The era of immuno-oncology in onco-urology: what have we achieved? The review of the symposium of the alliance between Merck and Pfizer held within the framework of the XXV Russian Oncology Congress. November 9, 2021

Full Text

ЭКСПЕРТЫ:

Алексеев Борис Яковлевич – д-р мед. наук, проф., зам. ген. дир. по науке ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России;

Калпинский Алексей Сергеевич – канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд. опухолей репродуктивных и мочевыводящих органов Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена – филиала ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России, Москва, Россия;

Матвеев Всеволод Борисович – чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, проф., зав. отд-нием онкоурологии, зам. дир. по научной и инновационной работе ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия;

Гшвенд Юрген (Jürgen Gschwend) – проф., Немецкий кардиологический центр, Мюнхен, Германия;

Носов Дмитрий Александрович – проф. РАН, д-р мед. наук, зав. онкологическим отд-нием противоопухолевой лекарственной терапии (с дневным стационаром) ФГБУ «Центральная клиническая больница с поликлиникой» Управления делами Президента РФ, Москва, Россия

Обзор обновленных данных клинического исследования JAVELIN Renal 101. Обзор выступления проф. Б.Я. Алексеева

Эпидемиология почечно-клеточного рака (ПКР). В 2020 г. в мире выявлено более 430 тыс. новых случаев рака почки, в Российской Федерации – более 20 тыс. Заболеваемость как в мире, так и в нашей стране имеет тенденцию к росту. По оценкам Всемирной организации здравоохранения, этот тренд будет сохраняться, что объясняется улучшением выявляемости, особенно на ранних стадиях, благодаря совершенствованию и более широкому распространению методов лучевой диагностики в рутинной практике. Также рост распространенности ПКР связан с увеличением продолжительности жизни, поскольку развитие заболевания ассоциировано с пожилым возрастом.

В РФ значительно увеличилась доля больных, у которых ПКР выявляется на стадии локализованного процесса (почти 64% от всех больных с впервые установленным диагнозом). Значительно меньше стало пациентов, у которых выявляется первичный местно-распространенный процесс (менее 15%), однако доля больных, у которых ПКР выявляется на стадии метастатического процесса, остается неизменной: в 2020 г. она составила 20,8% [1]. Кроме того, у части больных, примерно от 20 до 40%, оперированных по поводу неметастатического ПКР, в последующем развиваются прогрессирование заболевания и метастатический ПКР (мПКР).

Лечение мПКР. В своем выступлении профессор Б.Я. Алексеев напомнил об эволюции терапии этого заболевания от препаратов интерферонов α, интерлейкина-2 в 1990-е годы до появления таргетной терапии и иммунотерапии нового поколения ингибиторами контрольных точек иммунного ответа (ИКТИО). Долгое время основным методом лечения мПКР была таргетная терапия, существенно улучшающая результаты выживаемости больных благоприятного прогноза. В то же время этот вариант терапии не демонстрировал преимуществ по сравнению с цитокиновой терапией у больных промежуточного и плохого прогноза. Прорывом, произошедшим в лечении мПКР за последние несколько лет, стало появление ИКТИО: сначала ниволумаба во 2-й линии, затем комбинации ниволумаба с ипилимумабом в 1-й линии у больных промежуточного и плохого прогноза. С внедрением комбинированной иммунотерапии в этой неблагоприятной прогностической подгруппе впервые получено значимое увеличение выживаемости, медиана общей выживаемости (ОВ) увеличилась до 4 лет. Однако двойная иммунотерапия не показала улучшения результатов по сравнению с таргетной терапией у больных с хорошим прогнозом. Новые комбинации таргетных препаратов и ИКТИО, которые рекомендованы онкологическими и урологическим профессиональными организациями и в настоящее время включены в стандарты, позволяют добиться успехов во всех прогностических группах, являются универсальными.

Авелумаб. Авелумаб – полностью человеческое моноклональное антитело иммуноглобулина G1 против PD-L1, трансмембранного белка, лиганда к рецептору программируемой клеточной смерти PD-1. PD-L1 экспрессируется опухолевыми клетками и иммунокомпетентными клетками микроокружения опухоли; связывание PD-L1 с рецептором PD-1, экспрессируемым цитотоксическими лимфоцитами, приводит к блоку их цитотоксической активности и позволяет опухоли ускользать от иммунного контроля. Препятствуя взаимодействию лиганда с рецептором PD-1, авелумаб снимает этот блок, и Т-лимфоциты осуществляют эффективный противоопухолевый иммунный ответ.

Кроме того, авелумаб активирует один из важных элементов врожденного иммунитета – NK-клетки, участвующие в распознавании опухолевых клеток. Молекула авелумаба имеет интактный участок Fcγ, способный связываться с соответствующими рецепторами на NK-клетках и стимулировать их активность. Авелумаб – это единственное моноклональное антитело, стимулирующее антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность таким образом [2]. Этот механизм способствует противоопухолевой эффективности авелумаба, в частности у больных ПКР.

