявленного первичного очага (ВПО) составили 90,3% (n=632). Мутация в гене BRAF выявлена у 35,2% пациентов (n=198/563), еще у 137 данные не оценены и будут уточнены в дальнейшем. Характеристики включенных пациентов представлены в табл. 1.

 

Таблица 1. Характеристика пациентов, включенных в наблюдательное исследование / Table 1. Characteristics of patients included in the observational study
Характеристика	Число случаев (n=700), абс. (%)
Пол Женский Мужской	378 (54) 322 (46)
Общее состояние по шкале ECOG 0 1 2 Нет данных	281 (40,1) 371 (53) 41 (5,9) 7 (1,0)
Уровень ЛДГ Норма До 2 верхних границ нормы Более 2 верхних границ нормы Нет данных	304 (43,4) 132 (18,9) 33 (4,7) 231 (33)
Локализация первичной опухоли Меланома кожи Меланома без ВПО Увеальная меланома Меланома слизистых локализаций Меланома конъюнктивы Нет данных	529 (75,6) 103 (14,7) 32 (4,6) 21 (3,0) 13 (11,9) 2 (0,3)
Линия терапии (пролголимаб) 1-я линия 2-я и последующие Нет данных	450 (64,3) 229 (32,7) 21 (3,0)
Наличие сопутствующих заболеваний Есть Нет	280 (40) 420 (60)
Мутация в гене BRAF Нет Есть Нет данных	365 (52,1) 198 (28,3) 137 (19,6)
Мутация в гене с-KIT Нет Есть Нет данных	116 (16,6) 3 (0,4) 581 (83,0)
Мутация в гене NRAS Нет Есть Нет данных	52 (7,4) 12 (1,7) 636 (90,9)
Экспрессия PDL1 Нет Есть Нет данных	13 (1,9) 11 (1,6) 676 (96,6)

 

Терапия пролголимабом у пациентов с метастатической и/или неоперабельной меланомой проводилась в различные линии терапии, более подробно представлено в табл. 2.

 

Таблица 2. Распределение пациентов в зависимости от линии назначения пролголимаба и локализации опухоли / Table 2. Patient distribution by therapy line with prolgolimab and tumor location
				Число, n
Локализация первичной опухоли	Меланома без ВПО	Линия	1-я	64
			2-я и последующие	36
			Нет данных	3
	Меланома кожи	Линия	1-я	337
			2-я и последующие	177
			Нет данных	15
	Меланома слизистых	Линия	1-я	15
			2-я и последующие	6
			Нет данных	0
	Увеальная меланома	Линия	1-я	25
			2-я и последующие	6
			Нет данных	1
	Меланома конъюнктивы	Линия	1-я	9
			2-я и последующие	4
			Нет данных	0

 

В анализ эффективности популяции PP вошли 388 пациентов. ЧОО составила 42,8% (n=166). Прогрессирование болезни зарегистрировано у 24,5% (n=95) пациентов; стабилизация – у 32,7% (n=127) пациентов. Таким образом, при проведении терапии пролголимабом в реальной клинической практике удавалось достичь контроля над заболеванием у 75,5% пациентов с метастатической и/или неоперабельной меланомой.

Дополнительно проведен анализ эффективности 1-й линии терапии пролголимабом у пациентов с меланомой кожи и без ВПО. Популяция пациентов с меланомой без ВПО биологически наиболее близка к пациентам с меланомой кожи, поэтому для анализа результатов они объединены. Подгруппу пациентов ITT составил 401 человек, из них в анализ эффективности вошли 336 пациентов (популяция PP). ЧОО составила 45,5% (n=153), прогрессирование болезни зарегистрировано у 22% (n=74) пациентов, а стабилизация – у 32,4% (n=109). При анализе значимости различий между пациентами с наличием/отсутствием мутации в гене BRAF и ответом на терапию статистически значимых различий не получено: ЧОО при наличии мутации в гене BRAF составила 47,6% (n=49), а у пациентов с отсутствием мутации в гене BRAF – 43,5% (n=80; p=0,580).

