The possibilities of therapy of patients with metastatic colorectal cancer with BRAF V600E mutation. Clinical cases

Full Text

Введение

По данным GLOBOCAN за 2020 г., колоректальный рак (КРР) занимает 3-е место по заболеваемости и 2-е – по смертности от злокачественных новообразований [1]. В среднем у 20% пациентов опухоль выявляется на IV стадии [2]. В настоящее время в стандарт молекулярно-генетической диагностики метастатического колоректального рака (КРР) входит анализ генов KRAS, NRAS, BRAF, микросателлитной нестабильности, Her-2/neu и транслокации NTRK. По российским данным, частота встречаемости мутации гена BRAF при КРР составляет 5%. Метастатический КРР с мутациями в гене BRAF V600E является значимой проблемой в силу агрессивного течения и крайне неблагоприятного прогноза данного молекулярного подтипа [3]. Медиана общей выживаемости (ОВ) с момента начала 1-й линии терапии находится в диапазоне от 6 до 11,7 мес [4, 5]. В последние годы появляются новые варианты лечения для BRAF-мутированного КРР, например комбинации ингибиторов BRAF, анти-EGFR-антител, с опциональным добавлением ингибиторов MEK [6], а также обсуждается вопрос о возможности использования локальных методов лечения. Нами представлено 2 клинических случая длительного лечения больных с данным молекулярным подтипом, на примере которых обсуждаются возможные опции лечения.

Клиническое наблюдение 1

Пациентке 61 год, в июле 2017 г. по поводу метастатического рака слепой кишки проведены правосторонняя гемиколэктомия, резекция большого сальника, удаление метастазов по брюшине рT4аN2bM1b стадии IVB. Гистологически выявлена низкодифференцированная аденокарцинома, при молекулярно-генетическом исследовании обнаружена активирующая мутация в гене BRAF типа V600Е, дикий тип генов RAS, MSS. ECOG 0, раковый эмбриональный антиген (РЭА) 3,3 нг/мл. У пациентки отсутствовал семейный анамнез онкологических заболеваний, из сопутствующих заболеваний – ишемическая болезнь сердца: атеросклеротический кардиосклероз, гипертоническая болезнь 2-й степени, III стадии, риск 3. С августа по октябрь 2017 г. проведено 4 курса химиотерапии 1-й линии по схеме FOLFOX. В октябре 2017 г. по данным компьютерной томографии (КТ) выявлено прогрессирование заболевания в виде появления метастаза в правом надпочечнике 2,5×1,9 см, рост метастазов по брюшине, в связи с чем пациентка обратилась в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина». В 2017 г. в рамках исследования BEACON пациентка рандомизирована в группу с терапией по схеме энкорафениб (BRAF-ингибитор), биниметиниб (МЕК-ингибитор), цетуксимаб (анти-EGFR-антитело). С декабря 2017 по август 2018 г. пациентке проведено 10 курсов лечения, которое переносила с явлениями кожной сыпи 1-й степени, диареи 3-й степени. Максимальный достигнутый ответ – стабилизация. В сентябре 2018 г. выявлено клиническое прогрессирование в виде появления болевого синдрома 2-й степени в правом подреберье, по данным КТ – появление новых очагов в средостении, печени. Продолжительность терапии 2-й линии составила 9,5 мес. В качестве 3-й линии терапии с октября 2018 по январь 2019 г. проведено 6 курсов лечения по схеме FOLFIRI с афлиберцептом. После этого зарегистрировано прогрессирование заболевания в виде рецидивирующих эпизодов кишечной непроходимости на фоне канцероматоза брюшины. В мае 2019 г. пациентка умерла от прогрессирования заболевания. Суммарная продолжительность жизни с даты начала 1-й линии химиотерапии составила 21 мес.

