Опыт применения олапариба в лечении BRCA-ассоциированных опухолей в реальной клинической практике. Олапариб в режиме Re-Challenge. Наблюдательное исследование

Полный текст

PARP-ингибиторы [поли(АДФ-рибоза)-полимеразы] – класс препаратов, влияющих на механизмы репарации одноцепочечных разрывов ДНК, что фатально для клеток, имеющих дефицит системы репарации двухцепочечных разрывов. Последнее характерно для генетической патологии в генах BRCA1 и BRCA2, имеющей наследственный характер [1, 2]. Достаточно важным предполагается тот факт, что в группе здоровых носителей герминальных мутаций в генах BRCA1/2 риск возникновения злокачественных новообразований остается высоким, и необходимы мероприятия по скринингу [3]. Результаты научных достижений ведущего онкогенетика России профессора Е.Н. Имянитова позволили оптимизировать молекулярную диагнос- тику в онкологии. Под его руководством проводятся масштабные исследования по изучению наследственного рака у представителей различных национальностей, что позволяет упорядочить подходы к молекулярно-генетическому тестированию у различных групп пациентов и их здоровых родственников [4–6]. Также следует отметить работы, указывающие на территориальные особенности частоты встречаемости и спектра герминальных мутаций в генах системы репарации [7, 8].

В 2014 г. одобрен к применению препарат олапариб – представитель ингибиторов PARP, первым показанием к применению которого была поддерживающая терапия при рецидиве платиночувствительного BRCA-ассоциированного рака яичников. В работе J. Ledermann и соавт. [9] показано, что применение олапариба у пациентов с частичным или полным ответом на платиносодержащую терапию при рецидиве BRCA-мутированного рака яичников значительно увеличивает выживаемость без прогрессирования (ВБП) по сравнению с плацебо – 11,2 мес (95% доверительный интервал – ДИ 8,3 – неисчисляемо) против 4,3 мес (3,0–5,4); отношение рисков – ОР 0,18 (95% ДИ 0,10–0,31; p<0,0001). Интересно, что это же верно и для пациентов с диким типом BRCA, однако с меньшей разницей [7,4 мес (5,5–10,3) против 5,5 мес (3,7–5,6), ОР 0,54, 95% ДИ 0,34–0,85; p=0,0075]. Выпущенная позже новая форма препарата – таблетки, а не капсулы, не только сделала прием препарата более удобным, но и показала удовлетворительные результаты в противоопухолевой терапии. В работе Е. Pujade-Lauraine и соавт. также при раке яичников в поддерживающей терапии отмечено преимущество по ВБП олапариба, достигшей 19,1 мес (95% ДИ 16,3–25,7), по сравнению с плацебо – 5,5 мес (5,2–5,8, ОР 0,30, 95% ДИ 0,22–0,41; p<0,0001) [10]. Новая опция применения олапариба в лечении рака молочной железы изучалась в исследовании OlympiAD. Команда M. Robson и соавт. указала на улучшение ВБП для пациенток с распространенным HER2-отрицательным BRCA-ассоциированным раком молочной железы с прогрессией не больше чем на 2 линиях химиотерапии в сравнении с химиотерапией на выбор исследователя: 7,0 мес против 4,2 мес (ОР 0,58, 95% ДИ 0,43–0,80; p<0,001) [11]. Стоит заметить, что, к сожалению, статистически значимой разницы в общей выживаемости получено не было [12].

Дальнейшие исследования показали, что олапариб может быть эффективен и при других онкологических нозологиях [13]. Так, в работе J. de Bono и соавт. [14] олапариб показал преимущество в ВБП для пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, прогрессировавших после терапии новыми гормональным препаратами (энзалутамид или абиратерон) по сравнению с гормонотерапией на выбор исследователя (7,4 мес против 3,6 мес; ОР 0,34; 95% ДИ 0,25–0,47; p<0,001) при наличии мутации в генах BRCA или ATM. Общая выживаемость также была выше в группе пациентов, принимавших олапариб: 18,5 мес против 15,1 мес (ОР 0,64; 95% ДИ 0,43–0,97; p=0,02). При оценке ВБП в общей популяции данного исследования [пациентов с мутацией в любом из генов HRR (гоологичной репарации) – BRCA1, BRCA2, ATM, BRIP1, BARD1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D и RAD54L] олапариб также имел лучшие показатели (5,8 мес против 3,5 мес; ОР 0,49; 95% ДИ 0,38–0,63; p<0,001).