Анализ эффективности 1-й линии терапии среди пациентов с меланомой кожи (n=207/337) продемонстрировал ЧОО 48,3% (n=100), стабилизацию заболевания – у 30,4% (n=63) пациентов и прогрессирование – у 21,3% (n=44). При анализе значимости различий между пациентами с наличием/отсутствием мутации в гене BRAF и ответом на терапию статистически значимых различий не получено, хотя ЧОО оказалась выше у пациентов с мутацией в гене BRAF: ЧОО при наличии мутации в гене BRAF составила 57,9% (n=33), а у пациентов с отсутствием мутации в гене BRAF – 44,4% (n=52; p=0,222). При медиане наблюдения 5 мес ВБП составила 10 мес (95% ДИ 7,35–12,64). Частота НЯ 3–4-й степени по CTCAE 5.0, связанных с лечением, составила 2% (n=12), а то время как 1–2-й степени – 12% (n=82).

Обсуждение

В рамках наблюдательного исследования FORA проведен анализ крупной выборки пациентов с метастатической и/или неоперабельной меланомой, начавших получать терапию пролголимабом в период с сентября 2020 по октябрь 2022 г. Возраст более 50% пациентов, получивших пролголимаб, был старше 60 лет, что отражает когорту пациентов, в отношении которых отдается предпочтение монотерапии анти-PD1. Женщины превалируют в наблюдательном исследовании и в целом по заболеваемости в России, что отличает нас от других европейских стран и США, где показатели заболеваемости меланомой у мужчин выше, чем у женщин [17–19]. При анализе других наблюдательных исследований реальной клинической практики с использованием ингибиторов контрольных точек – монотерапии анти-PD1 (пембролизумаб, ниволумаб) – в странах Европейского союза обращает на себя внимание, что пациентов с мутацией в гене BRAF от 26 до 34% [17–19] при частоте выявления мутации в гене BRAF примерно у 1/2 пациентов с меланомой. В России эта цифра выше, как показано по результатам первого молекулярного эпидемиологического исследования с участием 46 онкологических учреждений в России: мутация в гене BRAF выявлена у 625/1034, что составило 60,4% [20]. Возможно, меньший процент пациентов с мутацией в гене BRAF в исследованиях реальной клинической практики с применением анти-PD1 (пролголимаб, пембролизумаб, ниволумаб) обусловлен другим выбором варианта лекарственной терапии у пациентов с мутацией в гене BRAF (назначением комбинированной иммунотерапии анти-PD1 + анти-CTLA4 или комбинированной таргетной терапии BRAFi/MEKi). С другой стороны, при сравнении с рандомизированным клиническим исследованием III фазы (CheckMate 067) во всех трех сравниваемых группах (ниволумаб плюс ипилимумаб, монотерапия ниволумабом и монотерапия ипилимумабом) частота выявления мутации в гене BRAF составила 32, 32 и 31% соответственно, что подтверждает схожую частоту выявления мутации в гене BRAF в рамках нашего наблюдательного исследования (35,2%) [4, 21]. Поэтому, возможно, в молекулярном исследовании наблюдается сдвиг в большую сторону, так как акцент, вероятно, сделан на пациентах, у которых потенциально предполагалась мутация в гене BRAF с последующим назначением таргетной терапии. Анализ распространенности мутации в гене BRAF среди пациентов с метастатической и/или неоперабельной меланомой, получающих лекарственную терапию, требует дальнейшего изучения.

Результаты непосредственной эффективности иммунотерапии пролголимабом, по данным нашего наблюдательного исследования, согласуются с ранее опубликованными данными об эффективности терапии пролголимабом в рамках клинического исследования MIRACULUM (табл. 3), несмотря на значительно большее число пациентов, получивших данный вариант терапии в реальной клинической практике, – эффективность терапии высокая. Несомненно, обращает на себя внимание высокая эффективность препарата в подгруппе пациентов с меланомой кожи, получающих пролголимаб в качестве 1-й линии терапии, которая составила 48,3%, по данным исследования FORA, и 48,9% – по данным исследования MIRACULUM [8]. Переносимость терапии удовлетворительная. Частота НЯ 3–4-й степени, связанных с лечением, составила 2% (n=12), а НЯ 1–2-й степени – 12% (n=82). При сравнении с данными других наблюдательных исследований реальной клинической практики обращает на себя внимание отсутствие описания переносимости терапии в некоторых из них [17].