Клиническое наблюдение 2

Пациенту 65 лет в апреле 2017 г. по поводу рака прямой кишки с метастазами в легких выполнена передняя резекция прямой кишки T2N1M1a cт IVA. При гистологическом исследовании выявлена высокодифференцированная аденокарцинома. При молекулярно-генетическом исследовании обнаружена мутация в гене BRAF V600Е, дикий тип генов RAS, MSS. Семейный анамнез пациента не отягощен, из сопутствующих заболеваний – артериальная гипертензия 1-й степени. ECOG 0, РЭА<5. С мая 2017 по сентябрь 2017 г. проведено 8 курсов химиотерапии 1-й линии по схеме FOLFOX. В сентябре 2017 г. выявлено прогрессирование заболевания в виде увеличения размеров метастазов в легких в SII правого легкого – 3,7×3,7 см, SII левого легкого – 1,8×1,6 см, появление нового метастаза в левом легком (SVI – 3 мм – по позитронно-эмиссионной томографии – ПЭТ). Пациент также включен в клиническое исследование BEACON, в рамках которого с ноября 2017 по июнь 2018 г. проведено 7 курсов 2-й линии терапии комбинацией энкорафениба, биниметиниба и цетуксимаба. Лечение переносил с явлениями кожной сыпи 2-й степени, зафиксирована отслойка нейроэпителия в центральной зоне сетчатки 1-й степени (связано с приемом биниметиниба). В июне 2018 г. по КТ зарегистрирован частичный ответ в виде уменьшения очагов на 50% (SII правого легкого – 1,7×1,3 см, SII левого легкого – 1×0,9см), однако в связи с появлением и ростом забрюшинных лимфоузлов пациент выведен из клинического исследования. При проведении ПЭТ/КТ в июне 2018 г. наличия метаболически активной опухоли в забрюшинных лимфоузлах не подтвердилось. Учитывая частичную регрессию по данным КТ на фоне проводимого лечения, удовлетворительный соматический статус пациента (ECOG 0), невозможность продолжения эффективной терапии в рамках клинического исследования, в июле 2018 г. выполнены последовательно две торакоскопические сегментэктомии – SII правого легкого, SII левого легкого. Гистологически: в крае резекции элементов опухоли не выявлено, узел в легком имеет строение аденокарциномы кишечного типа с картиной лечебного патоморфоза 2-й степени. Однако при первом контрольном обследовании по данным ПЭТ/КТ от сентября 2018 г. выявлено прогрессирование в виде появления новых метастазов в легких: в SVI – 1,5×1,25 см и в SIII – 1,05×0,9 см. С сентября по декабрь 2018 г. проведено 6 курсов химиотерапии 3-й линии по схеме FOLFIRI, параллельно со стереотаксической лучевой терапией на очаги SVI левого легкого и SIII правого легкого (разовая очаговая доза – 20 Гр, суммарная очаговая доза – СОД – 60 Гр). В декабре 2018 г. при проведении магнитно- резонансной томографии головного мозга (ГМ) в связи с появлениями жалоб на шаткость походки выявлен метастаз в правой гемисфере мозжечка. Во ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» в декабре 2018 г. выполнено удаление метастаза из правой гемисферы мозжечка (гистологически метастаз аденокарциномы кишечного типа с признаками лечебного патоморфоза 3-й степени, обнаружена мутация V600E в гене BRAF). В январе 2019 г. проведена лучевая терапия на ложе удаленного метастаза СОД 27 Гр. С февраля 2019 по декабрь 2019 г. проведено еще 24 курса химиотерапии 4-й линии по схеме FOLFIRI и афлиберцепт параллельно с проведением стереотаксической лучевой терапии на область растущего метастаза в SVI левого легкого (разовая очаговая доза – 20 Гр, СОД – 60 Гр). Максимальный ответ – стабилизация. В декабре 2019 г. возобновились головные боли, появилась шаткость походки. По данным ПЭТ/КТ всего тела в декабре 2019 г. – без признаков прогрессирования заболевания, по КТ выявлены новые метастазы в ГМ. В январе 2020 г. выполнено удаление метастазов из правой гемисферы мозжечка и правой затылочной доли ГМ. Планировалось проведение лучевой терапии на оставшиеся очаги в ГМ, однако в феврале 2020 г. выявлено прогрессирование по оболочкам спинного мозга. Проведена лучевая терапия на очаги в спинном мозге. С мая 2020 г. произведены попытки реинтродукции BRAF- и MEK-ингибиторов – без эффекта. В конце мая 2020 г. пациент умер от прогрессирования заболевания. Суммарная продолжительность жизни с момента начала 1-й линии лечения составила 37 мес.