Важная особенность авелумаба заключается в том, что, в отличие от анти-PD-1-препаратов, ингибитор PD-L1 авелумаб оставляет интактным сигнальный путь PD-1/PD-L2, блокада которого, возможно, усиливает аутоиммунные реакции в организме, что реализуется в виде соответствующих нежелательных явлений (НЯ) в клинической практике. Дело в том, что функция PD-L2 менее изучена, чем функция PD-L1. Предполагается, что PD-L2 в основном экспрессируют макрофаги и дендритные клетки для контроля активации Т-клеток в лимфоидной ткани, и, возможно, PD-L2-сигнальный путь предохраняет нормальные ткани от аутоиммунных реакций. Это объясняет меньшую частоту аутоиммунных реакций при применении ингибиторов PD-L1, в частности авелумаба, по сравнению с анти-PD-1-препаратами.

Комбинация ингибитора тирозинкиназы (TKI) акситиниба и ингибиторов PD-1/PD-L1. Комбинация авелумаба с акситинибом отличается синергическим механизмом действия. Авелумаб стимулирует Т-клетки через созревание дендритных клеток, активирует NK-клетки и врожденный иммунитет, устраняет супрессивное воздействие PD1-L1 на цитотоксический потенциал Т-клеток. Тем самым авелумаб снимает блок, который опухоль выставляет против эффекторных Т-лимфоцитов, не давая им осуществлять противоопухолевый иммунитет.

Параллельно таргетный препарат, ингибитор ангиогенеза акситиниб, воздействует на другой опухолевый механизм. Выделяя различные факторы роста и цитокины, опухоль привлекает в свое микроокружение Т-регуляторные клетки, клетки-супрессоры миелоидного происхождения, и таким образом поддерживается патологический ангиогенез, а микроокружение опухолевой ткани становится иммуносупрессивным, что препятствует эффективному действию Т-лимфоцитов. Акситиниб за счет ингибирования этого механизма перепрограммирует микроокружение опухоли из иммуносупрессивного в иммуноподдерживающее. Таким образом, происходит ингибирование неоангиогенеза, пролиферации опухолевых клеток, а также иммуноподдерживающее микроокружение потенцирует эффективность действия ИКТИО авелумаба. Синергизм двух препаратов способствует более выраженному клиническому эффекту.

Исследование JAVELIN Renal 101 – открытое рандомизированное исследование III фазы (рис. 1) [3–5]. В нем участвовало 298 центров в Азии, Австралии, Европе и Северной Америке. В исследование включены неоперабельные больные местно-растпространенным ПКР или метастатическим светлоклеточным ПКР, которые не получали предшествующей терапии и имели измеряемые очаги по критериям RECIST. Перед включением у пациентов уточнялся статус экспрессии PD-L1. Больные рандомизированы в 2 группы:

• группу комбинированной терапии авелумабом (Бавенсио^®) 10 мг/кг внутривенно 1 раз в 2 нед в комбинации с акситинибом в стандартной дозе 5 мг 2 раза в сутки;
• в контрольной группе больные получали сунитиниб в стандартных дозе и режиме применения.

Первичными точками этого протокола были оценка выживаемости без прогрессирования (ВБП) и ОВ в популяции больных с гиперэкспрессией PD-L1 в опухолевой ткани. Вторичными конечными точками были оценка ВБП и ОВ в общей популяции, частота объективного ответа (ЧОО), длительность ответа, выживаемость без повторного прогрессирования (ВБП2), профиль безопасности.

В 2019 г. опубликованы первые результаты исследования. Уже при первичном анализе данных комбинация авелумаба с акситинибом продемонстрировала достоверное увеличение ВБП как в группе PD-L1-позитивных пациентов, так и в общей популяции больных. Медиана ВБП в группе комбинированного лечения составила 13,8 мес, в группе сунитиниба – 7,2 мес. Тем не менее на комбинированном режиме продемонстрировано снижение риска прогрессирования, которое составило 31% в общей популяции и 39% в группе PD-L1-позитивных пациентов [5].

В 2020 г. опубликованы данные по ВБП в следующей линии терапии [6]. ВБП2 на 2-й линии терапии у пациентов из группы комбинированного лечения достоверно выигрывает как в PD-L1-позитивной, так и в общей популяции больных.

В 2021 г. на конгрессе Американского общества клинической онкологии (American Society of Clinical Oncology – ASCO) были представлены обновленные, но все еще промежуточные данные исследования (рис. 2) [7]. Риск прогрессирования при применении комбинированного режима снижается на 33% по сравнению с сунитинибом.

Б.Я. Алексеев сделал акцент на том, что преимущество комбинации достигнуто во всех группах по прогнозу по шкале IMDC (International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium); табл. 1. Так, в группе благоприятного прогноза на фоне комбинированной терапии медиана ВБП составила 20,7 мес и только 13,8 мес – при применении монотерапии сунитинибом. В группе плохого прогноза отмечено двукратное преимущество комбинации по медиане ВБП.