В работе T. Golan и соавт. [15] представлены результаты исследования POLO, в котором олапариб продемонстрировал способность увеличивать ВБП у пациентов с метастатическим BRCA-ассоциированным раком поджелудочной железы в режиме поддержки после эффективной платиносодержащей терапии 1-й линии (7,4 мес против 3,8 мес; ОР 0,53; 95% ДИ 0,35–0,82; p=0,004). При этом разницы в общей выживаемости не получено (медианы 18,9 мес против 18,1 мес; ОР 0,91; 95% ДИ 0,56–1,46; p=0,68).

Убедительные данные результатов исследований применения олапариба при злокачественных новообразованиях различных локализаций оказали положительное влияние на широкое внедрение последнего для применения в реальной клинической практике.

Цель исследования – анализ структуры пациентов, получающих олапариб, и результатов проводимой терапии.

Материалы и методы

В ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» Минздрава Республики Башкортостан зарегистрированы 79 пациенток, получающих олапариб по поводу злокачественных новообразований яичников или фаллопиевых труб. Средний возраст пациенток составил 52 года.

Материалом для исследования на наличие мутации в генах репарации HRR служили венозная кровь и ткани опухоли, фиксированные в формалине и заключенные в парафин, в которых определяли герминальные и соматические мутации. Молекулярное тестирование выполняли с помощью аллель-специфической полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени на аппарате Rotor-Gene Q, позволяющем провести анализ повторяющихся основных известных мутаций в генах-супрессорах BRCA1/2, наиболее часто встречающихся в России. Использовалась диагностическая панель, позволяющая проводить детекцию наиболее часто встречающихся мутаций на территории России в генах BRCA1 (5382insC, 4153delA, 300T>G, 185delAG, 2080delA, 3819delGTAAA) и ВRCA2 (6174delT). При получении отрицательных результатов после молекулярного тестирования методом ПЦР биоматериалы направлялись на исследование методом секвенирования следующего поколения (NGS). Применение метода секвенирования NGS позволило определить частоту встречаемости мутаций в генах репарации в Республике Башкортостан с последующей персонифицированной терапией рака яичников олапарибом.

Результаты

Гистологическая структура опухолей яичников: 65 (82,3%) – серозная аденокарцинома яичников, 9 (11,4%) – папиллярная аденокарцинома, 5 (6,3%) – низкодифференцированная аденокарцинома яичников.

У 78 (98,7%) пациентов обнаружены мутации в гене BRCA, у 1 пациента – патогенная мутация в гене RAD50. Всего 43 (54,4%) пациента принимали олапариб в качестве поддерживающей терапии после 1-й линии, 15 (18,9%) – во 2-й, 13 (16,5%) – в 3-й, 4 (5,1%) – в 4-й, 4 (5,1%) – в 5-й линии терапии. Причем 3 пациентки из групп линии 4+ принимали олапариб в самостоятельном режиме, без учета ответа на платиновый режим (табл. 1).

 

Taблица 1. Распределение приема олапариба по линиям Table 1. The distribution of olaparib application according to the lines therapy
Линия терапии	Число пациентов, абс. (%)
1-я	43 (54,4)
2-я	15 (18,9)
3-я	13 (16,5)
4-я	4 (5,1)
5-я	4 (5,1)

 

Продолжают прием олапариба 39 (49,4%) пациентов. Завершили прием 40 (50,6%) пациентов, из них 37 (92,5%) пациентов – по причине прогрессии, 3 (7,5%) – из-за нежелательных явлений. У всех пациентов отмечались нежелательные явления, представленные в табл. 2, нежелательные явления 3–4-й степени наблюдались у 9 пациентов.