 

Таблица 3. Эффективность терапии пролголимабом по данным регистрационного клинического исследования MIRACULUM и наблюдательного исследования FORA / Table 3. Efficacy of prolgolimab therapy in the MIRACULUM registration clinical study and the FORA observational study
Параметр	MIRACULUM	FORA, промежуточный анализ
Число пациентов, n	63	388 (из 700)
ЧОО, %	48,9 (МК 1-я линия) 38,1 (все)	48,3 (МК 1-я линия) 42,8 (все)
Частота контроля заболевания, %	63,5 (все)	78,7 (МК – 1-я линия) 75,5 (все)
Медиана ВБП, мес	8,84 (95% ДИ 4,0–НД)	10 (95% ДИ 8,5–11,5; все)
Медиана ОВ, мес	Не достигнута	Не достигнута
Дата анализа, г.	2020	Октябрь 2022
Примечание. МК – меланома кожи.

 

Заключение

Необходимо отметить, что в рамках данного наблюдательного исследования показаны высокая эффективность и безопасность при использовании пролголимаба в реальной клинической практике у пациентов с метастатической и/или неоперабельной меланомой вне зависимости от наличия/отсутствия мутации в гене BRAF. При анализе результатов необходимо принимать во внимание ряд ограничений, свойственных всем наблюдательным исследованиям: возможное отсутствие полных данных о пациенте в истории болезни, возможной более низкой регистрации в истории болезни НЯ (по крайней мере 1–2-й степени); а также медиане длительности наблюдения в нашем исследовании в настоящий момент.

Раскрытие интересов. Исследование проводится при поддержке Ассоциации специалистов по проблемам меланомы.

Disclosure of interest. The study is supported by the Russian Melanoma Professional Association (Melanoma.PRO).

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. К.В. Орлова, М.Ю. Федянин участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи. Все авторы принимали участие в исследовании и вносили информацию о своих пациентах в индивидуальные регистрационные карты.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. KV Orlova, MYu Fedyanin were involved in the preparation of the article: developing the conceptualizing the article, data collection and analysis, writing, editing, reviewing and approving the text of the article. All authors participated in the study and entered information about their patients into case report forms.

Источник финансирования. Инициатором наблюдательной программы FORA выступает Ассоциация специалистов по проблемам меланомы МЕЛАНОМА.ПРО при поддержке BIOCAD. При подготовке рукописи авторы сохранили независимость мнений.

Funding source. The FORA observation program is initiated by the Russian Melanoma Professional Association (Melanoma.PRO) with the support of BIOCAD. In preparing the manuscript, the authors maintained the independence of opinion.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information.

Соответствие принципам этики. Исследование одобрено на заседании Независимого междисциплинарного Комитета по этической экспертизе клинических исследований от 09.10.2020, выписка №16. Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской конвенции.

Ethics approval. The study was approved at the Independent Interdisciplinary Committee for Ethical Evaluation of Clinical Studies meeting dated 09.10.2020, extract №16. The approval and procedure for the protocol were obtained in accordance with the principles of the Helsinki Convention.

About the authors

Kristina V. Orlova

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Author for correspondence.
Email: krisman03@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0442-5917

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Mikhail Yu. Fedyanin

Blokhin National Medical Research Center of Oncology; Moscow Multidisciplinary Clinical Center “Kommunarka“; Pirogov National Medical and Surgical Center

Email: krisman03@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5615-7806

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow; Moscow; Moscow

Konstantin E. Simanenkov

Lipetsk Regional Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Department Head

Russian Federation, Lipetsk

Aleksandr S. Dergunov

Tver Regional Clinical Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Department Head

Russian Federation, Tver

Petr R. Goldshmidt

Rostov-on-Don Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Deputy Chief Doctor

Russian Federation, Rostov-on-Don

Aleksandra F. Saydullaeva

Tver Regional Clinical Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Department Head

Russian Federation, Tver

Dary V. Bogacheva

Voronezh Regional Clinical Oncology Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Voronezh

Marina A. Yavorskaya

Sochi Oncological Dispensary №2

Email: krisman03@gmail.com

Deputy Chief Doctor

Russian Federation, Sochi

Artur Z. Azanov

Rappoport Kuzbass Clinical Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Department Head