Анализ ЧОО в исследовании JAVELIN Renal 101, по данным, опубликованным в 2020 г., показал почти двукратное преимущество комбинированного режима: 52,3% объективных регрессий в группе авелумаб + акситиниб и 27,35% в группе сунитиниба, в первом случае наблюдалась более высокая частота полных и частичных ответов. Отмечено, что у тех больных, у которых развивался объективный ответ, медиана времени до развития ответа была значительно меньше в группе комбинированного режима по сравнению с группой терапии сунитинибом – 2,7 и 4 мес соответственно [6]. На конгрессе ASCO 2021 г. озвучены обновленные данные по ЧОО в группах риска [7] (табл. 2). Продемонстрировано сохранение достоверного преимущества комбинированного режима.

Средняя длительность ответа в исследовании на комбинации авелумаб + акситиниб была на 4,2 мес больше в сравнении с сунитинибом (95% доверительный интервал – ДИ 2,9–5,6) [6].

Промежуточный анализ данных по ОВ был также представлен на конгрессе ASCO (рис. 3; табл. 3) [6, 7]. Эксперт привлек внимание к уверенному расхождению кривых на слайде: чем длительнее период наблюдения, тем оно больше (см. рис. 3). Несмотря на то, что ДИ для OВ не достиг статистической значимости в соответствии с запланированным показателем, прослеживается тенденция в пользу комбинированной терапии авелумаб + акситиниб. По последним данным, комбинация показала снижение риска смерти на 21%. Преимущество комбинации в отношении ОВ достигается во всех подгруппах, и в общей популяции, и в популяции PD-L1-позитивных пациентов, вне зависимости от прогноза.

Исследование JAVELIN Renal 101 показало, что профиль безопасности комбинации авелумаб + акситиниб сопоставим с таковым у сунитиниба [5]. Наиболее частые НЯ: диарея, артериальная гипертензия (АГ), слабость, ладонно-подошвенный синдром, гипотиреоз, тошнота, стоматиты. Что касается НЯ 3–4-й степени тяжести, в группе комбинированного режима выявлено увеличение частоты возникновения диареи (в 2 раза) и АГ, однако известно, что АГ при терапии акситинибом – это достоверный предиктор увеличения ВБП и ОВ. Диарея 3–4-й степени в 2 раза чаще наблюдалась в группе комбинированного режима. Некоторые НЯ выявлялись чаще в группе сунитиниба, в частности тошнота и гематологическая токсичность. В целом в двух группах частота НЯ была сопоставима (табл. 4). Профиль безопасности комбинации сопоставим с монотерапией сунитинибом, однако частота полной отмены терапии – значительно меньше [5]: в связи с развитием НЯ отмена обоих препаратов в группе комбинированного режима потребовалась в 7,6%, в группе сунитиниба – 13,4%.

Подводя итоги своего выступления, профессор Б.Я. Алексеев отметил следующие основные моменты:

1. Комбинация авелумаб + акситиниб продолжает демонстрировать высокую эффективность в 1-й линии терапии мПКР независимо от прогноза; увеличение ВБП в группе комбинированного лечения не зависит от статуса экспрессии PD-L1 и составило 5,4 мес по сравнению с сунитинибом (общая популяция); удвоение ЧОО в сравнении с монотерапией сунитинибом (51,4% vs 25,7%).
2. Данные ОВ являются неокончательными, однако отмечается отчетливая тенденция в отношении преимущества по ОВ, риска смерти (на 21%) у комбинации авелумаб + акситиниб по сравнению с сунитинибом.
3. Частота и тяжесть НЯ, наблюдаемых у пациентов, получивших терапию комбинацией авелумаб + акситиниб, в целом соответствовали известным профилям безопасности авелумаба и акситиниба и сопоставимы с таковыми у сунитиниба.
4. Комбинированные режимы, выходящие в настоящее время на первое место при выборе терапии 1-й линии, позволяют улучшить показатели выживаемости пациентов, повысить частоту ответа при приемлемой переносимости.

От результатов клинических исследований к реальной практике. Обзор выступления канд. мед. наук А.С. Калпинского

А.С. Калпинский принимал участие в исследовании JAVELIN Renal 101. Он представил собственный опыт применения комбинации авелумаб + акситиниб.

В МНИОИ им. П.А. Герцена – филиале ФГБУ «НМИЦ радиологии» в рамках исследования JAVELIN Renal 101 получили комбинированную терапию 11 пациентов. Средний возраст – 57 лет. У всех пациентов диагностирован светлоклеточный вариант ПКР, выполнена ранняя нефрэктомия либо другое хирургическое лечение. Группу отличал высокий процент пациентов с неблагоприятным прогнозом: степень G3–G4 была установлена у 45% участников, также имелось значимое количество больных с наличием метастазов в более чем 4 органах и системах. У всех пациентов были выявлены метастазы в легких, у большинства – метастазы в лимфатических узлах – ЛУ (72,7%), а также в печени (45,4%), костях (18,2%). У одной из пациенток выявлен солитарный метастаз в головной мозг.