Обсуждение

По данным США, мутация в гене BRAF V600E чаще встречается при правосторонней локализации опухоли в толстой кишке и казуистически редко встречается в прямой кишке [7, 8]. По собственным данным, правая половина толстой кишки также находится на 1-м месте по частоте встречаемости при BRAF-ассоциированном КРР (60%), однако прямая кишка располагается на 2-м месте (21,4%) [3]. Высокий показатель встречаемости в прямой кишке также наблюдается в азиатской популяции [9], в Бразилии и Мексике [10].

В качестве стандарта 1-й линии терапии при наличии у пациента BRAF-мутации принципиально использование дуплетного режима (FOLFOX, FOLFIRI) с бевацизумабом, учитывая, что добавление антиангиогенной терапии улучшает показатели выживаемости без прогрессирования (ВБП) и ОВ, по данным собственного метаанализа, при этом интенсификация режима лечения до комбинации FOLFOXIRI с бевацизумабом не приводит к значимому улучшению ОВ [11]. Сходные данные получены в ретроспективном исследовании BRACELET, где при анализе пациентов, получавших стандартную или интенсивную химиотерапию 1-й линии, которая включала антиангиогенную терапию при медиане наблюдения 24,0 мес, не отмечено статистически значимых различий в выживаемости без прогрессирования (медиана – 9,7 мес триплета против 7,8 мес дублета, относительный риск – ОР 0,89, p=0,49) и ОВ (медиана – 18,7 мес против 18,3 мес, ОР 0,87, p=0,52) [12].

BRAF-мутация является негативным предикторным фактором эффективности анти-EGFR-антител [13, 14], однако их целесообразно использовать в комбинации со специфической анти-BRAF терапией.

Для проведения 2-й линии терапии оба наших пациента рандомизированы в группу тройной таргетной блокады в рамках исследования BEACON. Согласно дизайну исследования во 2 или 3-й линии терапии метастатического КРР с мутацией в гене BRAF сравнивались три рукава: первый – комбинация энкорафениба, биниметиниба и цетуксимаба, второй – комбинация энкорафениба и цетуксимаба, третий – комбинация иринотекана или режима FOLFIRI с цетуксимабом в качестве контрольной группы. По результатам исследования, и тройная, и двойная таргетные комбинации превосходили контрольную группу как по частоте объективных ответов (26,8 и 19,5% соответственно против 1,8% в контрольной группе), так и по медиане продолжительности жизни (9,3 мес против 5,9 мес в контрольной группе); рис. 1. Применение тройной таргетной блокады привело к снижению риска смерти на 40% (ОР 0,6; 95% доверительный интервал – ДИ 0,47–0,75; р<0,0001), а применение комбинации энкорафениб + цетуксимаб снизило риск смерти на 39% по сравнению с контрольной группой (ОР 0,61; 95% ДИ 0,48–0,77). При этом ВБП и ОВ достоверно не различались в группах с двойными и тройными режимами таргетной терапии (ОР 0,95; 95% ДИ 0,74–1,21). Однако в первой группе частота токсичности 3-й степени оказалась выше (65,8 и 57,4%) [15].

 

Рис. 1. Результаты общей выживаемости: a – ENCO/BINI/CETUX и контроль, b – ENCO/CETUX и контроль.

 

На основании этих данных в начале 2020 г. Управление по контролю пищевых продуктов и лекарств в США одобрило двойную комбинацию анти-EGFR-антител и энкорафениба у пациентов с КРР с мутацией в гене BRAF во 2-й или последующих линиях терапии.

В нашей клинической ситуации первой пациентке проводилась таргетная терапия во 2-й линии с длительностью контроля заболевания в течение 9,5 мес, у 2-го пациента контроль болезни составил 6,5 мес, с частичным эффектом, что наглядно иллюстрирует результаты исследования BEACON. Также в японском исследовании Japiccti-205146 (n=81), опубликованном на ASCO 2022, в рамках программы расширенного доступа пациенты получали тройную таргетную терапию энкорафенибом, биниметинибом и цетуксимабом. При сопоставимой с результатами BEACON эффективности показана приемлемая токсичность: нежелательные явления 3-й степени наблюдались в 17% случаев, но у 1 пациента зарегистрирована смерть, связанная с лечением [16].

В последующих анализах исследования BEACON характер 1-й линии химиотерапии не влиял на эффективность таргетной терапии, однако наибольший выигрыш наблюдался среди пациентов, которые ранее получали беваци- зумаб в течение как минимум 4 мес [17]. Еще в одной работе подтверждена эффективность комбинации анти-BRAF и анти-EGFR у пациентов с КРР с мутацией в гене BRAF, ранее получавших анти-EGFR терапию. При этом результаты оказались очень близки исследованию BEACON – медиана ВБП составила 4,6 мес, а медиана ОВ – 7,2 мес [18].

В последнее время появляется все больше новых исследований, посвященных таргетной терапии при BRAF-мутированном КРР. По данным исследования ANCHOR-2 по использованию комбинации энкорафениба, биниметиниба и цетуксимаба в 1-й линии терапии, высокая частота контроля болезни не транслировалась в увеличение ОВ при косвенном сравнении с химиотерапией и бевацизумабом [19].

На вопрос о возможности проведения таргетной терапии в 1-й линии должно ответить исследование BREAKWATER, инициированное на основании исследования ANCHOR, в котором сравниваются сочетание химиотерапии с двойной таргетной блокадой и стандартная химиотерапия. В III фазе планируется сравнение FOLFOX + энкорафениб + цетуксимаб и mFOLFOX6/FOLFOXIRI/CAPOX ± бевацизумаб [20]. В настоящее время проводится I/II фаза исследования по сравнению энкорафениба, цетуксимаба и ниволумаба у пациентов с микросателлитно стабильным метастатическим КРР с мутацией BRAF V600E [21].

Отдельно хотелось бы остановиться на вопросе возможности проведения метастазэктомий при BRAF-мутированном КРР. Ученые сходятся во мнении, что проведение такого лечения возможно, но только для хорошо отобранной группы больных. По данным исследования, проведенного в нашем центре, при анализе данных пациентов после проведения метастазэктомий медиана ОВ при мутации в гене BRAF составила 26 мес, в то время как для пациентов с диким типом генов RAS и BRAF медиана ОВ не достигнута [22]. В исследовании Finnish RAXO (289 лиц c диким типом, 88 с мутацией в гене BRAF) медиана ОВ также статистически значимо ниже в группе с мутаций в гене BRAF – 30 мес против 89 мес (ОР 3,11; 95% ДИ 1,49–6,49) [23]. А по данным, опуб- ликованным ASCO GI 2022, при анализе безрецидивной выживаемости и ОВ пациентов с КРР после проведения метастазэктомий в печени не обнаружено существенных различий в ВБП в зависимости от мутационного статуса гена BRAF V600E [24].

В нашем втором клиническом наблюдении, несмотря на частичный ответ и благоприятные факторы, проведение метастазэктомии очагов в легких не позволило добиться контроля заболевания, прогрессирование зафиксировано на первом контроле.

Продолжительность жизни обоих пациентов с момента начала 1-й линии оказалась выше, чем репортируемая по мировым данным [4, 5]. При анализе прогностических факторов при мутации в гене BRAF V600E на основании данных из исследования BEACON в группе больных с ECOG 0 и нормальным уровнем РЭА медиана ОВ не достигнута, что иллюстрируется на примере наших клинических наблюдений (21 и 37 мес, EGOG0, РЭА N). При наличии одного из неблагоприятных факторов медиана составила 13,5 мес, при двух – 5,6 мес [25].

Заключение

Учитывая агрессивное течение болезни и быстрое прогрессирование на фоне терапии, у пациентов с КРР с мутацией в гене BRAF V600E важно соблюдение оптимальной последовательности лечения. Ключевым моментом является своевременное назначение анти-VEGF и специфической комбинированной анти-BRAF терапии. Мутация в гене BRAF не является противопоказанием для проведения метастазэктомий, однако это возможная опция для хорошо отобранной группы пациентов.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

About the authors

Elizaveta M. Polyanskaya

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Author for correspondence.
Email: lazimira@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7193-1169

Oncologist, Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Russian Federation, Moscow

Mikhail I. Fedyanin

Blokhin National Medical Research Center of Oncology; Moscow Multidisciplinary Clinical Center “Kommunarka“; Pirogov National Medical and Surgical Center

Email: fedianinmu@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5615-7806

D. Sci. (Med.), Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Moscow Multidisciplinary Clinical Center “Kommunarka“, Pirogov National Medical and Surgical Center

Russian Federation, Moscow; Moscow; Moscow

References

Supplementary files