Russian Federation, Kemerovo

Alexander A. Fedenko

Hertsen Moscow Oncology Research Institute – branch of the National Medical Research Radiological Centre

Email: krisman03@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4927-5585

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Larisa V. Bolotina

Hertsen Moscow Oncology Research Institute – branch of the National Medical Research Radiological Centre

Email: krisman03@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4879-2687

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Tatyana I. Deshkina

Hertsen Moscow Oncology Research Institute – branch of the National Medical Research Radiological Centre

Email: krisman03@gmail.com

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Kseniya G. Babina

Volgograd Regional Clinical Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Department Head

Russian Federation, Volgograd

Ekaterina A. Kuzevanova

Saratov Regional Clinical Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Department Head

Russian Federation, Saratov

Liudmila G. Zhukova

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Email: krisman03@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4848-6938

D. Sci. (Med.), Corr. Memb. RAS

Russian Federation, Moscow

Polina S. Feoktistova

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Email: krisman03@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0340-7119

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Natalya I. Polshina

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Email: krisman03@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5417-0425

Oncologist

Russian Federation, Moscow

Ekaterina V. Peganova

Yaroslavl Clinical Oncology Hospital

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Yaroslavl

Valentina E. Shikina

Vladimirsky Moscow Regional Research Clinical Institute

Email: krisman03@gmail.com

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Maksim M. Sobolev

City Clinical Oncology Hospital №1

Email: krisman03@gmail.com

Chemotherapist

Russian Federation, Moscow

Oleg V. Mironov

Tambov Regional Oncological Clinical Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Tambov

Vera A. Vaschenko

Kostroma Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Kostroma

Mariya M. Ershova

Sverdlovsk Regional Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Yekaterinburg

Agniya O. Mezhueva

Moscow Multidisciplinary Clinical Center “Kommunarka“

Email: krisman03@gmail.com

Department Head

Russian Federation, Moscow

Svetlana A. Orlova

Cheboksary Republican Clinical Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Department Head

Russian Federation, Cheboksary

Denis A. Tantsyrev

Altai Regional Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Head of the Day Hospital

Russian Federation, Barnaul

Darya K. Taskina

Chelyabinsk Regional Clinical Center of Oncology and Nuclear Medicine

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Chelyabinsk

Antonina A. Teterich

Belgorod Regional Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Department Head

Russian Federation, Belgorod

Elena V. Karabina

Tula Regional Clinical Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Department Head

Russian Federation, Tula

Yuliya V. Kostalanova

Samara Regional Clinical Oncology Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Department Head

Russian Federation, Samara

Marina V. Bogacheva

Vologda Regional Clinical Hospital №2

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Vologda

Natalia V. Zhukova

Saint Petersburg State University; Saint Petersburg City Clinical Oncology Dispensary

Email: krisman03@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0619-2205

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Saint Petersburg; Saint Petersburg

Rashida V. Orlova

Saint Petersburg City Clinical Oncology Dispensary

Email: krisman03@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4447-9458

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Saint Petersburg

Maksim V. Zinkevich

Leningrad Regional Clinical Oncology Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Saint Petersburg

Aleksandr I. Kazmin

Voronezh Regional Clinical Oncology Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Voronezh

Mikhail V. Volkonskiy

Moscow City Oncological Hospital №62

Email: krisman03@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4060-5015

Head of the Day Hospital

Russian Federation, Moscow

Liya M. Voronkova

Vladikavkaz Republican Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Department Head

Russian Federation, Vladikavkaz

Anastasiya S. Karpova

Trans-Baikal Regional Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Chita

Mikhail L. Maleyko

Shakhty Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Shakhty

Mariya N. Gorshenina

Yoshkar-Ola Republican Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Department Head

Russian Federation, Yoshkar-Ola

Elena I. Kryuchkova

Smolensk Regional Oncological Clinical Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Department Head

Russian Federation, Smolensk

Fedor V. Moiseenko

Saint Petersburg Clinical Scientific and Practical Center for Specialized Types of Medical Care (Oncology)

Email: krisman03@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-2544-9042

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Saint Petersburg

Yuliya I. Murzina

Birobidzhan Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Сhemotherapist

Russian Federation, Birobidzhan

Shamil I. Musin

Ufa Republican Clinical Oncology Center

Email: krisman03@gmail.com

Department Head

Russian Federation, Ufa

Andrey N. Ogloblin

Oryol Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Department Head

Russian Federation, Oryol

Mariya S. Perminova

Rappoport Kuzbass Clinical Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Kemerovo

