Experience with olaparib in the treatment of BRCA-associated tumors in real clinical practice. Observational study

Cover Page

Cite item

Abstract

Background. PARP inhibitor olaparib shows encouraging results in the treatment of patients with BRCA-associated tumors. The detection of new tumors associated with abnormalities of the BRCA gene, also can lead to the expansion of PARP inhibitors application. The application of PARP inhibitors improved treatment outcomes for ovarian, breast, prostate and pancreatic cancers in comparison with standard drug therapy regimens, demonstrating the moderate toxicity profile. All this makes olaparib the significant option in planning the tactics of treatment of this category of patients.

Aim. Assess the efficacy of olaparib in real clinical practice conditions in our region and to demonstrate the clinical experience accumulated in the regional clinical oncology dispensary.

Materials and methods. We analyzed the cases of the treatment with olaparib in the Republican Clinical Oncological Dispensary of the Ministry of Health of the Republic of Bashkortostan. The study included 79 patients.

Results. Median progression-free survival reached 12 months and the best response was the stabilization of the disease among patients receiving olaparib. Median progression-free survival was 6 months and the best response was the stabilization of the disease among the patients treated with olaparib during Re-Challenge regimen.

Conclusion. Olaparib applying in real clinical practice demonstrated satisfactory results.

Full Text

PARP-ингибиторы [поли(АДФ-рибоза)-полимеразы] – класс препаратов, влияющих на механизмы репарации одноцепочечных разрывов ДНК, что фатально для клеток, имеющих дефицит системы репарации двухцепочечных разрывов. Последнее характерно для генетической патологии в генах BRCA1 и BRCA2, имеющей наследственный характер [1, 2]. Достаточно важным предполагается тот факт, что в группе здоровых носителей герминальных мутаций в генах BRCA1/2 риск возникновения злокачественных новообразований остается высоким, и необходимы мероприятия по скринингу [3]. Результаты научных достижений ведущего онкогенетика России профессора Е.Н. Имянитова позволили оптимизировать молекулярную диагнос- тику в онкологии. Под его руководством проводятся масштабные исследования по изучению наследственного рака у представителей различных национальностей, что позволяет упорядочить подходы к молекулярно-генетическому тестированию у различных групп пациентов и их здоровых родственников [4–6]. Также следует отметить работы, указывающие на территориальные особенности частоты встречаемости и спектра герминальных мутаций в генах системы репарации [7, 8].

В 2014 г. одобрен к применению препарат олапариб – представитель ингибиторов PARP, первым показанием к применению которого была поддерживающая терапия при рецидиве платиночувствительного BRCA-ассоциированного рака яичников. В работе J. Ledermann и соавт. [9] показано, что применение олапариба у пациентов с частичным или полным ответом на платиносодержащую терапию при рецидиве BRCA-мутированного рака яичников значительно увеличивает выживаемость без прогрессирования (ВБП) по сравнению с плацебо – 11,2 мес (95% доверительный интервал – ДИ 8,3 – неисчисляемо) против 4,3 мес (3,0–5,4); отношение рисков – ОР 0,18 (95% ДИ 0,10–0,31; p<0,0001). Интересно, что это же верно и для пациентов с диким типом BRCA, однако с меньшей разницей [7,4 мес (5,5–10,3) против 5,5 мес (3,7–5,6), ОР 0,54, 95% ДИ 0,34–0,85; p=0,0075]. Выпущенная позже новая форма препарата – таблетки, а не капсулы, не только сделала прием препарата более удобным, но и показала удовлетворительные результаты в противоопухолевой терапии. В работе Е. Pujade-Lauraine и соавт. также при раке яичников в поддерживающей терапии отмечено преимущество по ВБП олапариба, достигшей 19,1 мес (95% ДИ 16,3–25,7), по сравнению с плацебо – 5,5 мес (5,2–5,8, ОР 0,30, 95% ДИ 0,22–0,41; p<0,0001) [10]. Новая опция применения олапариба в лечении рака молочной железы изучалась в исследовании OlympiAD. Команда M. Robson и соавт. указала на улучшение ВБП для пациенток с распространенным HER2-отрицательным BRCA-ассоциированным раком молочной железы с прогрессией не больше чем на 2 линиях химиотерапии в сравнении с химиотерапией на выбор исследователя: 7,0 мес против 4,2 мес (ОР 0,58, 95% ДИ 0,43–0,80; p<0,001) [11]. Стоит заметить, что, к сожалению, статистически значимой разницы в общей выживаемости получено не было [12].