 

Таблица 2. Распределение нежелательных явлений, зарегистрированных во время лечения олапарибом, абс. (%) Table 2. The distribution of adverse events recorded during olaparib treatment, abs. (%)
Нежелательные явления	Все степени (100%)	3–4-й степени (11,4%)
Слабость	74 (93,7)	9 (11,4)
Анемия	16 (20,2)	2 (2,5)
Тошнота	11 (13,9)	–
COVID-19	5 (6,3)	–
Тромбоцитопения	2 (2,5)	2 (2,5)
Дискомфорт в животе	2 (2,5)	–
Гнойные осложнения (абсцессы кожи)	2 (2,5)	–
Гипертермия	1 (1,2)	1 (1,2)
Повышение уровня креатинина	1 (1,2)	1 (1,2)

 

Из частых нежелательных явлений среди пациентов, получающих терапию в режиме Re-Challenge, отмечались слабость 1–2-й степени у всех пациентов, у 2 пациенток отмечалась тошнота 1-й степени токсичности, у 1 пациентки – повышение креатинина до 2-й степени токсичности, у 1 пациентки – анемия 2-й степени.

Медиана ВБП составила 12 мес (95% ДИ 8–22), данные представлены на рис. 1.

 

Рис. 1. Кривая Каплана–Мейера ВБП пациентов, принимавших олапариб.

 

Медианы ВБП для пациентов, получающих олапариб в разных линиях терапии, составили (рис. 2): в 1-й линии – 17 мес, во 2-й линии – 14 мес, в 3-й линии – 12 мес, в 4-й линии – 2 мес.

 

Рис. 2. Кривые Каплана–Мейера ВБП пациентов, принимавших олапариб в разных линиях, log-rank p-value 0,001.

 

Наилучшим ответом среди всех пациентов была стабилизация заболевания (табл. 3).

 

Таблица 3. Оценка противоопухолевого эффекта среди пациентов Table 3. The evaluation of the antitumor effect among patients
Ответ	Число пациентов
	абс.	%
Полный ответ	–	–
Частичный ответ	–	–
Стабилизация заболевания	64	81
Прогрессия заболевания	15	19

 

Из всех представленных пациенток, спрогрессировавших на терапии олапарибом, 11 получили платиносодержащие противорецидивные режимы без прогрессии с последующей Re-Challenge терапией олапарибом.

Все они завершили прием олапариба ввиду повторной прогрессии с медианой ВБП 6 мес (95% ДИ 5–9); рис. 3, наилучший ответ при этом – стабилизация заболевания. В литературе описываются случаи повторного использования PARP-ингибиторов при прогрессии при терапии ими ранее, результаты в целом не отличаются от полученных нами данных. Среди пациентов, получавших олапариб, ВБП зарегистрирована на уровне 13,6 мес, тогда когда в нашем исследовании максимальная ВБП было на уровне 14 мес [16].

 

Рис. 3. Кривая Каплана-Мейера ВБП пациентов, принимавших олапариб в режиме Re-Challenge.

 

Обсуждение

Олапариб в реальной практике показывает удовлетворительные результаты, в целом не хуже показанных в клинических исследованиях, по крайней мере в значимо накопленном опыте при раке яичников. Основным показанием к назначению стали мутации в генах BRCA, спектр токсичности препарата оказался умеренным и контролируемым. ВБП в общей когорте оказалась равной 12 мес, в клиничес- ких исследованиях ВБП достигала 19,1 мес [9]. Если про- анализировать применение олапариба в разных линиях, то в 1-й линии в нашем исследовании медиана увеличивается до 17 мес. Токсичность в нашем исследовании чаще выражалась в слабости (93,7%), анемии (20,2%) и тошноте (13,9%), в клиническом исследовании SOLO2 [9] самым частым нежелательным явлением оказалась тошнота (75,9%), затем – слабость (65,6%) и анемия (43,6%), самыми частыми нежелательными явлениями 3-й степени тяжести и выше оказались слабость (11,4%), анемия (2,5%), тромбоцитопения (2,5%), в клиническом исследовании SOLO2 таковые – анемия (19,5%), нейтропения (5,1%) и слабость (4,1%) [9].