Regina A. Dumbrava

Primorsky Regional Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Сhemotherapist

Russian Federation, Vladivostok

Sergey A. Emelyanov

Primushko Republican Clinical Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Department Head

Russian Federation, Izhevsk

Svetlana A. Protsenko

Petrov National Medical Research Center of Oncology

Email: krisman03@gmail.com

Department Head

Russian Federation, Saint Petersburg

Alexander V. Sultanbaev

Ufa Republican Clinical Oncology Center

Email: krisman03@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0996-5995

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Ufa

Anna V. Tarasova

Samara Regional Clinical Oncology Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Department Head

Russian Federation, Samara

Elena B. Shakhnovich

Korolyov City Hospital

Email: krisman03@gmail.com

Сhemotherapist

Russian Federation, Korolyov

Marina V. Demchenkova

Irkutsk Regional Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Irkutsk

Yuliya A. Lozovskaya

Ostroverkhov Kursk Cancer Research and Clinical Center

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Kursk

Khedi S. Musaeva

Oncology Center “AiMed”

Email: krisman03@gmail.com

Department Head

Russian Federation, Grozny

Elena M. Pavlova

Vologda Regional Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Head of the Day Hospital

Russian Federation, Vologda

Roman A. Skotnikov

Tula Regional Clinical Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Tula

Vera V. Chernova

Ryazan Regional Clinical Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Ryazan

Angelina S. Chichkanova

Nizhny Novgorod Regional Clinical Oncology Center

Email: krisman03@gmail.com

Head of the Day Hospital

Russian Federation, Nizhny Novgorod

Adina M. Akhmatova

Nalchik Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Nalchik

Marina A. Zafirova

Sverdlovsk Regional Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Head of Chemotherapy Service

Russian Federation, Yekaterinburg

Andrey A. Mischenko

Primorsky Regional Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Head of the Day Hospital

Russian Federation, Vladivostok

Elena N. Ovsienko

Primushko Republican Clinical Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Department Head

Russian Federation, Izhevsk

Viktoriya A. Petrukhnenko

Komsomolsk-on-Amur Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Department Head

Russian Federation, Komsomolsk-on-Amur

Oksana A. Syusyukaylova

Ashkhamaf Adygei Republican Clinical Oncology Center

Email: krisman03@gmail.com

Department Head

Russian Federation, Maykop

Yana A. Tyugina

Ivanovo Regional Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Ivanovo

Elena A. Shumilkina

Cheboksary Republican Clinical Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Cheboksary

Daniil L. Stroyakovskiy

Moscow City Oncological Hospital №62

Email: krisman03@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1973-1092

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Aleksandr N. Yurchenkov

Moscow City Oncological Hospital №62

Email: krisman03@gmail.com

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Pavel L. Baldin

Naberezhnye Chelny Oncological Dispensary – branch of the Republican Clinical Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Сhemotherapist

Russian Federation, Naberezhnye Chelny

Anastasiya S. Belova

Novgorod Regional Clinical Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Veliky Novgorod

Olga V. Diduk

Kryzhanovsky Krasnoyarsk Regional Clinical Oncology Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Krasnoyarsk

Elena A. Konovalova

Murmansk Regional Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Department Head

Russian Federation, Murmansk

Lyudmila N. Lebedeva

Arkhangelsk Clinical Oncology Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Arkhangelsk

Yaroslav A. Li

Clinic Lyadov

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Khimki

Viktoriya V. Mashtapa

Ostroverkhov Kursk Cancer Research and Clinical Center

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Kursk

Yana A. Mironenkova

Vologda Regional Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Vologda

Kristina V. Narovenkova

Bryansk Regional Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Bryansk

Olga A. Pavlikova

Yoshkar-Ola Republican Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Yoshkar-Ola

Elvira L. Parsadanova

Sakhalin Regional Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Сhemotherapist

Russian Federation, Yuzhno-Sakhalinsk

Irina S. Pimonova

Tsyb Medical Radiological Research Centre – branch of the National Medical Research Radiological Center

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Obninsk

Anna A. Ruzhnikova

Arkhangelsk Clinical Oncology Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Arkhangelsk

Irina D. Sivunova

Kamchatka Regional Oncology Center

Email: krisman03@gmail.com

Department Head

Russian Federation, Petropavlovsk-Kamchatsky

Ekaterina P. Soloveva

Arkhangelsk Clinical Oncology Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Arkhangelsk

Maksim I. Sosnin

Krasnogorsk City Hospital №1

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Krasnogorsk

Toita Kh. Temirsultanova

Oncology Center “AiMed”

Email: krisman03@gmail.com

Department Head

Russian Federation, Grozny

Makhabbat Zh. Tyulegenova

Orenburg Regional Clinical Oncology Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Head of the Day Hospital

Russian Federation, Orenburg

Aleksandra V. Khodkevich

Bryansk Regional Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Bryansk

Nadezhda R. Shakurova

Tomsk Regional Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Tomsk

Sureya N. Efendieva

Makhachkala Republican Cancer Center

Email: krisman03@gmail.com

Deputy Chief Doctor

Russian Federation, Makhachkala

Karine L. Avagimyan

Ostroverkhov Kursk Cancer Research and Clinical Center

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Kursk

Ekaterina P. Anokhina

Ulyanovsk Regional Clinical Oncology Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Ulyanovsk

Mariya I. Antoshkina

Saransk Republican Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Saransk

Stanislav M. Borzyanitsa

Rappoport Kuzbass Clinical Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Сhemotherapist

Russian Federation, Kemerovo

Samir K. Dzhentemirov

Stavropol Regional Clinical Oncology Center

Email: krisman03@gmail.com

Сhemotherapist

Russian Federation, Stavropol

Marina V. Dmitrochenko

Smolensk Regional Oncological Clinical Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Smolensk

Alla V. Zheleznyak

Nizhny Novgorod Regional Clinical Oncology Center

Email: krisman03@gmail.com

Сhemotherapist

Russian Federation, Nizhny Novgorod

Yuliya V. Komoza

Bryansk Regional Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Bryansk

Aleksandr S. Kopanev

Kirov Center of Oncology and Medical Radiology

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Kirov

Tatyana I. Kornienko

Tambov Regional Oncological Clinical Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Tambov

Margarita A. Krasilnikova

Rappoport Kuzbass Clinical Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Head of the Day Hospital

Russian Federation, Kemerovo

Darya A. Lukhmanova

Ulyanovsk Regional Clinical Oncology Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Ulyanovsk

Natalya S. Mazur

Sverdlovsk Regional Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Yekaterinburg

Polina M. Markina

Nizhny Novgorod Regional Clinical Oncology Center

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Nizhny Novgorod

Zhargal S. Mitapov

Buryat Republican Clinical Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Department Head

Russian Federation, Ulan-Ude

Svetlana N. Osodoeva

Buryat Republican Clinical Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Department Head

Russian Federation, Ulan-Ude

Irina A. Prokopenko

Ostroverkhov Kursk Cancer Research and Clinical Center

Email: krisman03@gmail.com

Department Head

Russian Federation, Kursk

Irina M. Radyukova

Omsk Clinical Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Department Head

Russian Federation, Omsk

Madina S. Ramazanova

Kirov Center of Oncology and Medical Radiology

Email: krisman03@gmail.com

Department Head

Russian Federation, Kirov

Alfiya R. Safarova

Almetyevsk branch of the Republican Clinical Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Сhemotherapist

Russian Federation, Almetyevsk

Mariya A. Safronova

Smolensk Regional Oncological Clinical Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Smolensk

Khalimat M. Khabrieva

Republican Oncological Dispensary of the Republic of Ingushetia

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Nazran

Natalya S. Tsygankova

Smolensk Regional Oncological Clinical Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Smolensk

Kseniya V. Chermakova

Ostroverkhov Kursk Cancer Research and Clinical Center

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Kursk

Tatyana A. Chirkova

Rappoport Novokuznetsk branch of the Kuzbass Clinical Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Department Head

Russian Federation, Novokuznetsk

Igor V. Samoylenko

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: krisman03@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7150-5071

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Valeria V. Nazarova

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: krisman03@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0532-6061

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Angelina E. Akhmetyanova

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: krisman03@gmail.com

Graduate Student

Russian Federation, Moscow

Lev V. Demidov

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: krisman03@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8562-6082

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files