Дальнейшие исследования показали, что олапариб может быть эффективен и при других онкологических нозологиях [13]. Так, в работе J. de Bono и соавт. [14] олапариб показал преимущество в ВБП для пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, прогрессировавших после терапии новыми гормональным препаратами (энзалутамид или абиратерон) по сравнению с гормонотерапией на выбор исследователя (7,4 мес против 3,6 мес; ОР 0,34; 95% ДИ 0,25–0,47; p<0,001) при наличии мутации в генах BRCA или ATM. Общая выживаемость также была выше в группе пациентов, принимавших олапариб: 18,5 мес против 15,1 мес (ОР 0,64; 95% ДИ 0,43–0,97; p=0,02). При оценке ВБП в общей популяции данного исследования [пациентов с мутацией в любом из генов HRR (гоологичной репарации) – BRCA1, BRCA2, ATM, BRIP1, BARD1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D и RAD54L] олапариб также имел лучшие показатели (5,8 мес против 3,5 мес; ОР 0,49; 95% ДИ 0,38–0,63; p<0,001).

В работе T. Golan и соавт. [15] представлены результаты исследования POLO, в котором олапариб продемонстрировал способность увеличивать ВБП у пациентов с метастатическим BRCA-ассоциированным раком поджелудочной железы в режиме поддержки после эффективной платиносодержащей терапии 1-й линии (7,4 мес против 3,8 мес; ОР 0,53; 95% ДИ 0,35–0,82; p=0,004). При этом разницы в общей выживаемости не получено (медианы 18,9 мес против 18,1 мес; ОР 0,91; 95% ДИ 0,56–1,46; p=0,68).

Убедительные данные результатов исследований применения олапариба при злокачественных новообразованиях различных локализаций оказали положительное влияние на широкое внедрение последнего для применения в реальной клинической практике.

Цель исследования – анализ структуры пациентов, получающих олапариб, и результатов проводимой терапии.

Материалы и методы

В ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» Минздрава Республики Башкортостан зарегистрированы 79 пациенток, получающих олапариб по поводу злокачественных новообразований яичников или фаллопиевых труб. Средний возраст пациенток составил 52 года.

Материалом для исследования на наличие мутации в генах репарации HRR служили венозная кровь и ткани опухоли, фиксированные в формалине и заключенные в парафин, в которых определяли герминальные и соматические мутации. Молекулярное тестирование выполняли с помощью аллель-специфической полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени на аппарате Rotor-Gene Q, позволяющем провести анализ повторяющихся основных известных мутаций в генах-супрессорах BRCA1/2, наиболее часто встречающихся в России. Использовалась диагностическая панель, позволяющая проводить детекцию наиболее часто встречающихся мутаций на территории России в генах BRCA1 (5382insC, 4153delA, 300T>G, 185delAG, 2080delA, 3819delGTAAA) и ВRCA2 (6174delT). При получении отрицательных результатов после молекулярного тестирования методом ПЦР биоматериалы направлялись на исследование методом секвенирования следующего поколения (NGS). Применение метода секвенирования NGS позволило определить частоту встречаемости мутаций в генах репарации в Республике Башкортостан с последующей персонифицированной терапией рака яичников олапарибом.

Результаты

Гистологическая структура опухолей яичников: 65 (82,3%) – серозная аденокарцинома яичников, 9 (11,4%) – папиллярная аденокарцинома, 5 (6,3%) – низкодифференцированная аденокарцинома яичников.

У 78 (98,7%) пациентов обнаружены мутации в гене BRCA, у 1 пациента – патогенная мутация в гене RAD50. Всего 43 (54,4%) пациента принимали олапариб в качестве поддерживающей терапии после 1-й линии, 15 (18,9%) – во 2-й, 13 (16,5%) – в 3-й, 4 (5,1%) – в 4-й, 4 (5,1%) – в 5-й линии терапии. Причем 3 пациентки из групп линии 4+ принимали олапариб в самостоятельном режиме, без учета ответа на платиновый режим (табл. 1).

 

Taблица 1. Распределение приема олапариба по линиям

Table 1. The distribution of olaparib application according to the lines therapy

Линия терапии

Число пациентов, абс. (%)

1-я

43 (54,4)

2-я

15 (18,9)

3-я

13 (16,5)

4-я

4 (5,1)

5-я

4 (5,1)

 

Продолжают прием олапариба 39 (49,4%) пациентов. Завершили прием 40 (50,6%) пациентов, из них 37 (92,5%) пациентов – по причине прогрессии, 3 (7,5%) – из-за нежелательных явлений. У всех пациентов отмечались нежелательные явления, представленные в табл. 2, нежелательные явления 3–4-й степени наблюдались у 9 пациентов.