Интересным открытием стало повторное назначение олапариба в качестве поддерживающей терапии, показавшее эффективность в контроле над болезнью в некоторых случаях. Описывается не много случаев, когда олапариб применяли повторно: в исследовании K. Essel и соавт. изучались пациенты, получавшие в основном разные PARP-ингибиторы, лучший ответ при этом получен при применении рукапариба с дальнейшим применением олапариба – 18,3 мес [16]. Исследования III фазы OReO/ENGOT Ov-38 указали на значимое увеличение ВБП при повторном применении олапариба в поддерживающей терапии по сравнению с плацебо, причем независимо от статуса BRCA: 4,3 мес против 2,8 мес (ОР 0,57; 95% ДИ 0,37–0,87; p=0,022) в группе с BRCA-мутацией, 5,3 мес против 2,8 мес (ОР 0,43; 95% ДИ 0,26–0,71; p=0,002) [17].

Заключение

PARP-ингибиторы действительно становятся незаменимой опцией в лечении BRCA-ассоциированных опухолей. Применяемый в основном в терапии поддержки олапариб помогает добиваться стойкой ремиссии, что отражается и в реальной клинической практике. В настоящее время, расширяя опыт применения PARP-ингибиторов в различных нозологиях, мы сможем предоставить пациентам все оптимальные варианты лечения. Олапариб обладает удовлетворительным спектром токсичности, позволяя большинству пациентов вести комфортную жизнь на фоне терапии. Наконец, необходимо провести больше исследований в области повторного назначения олапариба при прогрессии в ранних линиях, выделив подгруппы, для которых режим Re-Challenge будет обладать лучшим эффектом.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Об авторах

Александр Валерьевич Султанбаев

ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» Минздрава Республики Башкортостан

Автор, ответственный за переписку.
Email: rkodrb@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0996-5995

канд. мед. наук, зав. отд. противоопухолевой лекарственной терапии

Россия, Уфа

Константин Викторович Меньшиков

ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» Минздрава Республики Башкортостан; ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: kmenshikov80@bk.ru
ORCID iD: 0000-0003-3734-2779

канд. мед. наук, врач-онколог отд. химиотерапии; доц. каф. онкологии с курсами онкологии и патологической анатомии

Россия, Уфа; Уфа

Шамиль Исмагилович Мусин

ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» Минздрава Республики Башкортостан

Email: rkodrb@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1185-977X

канд. мед. наук, зав. хирургическим отд-нием №6

Россия, Уфа

Айнур Фанутович Насретдинов

ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» Минздрава Республики Башкортостан

Email: rkodrb@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8340-7962

врач-онколог отд-ния противоопухолевой лекарственной терапии №2

Россия, Уфа

Альфия Азатовна Фатихова

ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» Минздрава Республики Башкортостан

Email: rkodrb@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7821-0188

врач-онколог VIII хирургического отд-ния

Россия, Уфа

Адель Альбертович Измайлов

ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» Минздрава Республики Башкортостан; ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: izmailov75@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8461-9243

д-р мед. наук, гл. врач; проф. каф. урологии с курсом ИДПО

Россия, Уфа; Уфа

Олег Николаевич Липатов

ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: lipatovoleg@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-8867-504X

д-р мед. наук, проф. каф. онкологии с курсами онкологии и патологической анатомии

Россия, Уфа

Рустем Талгатович Аюпов

ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» Минздрава Республики Башкортостан

Email: ru2003@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-6769-7194

канд. мед. наук, зам. глав. врача по медицинской части

Россия, Уфа

Надежда Ивановна Султанбаева

ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» Минздрава Республики Башкортостан

Email: nd.sultan@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-5926-0446

врач-онколог отд-ния противоопухолевой лекарственной терапии №1

Россия, Уфа

Ирина Асхатовна Меньшикова

ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: menshikova@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-8665-8895

канд. мед. наук, доц., доц. каф. биологической химии

Россия, Уфа

Григорий Андреевич Серебренников

ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: g.serebrennikov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7082-0085

ординатор каф. онкологии с курсами онкологии и патологической анатомии

Россия, Уфа

Список литературы

Дополнительные файлы