ЧОО. На комбинированную терапию уменьшением размеров измеряемых очагов ответили 63,6% больных. Несмотря на то, что у части пациентов имел место сильно распространенный опухолевый процесс, среднее уменьшение размеров измеряемых очагов составило 65,2% (35–87%); таким образом, у большинства пациентов удалось не только достичь частичного ответа, но и в 2 раза уменьшить опухолевую массу на фоне применения авелумаба с акситинибом. Стабилизацией заболевания ответили 36,6% пациентов. Контроль над заболеванием получен у 100% пациентов.

ВБП. Медиана времени наблюдения на ноябрь 2021 г. составила 33 мес. Медиана ВБП в данный момент в этой группе составляет 15 мес. Прогрессия выявлена у 6 (54,5%) больных.

Последующая терапия. Отмена терапии при прогрессировании – у 6 (54,5%) больных. Вторая линия терапии:

• не получил 1 (9,1%) пациент;
• ленватиниб + эверолимус – 3 (27,3%) пациента;
• сунитиниб – 2 (18,2%) пациента.

Хотя согласно существующим рекомендациям показаны препараты ленватиниб и эверолимус, в реальности 2 пациента получили сунитиниб. Это случаи несоблюдения рекомендаций по месту жительства.

ВБП2 (2-я линия). Медиана ВБП на препаратах 2-й линии составила около 11 мес (2–19 мес), что представляется весьма впечатляющим. Прогрессирование выявлено у 3 (54,5%) больных.

ОВ. Медиана ОВ составила 33 мес (2–47 мес), умерли 7 (63,6%) пациентов, из них 2 (18,2%) – от других причин.

НЯ 1–2-й cтепени тяжести. Тяжесть большинства развившихся НЯ квалифицирована как 1–2-я. Как и в основном исследовании, чаще регистрировали диарею (63,6%), слабость (63,6%), осиплость голоса (54,4%), анемию (45,4%), уменьшение массы тела (45,4%). Одышка, снижение аппетита, ладонно-подошвенный синдром, увеличение степени хронической болезни почек – у 27,3%, кашель, АГ, увеличение уровня печеночных ферментов – у 18,2%, зуд и увеличение массы тела – у 9,1%.

НЯ 3–5-й cтепени тяжести. Анемия тяжелой степени выявлена у 2 (18,2%) пациентов, также имели место по одному (9,1%) случаю желудочно-кишечного кровотечения, инсульта, тромбоэмболии легочной артерии, перитонита с перфорацией тонкой кишки и увеличения степени хронической болезни почек. Два состояния из перечисленных развились у пациентов во время участия в данном исследовании и привели к их гибели – инсульт и тромбоэмболия легочной артерии.

Выводы, сделанные А.С. Калпинским на основании собственного практического опыта:

• за время наблюдения, которое на момент выступления составило 42 мес, в группе пациентов живы 37,2% пациентов, они продолжают лечение;
• частичный ответ зарегистрировали у 63,3% больных;
• перерыв в терапии по поводу развития НЯ потребовался 2 (18,2%) пациентам.

По мнению выступающего, в 1-й линии терапии предпочтение должно отдаваться комбинированным вариантам.

Стратегия терапии метастатической уротелиальной карциномы: как может измениться текущая клиническая практика? Обзор выступления проф. В.Б. Матвеева

Начиная свое выступление, профессор В.Б. Матвеев подчеркнул, что в настоящее время происходит смена парадигмы лечения метастатического уротелиального рака. Проводится значительное число исследований, в ходе которых осуществляется поиск новых подходов к адъювантной и нео- адъювантной терапии.

Эпидемиология рака мочевого пузыря (РМП). В структуре онкологической заболеваемости РМП занимает 10-е место по частоте среди злокачественных новообразований. В мире в 2020 г. зарегистрировано более 573 тыс., России в 2019 г. – 17 290 новых случаев РМП [1]. Распространенность РМП, по прогнозам, будет продолжать расти, что связано с различными канцерогенными воздействиями, в частности с канцерогенами, присутствующими в табачном дыме и нефтепродуктах.

Терапия РМП. До недавнего времени основой лечения метастатического уротелиального рака оставалась цитотоксическая химиотерапия (ХТ), основанная на препаратах платины, что было отражено в стандартах лечения. В настоящее время еще применяется высокодозная схема MVAC, однако она уступает схеме гемцитабин + цисплатин, поскольку при равной эффективности вторая схема отличается меньшей токсичностью. Препятствием к назначению схемы гемцитабин + цисплатин является сниженная почечная функция, и примерно у 1/2 больных цисплатин заменяется на карбоплатин, что существенно ухудшает эффективность лечения и на несколько месяцев снижает показатели ОВ.

В настоящее время помимо платиносодержащих препаратов пациентам с уротелиальным раком, которые не могут получать цисплатин, в 1-й линии предлагается лечение ИКТИО пембролизумабом или атезолизумабом, если у пациентов выявляется экспрессия PD-L1 более 5–10%. Во 2-й линии терапии применяются винфлунин, зарегистрированный в Европе и России, таксаны, но приходится признать, что 2-я линия терапии значительно менее эффективна, чем 1-я. Платиносодержащая ХТ позволяет добиться неплохих ответов на лечение, и, по данным крупных исследований, возможно рассчитывать на ЧОО, достигающую 75%, причем частота полных ответов может быть выше 40%. Рекомендованная максимальная длительность 1-й линии платиносодержащей ХТ – 6 циклов. Более длительное применение нецелесообразно из-за риска развития кумулятивной токсичности и отсутствия дополнительных преимуществ для пациентов [8–12]. Первая линия платиносодержащей ХТ позволяет ожидать достижения медианы ВБП ~6–8 мес и ОВ ~9–14 мес. Однако замена цисплатина на карбоплатин сразу снижает ОВ с 14 до 9 мес [9, 10, 13, 14]. Таким образом, данная замена является фактором плохого прогноза и значительно худшего ответа на проводимое лечение.

Появление ИКТИО стимулировало поиски оптимальной схемы терапии на разных этапах лечения. Выявлено, что комбинация ХТ и иммуноонкологических препаратов рациональна, поскольку ХТ может усиливать противоопухолевую активность ИКТИО при поддерживающей терапии (ПТ) [15–17]. Платиносодержащая ХТ обладает прямой цитотоксической активностью, которая контролирует или уменьшает опухолевую нагрузку, а в сочетании с гемцитабином обладает определенным иммуностимулирующим эффектом. Распадающаяся под воздействием ХТ опухолевая клетка выделяет огромное количество опухоль-ассоциированных антигенов, которые распознаются антигенпрезентирующими клетками, в том числе дендритными. Кроме того, по мере проведения ХТ увеличивается экспрессия лиганда PD-L1, уменьшается количество иммуносупрессорных клеток в опухолевом микроокружении, в частности миелоидных клеток. Это улучшает последующий иммунологический ответ, если мы применяем иммуноонкологические препараты. Поэтому комбинация цитотоксической ХТ с ингибитором PD-L1 авелумабом имеет патогенетическое обоснование. Два препарата могут потенцировать эффективность друг друга. Доклинические исследования показывают, что ПТ может обеспечить синергетическую противоопухолевую активность между агентами с разными механизмами действия [15].

Исследование JAVELIN Bladder 100. В это международное клиническое исследование III фазы [18, 19] были включены пациенты с неоперабельным местно-распространенным или метастатическим РМП (мРМП) с подлежащей оценке IV стадией заболевания; в основном это был уротелиальный рак (рис. 4). Пациенты в рамках исследования в 1-й линии терапии получали 4–6 циклов ХТ на основе платины. Те из них, которые демонстрировали полный, частичный ответ или стабилизацию заболевания, рандомизировались на 2 группы. Первая группа получала авелумаб в комбинации с наилучшей ПТ (НПТ) в стандартной дозировке. Вторая группа получала только НПТ. Терапия авелумабом начиналась через 4–6 нед после окончания индукционного курса ХТ.

Первичной конечной точкой была оценка ОВ в общей популяции и популяции с высокой экспрессией PD-L1. Вторичные конечные точки включали оценку ВБП и объективный ответ по шкале RECIST, безопасность, переносимость и оценку качества жизни.

Пациенты в обеих группах имели сбалансированные исходные характеристики по возрасту, статусу ECOG, локализации первичной опухоли, локализации метастазов, статусу PD-L1. Важным отличием группы авелумаб + НПТ было несколько меньшее количество пациентов после терапии комбинацией гемцитабин + цисплатин, что предположительно должно было бы снизить показатели ОВ в этой группе пациентов. Тем не менее основная точка исследования была достигнута, и ОВ через 12 мес достоверно отличалась в пользу получавших авелумаб по сравнению с пациентами, получавшими только НПТ (рис. 5). Показано хорошее отношение рисков (ОР) – 0,69, снижение риска смерти на 31% в общей популяции в группе авелумаба [18, 19].

Подгрупповой анализ продемонстрировал преимущество авелумаба над НПТ по ОВ во всех подгруппах больных. При этом преимущество авелумаба по ОВ сохранялось и у пациентов, получавших схему индукционной ХТ с карбоплатином [20]. ОВ также не зависела от длительности интервала от окончания ХТ до начала ПТ авелумабом: вне зависимости от интервала во всех случаях достоверно преимущество у пациентов, получавших авелумаб [21].

Уротелиальный рак в настоящее время классифицируется на разные подтипы в зависимости от молекулярно-генетического строения. Пока это не имеет существенного клинического значения для выбора варианта терапии, тем не менее в исследовании JAVELIN Bladder 100 был проведен анализ зависимости эффекта терапии авелумабом от морфогенетического подтипа уротелиального рака. Вне зависимости от геномного подтипа рака во всех случаях авелумаб демонстрировал ОВ по крайней мере не хуже, чем НПТ, что говорит о том, что вне зависимости от геномного подтипа мы можем назначать авелумаб в качестве ПТ после индукционной ХТ [22].

ВБП, вторая конечная точка исследования, также позитивно отличалась в пользу пациентов, получавших авелумаб. В общей популяции риск прогрессирования заболевания или смерти снизился на 38% в группе авелумаба. ВБП была больше в группе ПТ авелумабом + НПТ в 1-й линии по сравнению с только НПТ во всех подгруппах (рис. 6).

Продолжительность применения препарата авелумаб в исследовании JAVELIN Bladder 100. Почти 1/2 (47%) пациентов из группы авелумаб + НПТ получали лечение авелумабом в течение не менее 6 мес и около 1/3 (28%) – более 1 года [18]. Это говорит о достаточно высокой эффективности препарата.

Сроки назначения авелумаба. Естественен вопрос: ингибитор PD-L1 лучше назначить сразу после окончания цитотоксической ХТ или при прогрессировании? В исследовании JAVELIN Bladder 100 показано, что назначение авелумаба в качестве ПТ демонстрирует преимущество перед назначением при начале прогрессирования заболевания. Поддерживающая терапия авелумабом продлевала время до окончания терапии в следующей линии [23].

Профиль безопасности авелумаба в режиме ПТ не отличался от установленного ранее в других клинических исследованиях [18, 24]. Профиль безопасности авелумаба довольно благоприятный:

• частота НЯ 3-й степени тяжести, расцененных как связанные с лечением, составила 16,6%;
• частота отмены авелумаба в связи с НЯ составила 11,9%;
• летальные исходы, связанные тем или иным образом с назначением препарата, отмечены у 2 (0,6%) пациентов в группе авелумаб + НПТ: вследствие сепсиса (на 10-м цикле терапии) и ишемического инсульта (100 дней после одной дозы авелумаба).

Не зарегистрировано ни одного иммуноопосредованного НЯ 4–5-й степени. Высокие дозы глюкокортикостероидов (≥40 мг – суточная доза преднизона или эквивалент) были назначены по причине развития иммуноопосредованных НЯ только 9,0% пациентов, получивших терапию авелумабом [18].

Варианты лечения мРМП и их влияние на ОВ по данным клинических исследований. Профессор В.Б. Матвеев сопоставил ожидаемую медиану ОВ от начала 1-й линии терапии при применении нескольких схем. При назначении ингибитора PD-1 во 2-й линии терапии после ХТ уже при прогрессировании медиана ОВ у этих пациентов составляет всего 14 мес (исследование с пембролизумабом) [25]. При назначении комбинации атезолизумаба с ХТ в 1-й линии терапии медиана ОВ составляет 16 мес [26]. При монотерапии ингибиторами чекпойнтов (атезолизумабом или пемброли- зумабом) медиана ОВ варьирует от 12 до 18,5 мес [27, 28]. Если назначается индукционный курс ХТ – 4–6 циклов платиносодержащей терапии с последующей ПТ авелумабом, медиана ОВ существенно возрастает и составляет около 25 мес [18].

Поэтому, по мнению В.Б. Матвеева, традиционный подход, при котором в 1-ю линию назначается цитотоксическая ХТ и затем, уже при прогрессировании, она меняется на 2-ю и последующие линии, должен быть изменен, поскольку существенна разница в выживаемости пациентов, которым был назначен авелумаб в качестве ПТ. Новая стратегия гласит: рекомендуется назначение ПТ авелумабом, не дожидаясь прогрессирования у пациентов, которые достигли стабилизации, частичного или полного ответа после проведения 4–6 курсов ХТ. В настоящее время новая стратегия уже отражена в рекомендациях NCCN (National Comprehensive Cancer Network) 2021 г. [29] и рекомендациях ESMO (European Society for Medical Oncology) 2020 г. [30] в качестве предпочтительного варианта для пациентов, заболевание которых не прогрессировало при индукционной ХТ.

В заключение В.Б. Матвеев перечислил основные выводы своего выступления:

1. Результаты исследования JAVELIN Bladder 100 продемонстрировали обоснованность ранее существовавших предположений о влиянии ХТ на микроокружение опухоли, усилении иммунного ответа после ХТ и потенцировании противоопухолевого ответа при ПТ авелумабом.
2. Авелумаб в качестве ПТ 1-й линии пациентов с мРМП, заболевание которых не прогрессировало при индукционной ХТ 1-й линии на основе платины, представляет собой инновационный подход к лечению распространенного уротелиального рака.
3. На данный момент терапия авелумабом в режиме ПТ – единственный вариант лечения, который достоверно увеличивает продолжительность жизни пациентов по сравнению с НПТ (медиана ОВ 21,4 мес, OР 0,69; р<0,0001).

Собственный опыт работы с авелумабом в терапии пациентов с распространенным уротелиальным раком. Обзор выступления проф. Юргена Гшвенда

В своем докладе профессор Ю. Гшвенд поделился собственным опытом применения ИКТИО, в частности авелумабом, на примере 3 клинических случаев.

Клинический случай 1

У курильщицы 60 лет, поступившей с гематурией, при обследовании выявлена опухоль мочевого пузыря (категория Т2а) с метастазами тазовых (категория N3) и ретроперитонеальных ЛУ (категория M1a). Верифицирован уротелиальный рак G3. Пациентке проведено 6 циклов ХТ в режиме цисплатин + гемцитабин. По данным компьютерной томографии (КТ), у больной отмечен частичный ответ, при этом ранее определявшийся забрюшинный ЛУ уменьшился с 3 см до менее 1 см в диаметре. Вопрос о выборе дальнейшей тактики лечения у подобных больных с категорией М1а в последнее время активно обсуждается. Какой вариант лечения является оптимальным – радикальная цистэктомия с забрюшинной лимфодиссекцией или поддерживающая терапия авелумабом?

Следуя рекомендациям Европейской ассоциации урологов, кандидаты для радикальной цистэктомии, т.е. больные без отдаленных метастазов, должны получать неоадъювантную ХТ, основанную на цисплатине. К сожалению, по данным M. Galsky и соавт. (2016 г.), неоадъювантная ХТ не обеспечивает существенного выигрыша выживаемости даже у больных с категориями N1-3. Тем не менее, в некоторых публикациях частота морфологической категории pN0 у оперированных больных с клинической категорией pN+, получавших цисплатин-основанную неоадъювантную ХТ, достигает 48%. Результаты радикальной цистэктомии с забрюшинной лимфаденэктомией у пациентов с категорией М1а (метастазы в забрюшинных ЛУ) отражены в небольших публикациях и являются неудовлетворительными.

Изучаются следующие методы ведения больных РМП с метастазами в забрюшинных ЛУ. Первый подход включает трансуретральную резекцию мочевого пузыря, 6 циклов ХТ с последующей ДЛТ на этапе консолидации. Второй вариант предполагает поэтапное выполнение лимфодиссекции со срочным гистологическим исследованием удаленных ЛУ и продолжение лимфодиссекции дистальнее при негативных результатах морфологического исследования (забрюшинная – тазовая – обтураторная лимфодиссекция); при негативных ЛУ забрюшинного пространства и таза операция завершается радикальной цистэктомией. Вариантом может служить забрюшинная лимфодиссекция с отказом от радикальной цистэктомии или ДЛТ в случае морфологического подтверждения полного ответа в мочевом пузыре и ЛУ.

Также, ссылаясь на исследование «CM 274 Nivolumab», эксперт отметил, что радикально оперированные больные уротелиальным раком из группы высокого риска прогрессирования могут получить выигрыш безрецидивной выживаемости от назначения ниволумаба в адъювантном режиме. Однако препарат пока не разрешен к применению по этому показанию ни в Европе, ни в России [31].

Спикер сообщил, что, несмотря на изучение новых подходов, согласно европейским рекомендациям, стандартом лечения пациентов со стадией M1 (в том числе – М1а), получавших ХТ и достигших контроля над опухолью, является назначение поддерживающей терапии авелумабом. В рандомизированном исследовании III фазы JAVELIN Bladder 100 авелумаб достоверно увеличивал ОВ по сравнению с наилучшей поддерживающей терапией независимо от локализации отдаленных метастазов.

Пациентка, достигшая частичного ответа на фоне 6 цик-лов ХТ, основанной на цисплатине, получила поддерживающую терапию авелумабом (12 циклов), на фоне которой зарегистрирован полный лечебный эффект.

Клинический случай 2

Второй клинический случай, описанный экспертом, касался рецидива уротелиального рака в тазовых ЛУ, выявленный через 3 мес и окончательно подтвержденный через 7 мес после радикальной цистэктомии. Пациент получил 4 цикла комбинированной ХТ (гемцитабин + цисплатин), позволившей добиться полной ремиссии. После завершения ХТ больному проводилась поддерживающая терапия авелумабом, на фоне которой в течение 16 циклов лечения сохранялся полный ответ на лечение. После 16 циклов терапии авелумабом у больного отмечены эпизод колита 1-й степени тяжести и боль в суставах, по поводу которых терапия авелумабом была прервана. Тем не менее, последующая КТ подтвердила сохранение полной ремиссии.

По данным JAVELIN Bladder 100, прекращение терапии авелумабом по причине развития НЯ потребовалось только в 11,9% случаев. Большинство пациентов могли продолжать получать терапию авелумабом без развития выраженных НЯ. Препарат имеет приемлемый профиль безопасности.

Клинический случай 3

В третьем наблюдении, описанном экспертом, у больного, подвергнутого радикальной цистэктомии по поводу местно-распространенного РМП, развился рецидив тазовых и забрюшинных ЛУ. После проведения 6 циклов ХТ отмечена частичная ремиссия, после чего была назначена поддерживающая терапия авелумабом, на фоне которой сохранялся продолжающийся частичный ответ. После 18 циклов иммунотерапии зарегистрирована полная ремиссия.

Клинические рекомендации в онкоурологии в 2021 г. Обзор выступления проф. Д.А. Носова

В своем выступлении профессор Д.А. Носов рассказал об основных вопросах, которые обсуждаются или будут обсуждаться при подготовке обновленных версий российских клинических рекомендаций в 2022 г., а также представил текущие позиции по лекарственной терапии ряда опухолей.

Рак почки

Выступающий напомнил, что проведено 5 важных исследований, в которых изучались комбинированные режимы в 1-й линии мПКР¹.

Выбор терапии в 1-й линии мПКР в международных клинических рекомендациях. Рекомендации NCCN [32]. Приводится 4 комбинированных режима TKI + ИКТИО для клинического использования вне зависимости от принадлежности больного к прогностической группе:

• кабозантиниб + ниволумаб;
• акситиниб + пембролизумаб;
• ленватиниб + пембролизумаб;
• акситиниб + авелумаб.

При благоприятном прогнозе не отдается предпочтение какому-либо режиму; 5-й режим, ипилимумаб + ниволумаб, может использоваться только у больных с плохим промежуточным прогнозом.

Выбор терапии в 1-й линии мПКР в международных клинических рекомендациях. В рекомендациях ESMO комбинации с TKI показаны всем пациентам независимо от прогностической группы.

В отечественных клинических рекомендациях RUSSCO и Ассоциации онкологов России (АОР) не выделены какие- либо предпочтительные комбинации в отношении пациентов с благоприятным прогнозом, поскольку все они увеличивают либо ЧОО, либо ВБП, хотя пока не выявлены их преимущества с точки зрения ОВ:

• пембролизумаб + акситиниб;
• авелумаб + акситиниб;
• ниволумаб + кабозантиниб;
• пембролизумаб + ленватиниб².

Пациентам с благоприятным прогнозом, у которых необходимо добиться быстрого объективного эффекта либо выявлено наличие саркоматоидного компонента, очень желательно назначение комбинации TKI + анти-PD-1 или PD-L1. В группе пациентов с благоприятным прогнозом в качестве допустимой опции рассматриваются сунитиниб и пазопаниб в том случае, если имеет место аутоиммунное заболевание, которое является противопоказанием для назначения ИКТИО, либо отсутствуют симптомы болезни и выявляется минимальная опухолевая нагрузка.

Клинические рекомендации RUSSCO по терапии мПКР в 2020 г.: 2-я и последующие линии [33]. В случае прогрессирования последующая терапия определяется тем вариантом, который пациенты получили в 1-й линии. Если после TKI в монорежиме нет разногласий об оптимальных опциях (ниволумаб и кабозантиниб – режимы предпочтения, акситиниб, ленватиниб + эверолимус – возможные опции), но нет понимания дальнейшей тактики в случае прогрессирования на комбинированных режимах с включением TKI. Нет исследований, которые помогли бы ответить на этот вопрос.

В настоящее время принято решение о том, что, если прогрессирование наблюдается на фоне ипилимумаб + ниволумаб, предпочтение отдается участию пациентов в клинических исследованиях либо назначается один из TKI (сунитиниб, пазопаниб, кабозантиниб, акситиниб). В том случае, если прогрессирование зарегистрировано на фоне комбинации анти-PD1-препарат + TKI, предпочтение отдается участию пациентов в клинических исследованиях. В качестве альтернативных режимов можно использовать кабозантиниб либо комбинацию ленватиниб + эверолимус; допустимые режимы – TKI.

Уротелиальный рак

Рекомендации NCCN, ESMO, RUSSCO и АОР практически совпадают: стандартными режимами для пациентов без противопоказаний к цисплатину являются GC, MVAC или HD-MVAC. В том случае, если достигается хотя бы частичный ответ либо стабилизация процесса после индукционной терапии на основе платиносодержащих режимов, назначается ПТ авелумабом, преимущества применения которого подтверждены в исследовании JAVELIN 100.

Вторая линия терапии метастатического уротелиального рака. Появляются новые препараты с другим механизмом действия, помимо ИКТИО. Это энфортумаб ведотин³ (конъюгат MoAb и цитостатика) и эрдафитиниб³ (анти-FGFR-тирозинкиназный ингибитор). Эти препараты одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), и в случае регистрации в России они будут включены в российские рекомендации.

Адъювантная иммунотерапия уротелиального рака. Получены противоречивые результаты исследований IMvigor 010 и CheckMate 274 в отношении ВБП. Остаются вопросы, которые будут обсуждаться экспетными группами в ближайшее время.

Рак предстательной железы

Комбинированные режимы лидируют. Предпочтительны комбинации кастрационной терапии с новыми гормональными агентами – антиандрогенами нового поколения, либо ингибитора стероидогенеза абиратерона с преднизолоном, либо комбинация кастрационной терапии с доцетакселом для больных с метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы. Вне зависимости от объема поражения всем пациентам рекомендуется кастрационная терапия в комбинации с антиандрогенами нового поколения. Если у пациента большой объем поражения либо выявлены метастазы синхронно с первичной опухолью de novo, возможна альтернатива в виде комбинации: кастрационная терапия + доцетаксел. Дальнейшая тактика будет обсуждаться экспертами в ближайшее время (рис. 7).

¹Исследования CheckMate-214, KEYNOTE-426, JAVELIN 101, Checkmate 9ER, CLEAR.

²Комбинация не зарегистрирована в РФ на 14.10.2021.

³Не зарегистрированы на территории РФ.

References

Supplementary files