 

Таблица 2. Распределение нежелательных явлений, зарегистрированных во время лечения олапарибом, абс. (%)

Table 2. The distribution of adverse events recorded during olaparib treatment, abs. (%)

Нежелательные явления

Все степени (100%)

3–4-й степени (11,4%)

Слабость

74 (93,7)

9 (11,4)

Анемия

16 (20,2)

2 (2,5)

Тошнота

11 (13,9)

COVID-19

5 (6,3)

Тромбоцитопения

2 (2,5)

2 (2,5)

Дискомфорт в животе

2 (2,5)

Гнойные осложнения (абсцессы кожи)

2 (2,5)

Гипертермия

1 (1,2)

1 (1,2)

Повышение уровня креатинина

1 (1,2)

1 (1,2)

 

Из частых нежелательных явлений среди пациентов, получающих терапию в режиме Re-Challenge, отмечались слабость 1–2-й степени у всех пациентов, у 2 пациенток отмечалась тошнота 1-й степени токсичности, у 1 пациентки – повышение креатинина до 2-й степени токсичности, у 1 пациентки – анемия 2-й степени.

Медиана ВБП составила 12 мес (95% ДИ 8–22), данные представлены на рис. 1.

 

Рис. 1. Кривая Каплана–Мейера ВБП пациентов, принимавших олапариб.

 

Медианы ВБП для пациентов, получающих олапариб в разных линиях терапии, составили (рис. 2): в 1-й линии – 17 мес, во 2-й линии – 14 мес, в 3-й линии – 12 мес, в 4-й линии – 2 мес.

 

Рис. 2. Кривые Каплана–Мейера ВБП пациентов, принимавших олапариб в разных линиях, log-rank p-value 0,001.

 

Наилучшим ответом среди всех пациентов была стабилизация заболевания (табл. 3).

 

Таблица 3. Оценка противоопухолевого эффекта среди пациентов

Table 3. The evaluation of the antitumor effect among patients

Ответ

Число пациентов

абс.

%

Полный ответ

Частичный ответ

Стабилизация заболевания

64

81

Прогрессия заболевания

15

19

 

Из всех представленных пациенток, спрогрессировавших на терапии олапарибом, 11 получили платиносодержащие противорецидивные режимы без прогрессии с последующей Re-Challenge терапией олапарибом.

Все они завершили прием олапариба ввиду повторной прогрессии с медианой ВБП 6 мес (95% ДИ 5–9); рис. 3, наилучший ответ при этом – стабилизация заболевания. В литературе описываются случаи повторного использования PARP-ингибиторов при прогрессии при терапии ими ранее, результаты в целом не отличаются от полученных нами данных. Среди пациентов, получавших олапариб, ВБП зарегистрирована на уровне 13,6 мес, тогда когда в нашем исследовании максимальная ВБП было на уровне 14 мес [16].

 

Рис. 3. Кривая Каплана-Мейера ВБП пациентов, принимавших олапариб в режиме Re-Challenge.

 

Обсуждение

Олапариб в реальной практике показывает удовлетворительные результаты, в целом не хуже показанных в клинических исследованиях, по крайней мере в значимо накопленном опыте при раке яичников. Основным показанием к назначению стали мутации в генах BRCA, спектр токсичности препарата оказался умеренным и контролируемым. ВБП в общей когорте оказалась равной 12 мес, в клиничес- ких исследованиях ВБП достигала 19,1 мес [9]. Если про- анализировать применение олапариба в разных линиях, то в 1-й линии в нашем исследовании медиана увеличивается до 17 мес. Токсичность в нашем исследовании чаще выражалась в слабости (93,7%), анемии (20,2%) и тошноте (13,9%), в клиническом исследовании SOLO2 [9] самым частым нежелательным явлением оказалась тошнота (75,9%), затем – слабость (65,6%) и анемия (43,6%), самыми частыми нежелательными явлениями 3-й степени тяжести и выше оказались слабость (11,4%), анемия (2,5%), тромбоцитопения (2,5%), в клиническом исследовании SOLO2 таковые – анемия (19,5%), нейтропения (5,1%) и слабость (4,1%) [9].

Интересным открытием стало повторное назначение олапариба в качестве поддерживающей терапии, показавшее эффективность в контроле над болезнью в некоторых случаях. Описывается не много случаев, когда олапариб применяли повторно: в исследовании K. Essel и соавт. изучались пациенты, получавшие в основном разные PARP-ингибиторы, лучший ответ при этом получен при применении рукапариба с дальнейшим применением олапариба – 18,3 мес [16]. Исследования III фазы OReO/ENGOT Ov-38 указали на значимое увеличение ВБП при повторном применении олапариба в поддерживающей терапии по сравнению с плацебо, причем независимо от статуса BRCA: 4,3 мес против 2,8 мес (ОР 0,57; 95% ДИ 0,37–0,87; p=0,022) в группе с BRCA-мутацией, 5,3 мес против 2,8 мес (ОР 0,43; 95% ДИ 0,26–0,71; p=0,002) [17].

Заключение

PARP-ингибиторы действительно становятся незаменимой опцией в лечении BRCA-ассоциированных опухолей. Применяемый в основном в терапии поддержки олапариб помогает добиваться стойкой ремиссии, что отражается и в реальной клинической практике. В настоящее время, расширяя опыт применения PARP-ингибиторов в различных нозологиях, мы сможем предоставить пациентам все оптимальные варианты лечения. Олапариб обладает удовлетворительным спектром токсичности, позволяя большинству пациентов вести комфортную жизнь на фоне терапии. Наконец, необходимо провести больше исследований в области повторного назначения олапариба при прогрессии в ранних линиях, выделив подгруппы, для которых режим Re-Challenge будет обладать лучшим эффектом.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

×

About the authors

Alexander V. Sultanbaev

Republican Clinical Oncological Dispensary

Author for correspondence.
Email: rkodrb@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0996-5995

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Ufa

Konstantin V. Menshikov

Republican Clinical Oncological Dispensary; Bashkir State Medical University

Email: kmenshikov80@bk.ru
ORCID iD: 0000-0003-3734-2779

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Ufa; Ufa

Shamil I. Musin

Republican Clinical Oncological Dispensary

Email: rkodrb@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1185-977X

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Ufa

Ainur F. Nasretdinov

Republican Clinical Oncological Dispensary

Email: rkodrb@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8340-7962

onсologist

Russian Federation, Ufa

Alfiya A. Fatikhova

Republican Clinical Oncological Dispensary

Email: rkodrb@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7821-0188

оnсologist

Russian Federation, Ufa

Adel A. Izmailov

Republican Clinical Oncological Dispensary; Bashkir State Medical University

Email: izmailov75@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8461-9243

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Ufa; Ufa

Oleg N. Lipatov

Bashkir State Medical University

Email: lipatovoleg@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-8867-504X

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Ufa

Rustam T. Ayupov

Republican Clinical Oncological Dispensary

Email: ru2003@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-6769-7194

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Ufa

Nadezda I. Sultanbaeva

Republican Clinical Oncological Dispensary

Email: nd.sultan@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-5926-0446

onсologist

Russian Federation, Ufa

Irina A. Menshikova

Bashkir State Medical University

Email: menshikova@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-8665-8895

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Ufa

Grigorii A. Serebrennikov

Bashkir State Medical University

Email: g.serebrennikov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7082-0085

Resident

Russian Federation, Ufa

References

  1. Baretta Z, Mocellin S, Goldin E, et al. Effect of BRCA germline mutations on breast cancer prognosis. Medicine (Baltimore). 2016;95(40):e4975. doi: 10.1097/MD.0000000000004975
  2. Sultanbaev AV, Lipatov O, Sultanbaeva N, et al. Germinal mutations landscape, which is responsible for cancer predisposition in multinational Republic of Bashkortostan. J Clin Oncol. 2021;39(15_suppl.):e22504-e22504. doi: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.e22504
  3. Sultanbaev A, Menshikov K, Sultanbaeva N, et al. Organization of screening for prostate cancer in carriers of germinal mutations in the BRCA1/2 genes. Eur Urol Open Sci. 2020;21(15_suppl.):S59. doi: 10.1016/S2666-1683(20)36064-X
  4. Имянитов Е.Н. Наследственный рак молочной железы. Практичес- кая онкология. 2010;11(4):258-66 [Imyanitov EN. Hereditary breast cancer. Prakticheskaya onkologiya = Practical Oncology. 2010;11(4):258-66 (in Russian)].
  5. Имянитов Е.Н. Скрининг для лиц с наследственной предрасположеннос- тью к раку. Практическая онкология. 2010;11(2):101-8 [Imyanitov E.N. Skrining dlia lits s nasledstvennoi predraspolozhennost'iu k raku. Prakticheskaya onkologiya = Practical Oncology. 2010;11(2):101-8 (in Russian)].
  6. Имянитов Е.Н. Общие представления о наследственных опухолевых синдромах. Практическая онкология. 2014;15(3):101-6 [Imyanitov E.N. Obshchie predstavleniia o nasledstvennykh opukholevykh sindromakh. Prakticheskaya onkologiya = Practical Oncology. 2014;15(3):101-6 (in Russian)].
  7. Богомолова О.А., Шатова Ю.С., Верескунова М.И., и др. Герминальные мутации в генах BRCA1 и BRCA2 у пациенток юга России с клиническими приз- наками наследственного рака молочной железы. Современные проблемы науки и образования. 2017;5. Режим доступа: https://science-education.ru/ru/article/view?id=26920. Ссылка активна на 24.02.2022 [Bogomolova OA, Shatova IuS, Vereskunova MI et al. Germinal'nye mutatsii v genakh BRCA1 i BRCA2 u patsientok iuga Rossii s klinicheskimi priznakami nasledstvennogo raka molochnoi zhelezy. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniia. 2017;5 (in Russian)].
  8. Sultanbaev AV, Menshikov K, Nasretdinov A, et al. Local features of germinal mutations incidence in cancer patients in the Republic of Bashkortostan. Ann Oncol. 2021;32(15_suppl.):S1367. doi: 10.1016/j.annonc.2021.08.2066
  9. Ledermann J, Harter P, Gourley C, et al. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol. 2014;15(8):852-61. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70228-1
  10. Pujade-Lauraine E, Ledermann JA, Selle F, et al. Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(9):1274-84. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30469-2
  11. Robson M, Im S-A, Senkus E, et al. Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. N Engl J Med. 2017;377(6):523-33. doi: 10.1056/NEJMoa1706450
  12. Robson ME, Tung N, Conte P, et al. OlympiAD final overall survival and tolerability results: Olaparib versus chemotherapy treatment of physician’s choice in patients with a germline BRCA mutation and HER2-negative metastatic breast cancer. Ann Oncol. 2019;30(4):558-66. doi: 10.1093/annonc/mdz012
  13. Султанбаев А.В., Меньшиков К.В., Измайлов А.А., и др. BRCA-ассоциированный рак предстательной железы. BRCA-история одной семьи. Поволжский онкологический вестник. 2021;12(4):60-8 [Sultanbaev AV, Men'shikov KV, Izmailov AA, et al. BRCA-assotsiirovannyi rak predstatel'noi zhelezy. BRCA-istoriia odnoi sem'i. Povolzhskii onkologicheskii vestnik. 2021;12(4):60-8 (in Russian)].
  14. de Bono J, Mateo J, Fizazi K, et al. Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2020;382(22):2091-102. doi: 10.1056/NEJMoa1911440
  15. Golan T, Hammel P, Reni M, et al. Maintenance Olaparib for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2019;381(4):317-27. doi: 10.1056/NEJMoa1903387
  16. Essel KG, Behbakht K, Lai T, et al. PARPi after PARPi in epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol Reports. 2021;35(4):100699. doi: 10.1016/j.gore.2021.100699
  17. Pujade-Lauraine E, Selle F, Scambia G, et al. LBA33 Maintenance olaparib rechallenge in patients (pts) with ovarian carcinoma (OC) previously treated with a PARP inhibitor (PARPi): Phase IIIb OReO/ENGOT Ov-38 trial. Ann Oncol. 2021;32(4):S1308-9. doi: 10.1016/j.annonc.2021.08.2110

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. Fig. 1. Kaplan–Meier curve of progression-free survival (PFS) for patients applying olaparib.

Download (62KB)
2. Fig. 2. Kaplan–Meier curves of PFS for patients applying olaparib in different lines, log-rank p-value 0.001.

Download (84KB)
3. Fig. 3. Kaplan-Meier curve of PFS for patients applying olaparib as the Re-Challenge regimen.

Download (59KB)

Copyright (c) 2022 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ЭЛ № ФС 77 - 69203 от 24.03.2017 г. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 63964
от 18.12.2015 г.



This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies