Multicenter prospective observational post-approval study of safety and efficacy of bevacizumab (Avegra®, BIOCAD) in patients with metastatic colorectal cancer in real world practice: APOLLON-11 and SOYUZ-APOLLON

Full Text

Введение

Колоректальный рак (КРР) – одно из самых распространенных злокачественных новообразований в мире. В 2020 г. в России выявлено 62 854 новых случая КРР.

Число пациентов с КРР, находящихся к концу учетного года на 100 тыс. населения в 2015 г., составило 235, а в 2020 г. – 282. На момент постановки диагноза 27,3 и 23% больных раком ободочной и прямой кишки соответственно имеют IV стадию заболевания. В первый год после постановки диагноза умирают 23,6 и 20,3% больных раком ободочной и прямой кишки соответственно [1]. Значимое влияние на улучшение результатов лечения метастатического КРР (мКРР) оказало развитие таргетной терапии [2]. Препараты этой группы воздействуют непосредственно на строго определенные рецепторы или сигнальные пути. Обобщенно таргетные препараты, применяемые в настоящее время для лечения больных с мКРР, можно разделить на две основные группы: ингибиторы неоангиогенеза и моноклональные антитела к рецептору эпидермального фактора роста (МКА к EGFR).

Ингибиторы неоангиогенеза могут быть использованы в комбинации с химиотерапией у пациентов с метастатическим раком толстой кишки независимо от локализации опухоли и молекулярного статуса генов KRAS, NRAS и BRAF, а также статуса микросателлитной нестабильности, экспрессии HER2 [3–6].

Бевацизумаб – первый препарат из группы ингибиторов неоангиогенеза, рекомендованный к применению при мКРР. Механизм его действия основан на блокировании сосудистого эндотелиального фактора роста А (VEGF-А), что приводит к снижению роста опухолевых кровеносных сосудов и угнетению роста опухоли.

Метаанализ исследований, посвященных применению бевацизумаба при метастатическом раке толстой кишки, показал снижение относительного риска (ОР) прогрессирования болезни на 34% (ОР 0,66, 95% доверительный интервал – ДИ 0,55–0,77; p<0,0001), а ОР смерти – на 16% (ОР 0,84, 95% ДИ 0,77–0,92; p=0,0001) при назначении бевацизумаба с химиотерапией в 1-й линии [7].

В 2015 г. ЗАО «БИОКАД» разработан препарат BCD-021 (Авегра^®, бевацизумаб), являющийся биоаналогом препарата Авастин^®. Комплекс доклинических исследований in vitro и in vivo, в том числе у приматов, показал его сопоставимость по физико-химическим, фармакокинетическим и токсикологическим свойствам оригинальному препарату Авастин^® [8]. Основанием для регистрации послужило клиническое исследование, проведенное на базе 27 аккредитованных центров РФ, Украины и Беларуси. В него были включены 138 пациентов с впервые выявленным верифицированным диагнозом распространенного неоперабельного или метастатического неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легкого IIIb/IV стадии [8].

Важной составляющей применения любого инновационного препарата являются пострегистрационные наблюдательные исследования, позволяющие в условиях реальной клинической практики на большей популяции пациентов оценить его безопасность и переносимость. К настоящему времени препарат Авегра^® стал основным бевацизумабом, используемым на территории России. Проведенные ранее наблюдательные исследования по применению препарата во 2-й линии терапии метастатического рака толстой кишки подтвердили его эффективность [9]. При этом полноценные пострегистрационные неинтервенционные исследования безопасности препарата бевацизумаб (производства БИОКАД) у пациентов с мКРР в 1-й линии терапии еще не проводились.

Материалы и методы

Данная программа по своему дизайну представляет собой многоцентровое проспективное наблюдательное пострегистрационное исследование безопасности и эффективности препарата Авегра^® БИОКАД (международное непатентованное наименование – МНН: бевацизумаб) при мКРР.

Исследование проводится в соответствии с этическим кодексом Всемирной медицинской ассоциации (Хельсинкская декларация), и было одобрено независимым междисциплинарным Комитетом по этической экспертизе клинических исследований, протокол №10 от 14.06.2019 и Протокол №17 от 08.11.2019. От всех участников исследования было получено письменное информированное согласие.

В зависимости от географии проведения исследование было разделено на АПОЛЛОН-11, проводимое в Москве, и СОЮЗ-АПОЛЛОН, проводимое в 18 субъектах РФ. В настоящем промежуточном анализе приведены результаты объединенного анализа результатов данных исследований.

В исследование включались пациенты с мКРР, получавшие в качестве 1-й линии терапии препарат бевацизумаб (производства БИОКАД) в комбинации с химиотерапией, после подписания информированного согласия.

Любая предшествующая противоопухолевая химиотерапия по поводу мКРР являлась критерием невключения в исследование, однако в рамках текущей (1-й) линии терапии допускалось назначение не более двух циклов химиотерапии с последующим добавлением бевацизумаба; также допускалось проведение адъювантной/неоадъювантной химиотерапии по поводу более ранних стадий КРР, если прогрессирование наступило не ранее чем через 6 мес после завершения терапии.

Включенные в исследование пациенты продолжают участие в программе до тех пор, пока непрерывно получают препарат бевацизумаб (производства БИОКАД), включая 1-ю линию терапии, поддерживающую терапию (если лечащий врач решит продолжить терапию бевацизумабом) и 2-ю линию после прогрессирования заболевания.

В случае пропуска более двух введений бевацизумаба, возникновения необходимости проведения обширного оперативного вмешательства во время курса химиотерапии, смерти пациента по причине осложнений, возникших в результате оперативного лечения, появления противопоказаний к продолжению лечения пациент исключался из активной терапии и переходил на этап наблюдения.

Процедуры, исследования, введение препаратов и коррекция доз производятся в соответствии с рутинной практикой и инструкциями по медицинскому применению препаратов.

Данное исследование является наблюдательным, поэтому пациенты получают медицинскую помощь в соответствии с рутинной клинической практикой лечения КРР в РФ. Участие пациента в исследовании не должно влиять на характер и объем терапии.

Первичными конечными точками исследования являлись:

• частота нежелательных реакций – НР (CTCAE v5.0);
• частота отмены лечения вследствие развития НР.

Вторичными конечными точками выбраны:

• частота объективного ответа и контроля над заболеванием. Подгрупповой анализ в зависимости от наличия мутаций BRAF, RAS и статуса MSI; локализации первичной опухоли;
• 12-месячная общая выживаемость (ОВ), подгрупповой анализ в зависимости от: наличия мутаций BRAF, RAS и статуса MSI; локализации первичной опухоли; популяции пациентов, перенесших в процессе терапии оперативное вмешательство (циторедуктивное вмешательство и/или паллиативная хирургия);
• медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) в 1 и 2-й линиях терапии, подгрупповой анализ в зависимости от наличия мутаций BRAF, RAS и статуса MSI; локализации первичной опухоли; популяции пациентов, перенесших в процессе терапии оперативное вмешательство (циторедукция и/или паллиативная хирургия).

Степень тяжести нежелательных явлений (НЯ) оценивалась в соответствии с общей терминологией критериев НЯ (Common Terminology Criteria for Adverse Events – CTCAE v5.0, November 27, 2017) [10].

Степени причинно-следственной связи определялась врачом-исследователем. В рамках данного исследования использовалась шкала Национального института онкологии США, дополненная описанием степеней связи из критериев Всемирной организации здравоохранения. Согласно этой классификации выделяют 5 степеней достоверности связи. Считается, что НЯ относится к категории НР, т.е. связано с исследуемым препаратом, если существует хотя бы минимальная возможность наличия причинно-следственной связи с ним, т.е. степень связи включает категории «определенная», «вероятная» и «возможная». В остальных случаях (связь «сомнительная» или «не связано») НЯ считается не связанным с исследуемым продуктом.

Оценка эффективности проводилась с помощью компьютерной (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ). Ответ опухоли на лечение определялся локально, в соответствии с критериями RECIST 1.1. Централизованный пересмотр данных КТ, МРТ не проводился. Подтверждение объективного ответа являлось необязательным.

ВБП рассчитывалась по методу Каплана–Мейера. Время до события рассчитывалось как промежуток времени в месяцах от даты визита 0 до даты смерти или прогрессирования. Если событие (прогрессирование или смерть) не было зарегистрировано у пациента, применялось цензурирование датой последней имеющейся оценки эффективности проводимого лечения.

Исследование планировалось проводить на протяжении 12 мес, в течение которых должны быть задействованы 747 пациентов. Статистическая гипотеза не предполагалась. Статистический анализ в данном исследовании носит описательный характер, результаты интерпретированы с клинической точки зрения. Анализ выполнен с использованием программной среды SPSS, версия 26.

Промежуточный анализ был запланирован через 9 мес после включения последнего пациента. Цель промежуточного анализа – оценить данные по безопасности и эффективности применения препарата Авегра^® БИОКАД (МНН: бевацизумаб), назначенного в качестве 1-й линии таргетной терапии больным мКРР в рутинной клинической практике. В промежуточный анализ вошли показатели: частота НР, частота отмены лечения вследствие развития НР, ВБП и ОВ. Подгрупповой анализ в рамках промежуточного отчета не проводился.

Результаты

На момент промежуточного анализа в исследование с октября 2019 по ноябрь 2020 г. был включен 441 (241 мужчина и 200 женщин) пациент в возрасте от 28 до 87 лет (медиана – 62 года), все пациенты находились на лечении в 28 клинических центрах РФ.

На момент включения в исследование функциональный статус по шкале ECOG 0 был у 37,9%, а ECOG 1 – у 62,1% пациентов. Практически все включенные в исследование (96,6%) имели IV стадию заболевания. В 67,1% случаев (n=296) первичная опухоль локализована слева, в 32,9% (n=145) – справа. На момент включения пациентов в исследование мутационный статус по трем генам был известен у 175 (39,6%) пациентов, у 12 (2,7%) выявлена мутация гена BRAF, у 110 (25%) – мутация генов KRAS/NRAS, статус микросателлитной нестабильности (MSI) был известен у 142 (32,1%), наличие высокой микросателлитной нестабильности подтверждено у 1 (0,2%) пациента. В качестве 1-й линии чаще всего применялись режимы FOLFOX + бевацизумаб (56,9%) и XELOX + бевацизумаб (25,6%). Характеристика пациентов представлена в табл. 1.

 

Таблица 1. Характеристика пациентов Table 1. Patient characteristics
Характеристика		Всего (n=441)
		абс.	%
Возраст	Медиана (мин–макс)	62 (28–87) года
Пол пациента	Женский	200	45,4
	Мужской	241	54,6
Оценка общего состояния здоровья по шкале ECOG на момент начала химиотерапии с бевацизумабом	0	167	37,9
	1	274	62,1
Стадия заболевания	I	1	0,2
	II	5	1,1
	III	9	2,0
	IV	426	96,6
Локализация первичной опухоли	Левосторонняя, включая прямую кишку	296	67,1
	Правосторонняя	145	32,9
Мутация в гене KRAS или NRAS	Да	101	22,9
	Неизвестно	232	52,6
	Нет	108	24,5
Мутация в гене BRAF	Да	12	2,7
	Неизвестно	264	59,9
	Нет	165	37,4
MSI	Да	1	0,2
	Неизвестно	302	68,5
	Нет	138	31,3
Наличие клинически выраженных сопутствующих заболеваний	Да	126	28,6
	Нет	315	71,4
Режимы 1-й линии терапии	FOLFOXIRI + бевацизумаб	15	3,4
	FOLFOX/FOLFOX 6 + бевацизумаб	251	56,9
	XELOX + бевацизумаб	114	25,8
	FLOX + бевацизумаб	3	0,7
	FOLFIRI + бевацизумаб	30	6,8
	XELIRI + бевацизумаб	9	2,0
	Инфузии 5-фторурацила/de Gramont/капецитабин + бевацизумаб	15	3,4
	Иринотекан + бевацизумаб	4	0,9

 

Анализ безопасности

На момент промежуточного анализа медиана времени наблюдения составила 6,6 (0–20) мес. Медиана числа курсов терапии 1 и 2-й линии равнялась 7 (1–33). Медиана числа курсов терапии 1-й линии составила 7 (1–32), из них с бевацизумабом – 7 (0–32). Лечение бевацизумабом продолжают 109 пациентов, прекратили участие в исследовании 332 (75,3%). Основные причины исключения:

• отмена бевацизумаба по причине прогрессирования заболевания – 19 (4,3%) пациентов, смерти – 11 (2,5%);
• отмена бевацизумаба по причине токсичности, не ассоциированной с применением бевацизумаба (НЯ и серьезные НЯ – СНЯ), – 10 (2,3%), по причине токсичности, ассоциированной с применением бевацизумаба, – 3 (0,7%) пациента;
• потеря пациента для наблюдения – 79 (17,9%);
• отзыв пациентом информированного согласия – 9 (2%);
• появление противопоказаний к продолжению терапии – 11 (2,5%);
• пропуск пациентом более двух введений бевацизумаба – 59 (13,4%).

У 132 (30%) пациентов причины прекращения участия в исследовании не указаны.

Вторую линию терапии получал 61 пациент, из которых 29 пациентов продолжили терапию препаратом бевацизумаб (производства БИОКАД).

В рамках исследования хотя бы одно НЯ зарегистрировано у 120 (27,3%) пациентов. Наиболее часто сообщалось о повышении артериального давления (АД) – 3,2% (1–3-й степени тяжести), астении – 4,8% (1–2-й степени тяжести), диареи – 3% (1–3-й степени тяжести).

Хотя бы одна НР зарегистрирована у 48 (10,9%) пациентов, наиболее часто сообщалось о повышении АД у 13 (3%), диареи – 5 (1,1%), астении – 4 (0,9%) человек (табл. 2).

 

Таблица 2. НР, ассоциированные с применением бевацизумаба (CTCAE v5.0) Table 2. Adverse events associated with bevacizumab (CTCAE v5.0)
НР	НР 1–2-й степени, n (%)	НР 3–5-й степени, n (%)
Перфорация ЖКТ		1 (0,2)
Кровотечение ЖКТ	2 (0,5)	1 (0,2)
Кровотечение со слизистых оболочек и кожи	2 (0,5)
Носовое кровотечение	1(0,2)
Тромбоз глубоких вен	1 (0,2)
Повышение АД	13 (3)	2 (0,5)
Протеинурия	1 (0,2)
Диарея	4 (0,8)	1 (0,2)
Астения	4 (0,8)

 

В связи с развитием НЯ у 1 (0,2%) пациента был изменен режим дозирования бевацизумаба, у 12 (2,7%) препарат отменен. Основные причины отмены: кровотечение со слизистых оболочек и кожи, кровотечение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), боль в животе, анемия, непроходимость кишечника, в том числе обтурационная (связь с бевацизумабом определена исследователем как сомнительная), повышение АД, нейтропения, тромбоз глубоких вен. Всего на момент промежуточного анализа зафиксировано 9 эпизодов СНЯ, включавших: боль в животе, кровотечение ЖКТ, ладонно-подошвенный синдром, перфорацию ЖКТ, повышение АД, COVID-19, непроходимость кишечника, полиорганную недостаточность. Три эпизода СНЯ (COVID-19, непроходимость кишечника, полиорганная недостаточность) привели к летальному исходу.

Анализ эффективности

Эффективность терапии оценена у 357 пациентов. Частота объективного ответа на терапию 1-й линии составила 36,4% (95% ДИ 31,4–41,6%). У 5 (1,4%) пациентов зафиксирован полный ответ, у 125 (35%) – частичный. В 15,4% (55 пациентов) случаев отмечено прогрессирование заболевания (табл. 3). Медиана ВБП составила 8 мес (95% ДИ 7,04–9,00). Медиана ОВ не достигнута (рис. 1).

 

Таблица 3. Эффективность 1-й линии терапии Table 3. Effectiveness of 1st line therapy
Наилучший ответ	Полный ответ	5	1,4%
	Частичный ответ	125	35,0%
	Стабилизация заболевания	154	43,1%
	Прогрессирование заболевания	55	15,4%
	Неизвестно	18	5,1%
	Всего	357	100,0%

 

Рис. 1. ВБП и ОВ.

 

Обсуждение

В промежуточном анализе многоцентрового проспективного наблюдательного пострегистрационного исследования АПОЛЛОН-11 и СОЮЗ-АПОЛЛОН представлены первые данные эффективности и безопасности применения лекарственного препарата Авегра^® БИОКАД (МНН: бевацизумаб) в 1-й линии терапии пациентов с мКРР в рутинной клинической практике.

Одной из основных задач данного исследования являлась оценка профиля безопасности препарата Авегра^®. Общеизвестно, что антиангиогенные средства имеют классоспецифический профиль токсичности, включающий артериальную гипертензию, тромбоз, артериальные тромбоэмболические события, геморрагии, нарушения заживления ран, перфорации полых органов ЖКТ и протеинурию.

Данные промежуточного анализа демонстрируют, что препарат Авегра^® обладает схожим профилем НР с оригинальным бевацизумабом, в то же время очевидны некоторые различия. Хотя бы одно НЯ зарегистрировано у 120 (27,3%) пациентов. Наиболее часто сообщалось о повышении АД – 3,2% (1–3-й степени тяжести); астении – 4,8% (1–2-й степени тяжести); диареи – 3% пациентов (1–3-й степени тяжести). Хотя бы одна НР зарегистрирована у 48 (10,9%) пациентов. Наиболее часто сообщалось о повышении АД у 13 (3%) пациентов, диареи – 5 (1,1%), астении – 4 (0,9%).

Доля пациентов с зарегистрированными НЯ 3–4-й степени тяжести в данном исследовании составила 7,9%. Хотя бы одно СНЯ зафиксировано у 9 (2,1%) пациентов. Назначение бевацизумаба по причине НЯ и СНЯ отменено у 10 (2,3%), у 3 (0,7%) пациентов бевацизумаб отменен по причине НР, еще у 1 (0,2%) доза бевацизумаба была снижена. Несмотря на развитие НР, связанных с применением бевацизумаба, у 97,3% пациентов это обстоятельство не привело к прерыванию проводимой терапии.

Данная частота НЯ, СНЯ и НР существенно ниже, чем сообщается в исследованиях с применением одной химиотерапии или ее комбинации с оригинальным бевацизумабом. По результатам рандомизированных исследований при использовании двойных комбинаций с оригинальным бевацизумабом частота НР, связанных с оригинальным беваци- зумабом, достигает 58%, включая НР 3–4-й степени у 20% больных [11]. НР 3–4-й степени включают артериальную гипертензию (7,8%), артериальные тромбоэмболии (0,7%), перфорации полых органов (1,1%), протеинурию (1,3%) [12, 13].

Если сопоставить полученные данные с результатами клинических исследований оригинального бевацизумаба, очевидно, что в рамках пострегистрационного исследования безопасности АПОЛЛОН-11 + СОЮЗ-АПОЛЛОН продемонстрирован более благоприятный профиль безопасности препарата Авегра^®. Это прежде всего объясняется менее частым репортированием не отвечающим критериям серьезности НЯ/НР в рутинной клинической практике в РФ. Ранее в ретроспективном сравнении с оригинальным бевацизумабом во 2-й линии терапии в РФ не получено значимых различий в переносимости терапии [9].

На первый взгляд, результаты промежуточного анализа пока не позволяют сделать однозначный вывод о сопоставимой с препаратом Авастин^® эффективности. Так, в исследованиях АПОЛЛОН-11 и СОЮЗ-АПОЛЛОН частота объективного ответа составила 36,4% (95% ДИ 31,4–41,6%), что несколько ниже, чем достигнуто в пяти рандомизированных исследованиях при использовании дуплетов с оригинальным бевацизумабом (54%) или в комбинации с режимами FOLFOX и XELOX в исследовании NO16966 (48%) [12]. Зарегистрированная в нашем исследовании медиана ВБП 8 мес (95% ДИ 7,04–9,00) также несколько уступает обычно достигаемым 9,4–10,8 мес, полученным в рандомизированных и наблюдательных исследованиях [12–15]. Выявленные различия могут быть объяснены рядом факторов. Пациенты, принимавшие участие в исследованиях АПОЛЛОН, имели худшие прогностические признаки. Во-первых, если в упомянутых исследованиях доля пациентов со статусом ECOG 0 варьировала от 50 до 77%, то в исследованиях АПОЛЛОН составляла лишь 37,9%. Во-вторых, очевидно менее строгий контроль при проведении наблюдательного исследования, большое число участвующих клинических центров, отсутствие централизованного пересмотра данных КТ и МРТ приводят к вариации в сроках выполнения и качестве оценки объективного ответа. В-третьих, малый срок наблюдения за пациентами, сравнимый пока с медианой ВБП, не позволяет в настоящее время делать определенные выводы о реальной ВБП.

Учитывая все вышеизложенные факторы, полученные результаты свидетельствуют о сопоставимой эффективности бевацизумаба (производство БИОКАД) в реальной клинической практике с эффективностью оригинального бевацизумаба, демонстрируемой в рамках клинических исследований.

Заключение

Полученные результаты промежуточного анализа показывают, что препарат Авегра^® БИОКАД (МНН: беваци- зумаб) в 1-й линии терапии пациентов с мКРР в рутинной клинической практике имеет благоприятный профиль безопасности и эффективность, сопоставимую с ранее показанной в клинических исследованиях.

На момент публикации промежуточного анализа исследование продолжается. Окончательные выводы о безопасности и эффективности препарата Авегра^® будут сделаны после завершения исследования.

Источник финансирования. Материал подготовлен при финансовой поддержке компании ЗАО «БИОКАД». При подготовке рукописи авторы сохранили независимость мнений.

Funding source. This study was supported by JSC "BIOCAD". During the preparation of the manuscript, the authors maintained their independence of opinion.

Соответствие принципам этики. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом. Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской конвенции.

Ethics approval. The study was approved by the local ethics committee. The approval and procedure for the protocol were obtained in accordance with the principles of the Helsinki Convention.

About the authors

Alexey A. Tryakin

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Author for correspondence.
Email: atryakin@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2245-214X

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Mikhail Yu. Fedyanin

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: fedianinmu@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5615-7806

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Fedor V. Moiseenko

Saint Petersburg Clinical Research and Practical Center for Specialized Types of Medical Care (Oncology); Petrov National Medicine Research Center of Oncology

Email: moiseenkofv@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-2544-9042

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Saint Petersburg

Oleg V. Mironov

Tambov Regional Oncological Clinical Dispensary

Email: fedianinmu@mail.ru

Department Head

Russian Federation, Tambov

Daniil L. Stroyakovskiy

Moscow City Oncology Hospital №62

Email: d.stroiakovski@icloud.com
ORCID iD: 0000-0003-1973-1092

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Nikolai Iu. Sokolov

Botkin Hospital

Email: atryakin@mail.ru

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Svetlana A. Orlova

Republican Clinical Oncological Dispensary

Email: lana.orlova_84@mail.ru

Department Head

Russian Federation, Cheboksary

Evgenii O. Mantsyrev

Chelyabinsk Regional Clinical Center of Oncology and Nuclear Medicine

Email: atryakin@mail.ru

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Chelyabinsk

Alexander V. Sultanbaev

Regional Oncological Clinical Dispensary

Email: rkodrb@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0996-5995

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Ufa

Antonina A. Teterich

Belgorod Oncological Dispensary

Email: atryakin@mail.ru

Department Head

Russian Federation, Belgorod

Kseniia G. Babina

Volgograd Regional Clinical Oncological Dispensary

Email: atryakin@mail.ru

Department Head

Russian Federation, Volgograd

Denis Yu. Yukalchuk

Regional Oncological Dispensary

Email: atryakin@mail.ru

oncologist

Russian Federation, Angarsk

Stanislav M. Borzyanitsa

Rappoport Kuzbass Clinical Oncological Dispensary

Email: atryakin@mail.ru

oncologist

Russian Federation, Kemerovo

Alina Z. Isyangulova

Republican Clinical Oncological Dispensary

Email: atryakin@mail.ru

oncologist, chemotherapist

Russian Federation, Kazan

Aleksandra F. Saidullaeva

Tver Regional Clinical Oncological Dispensary

Email: atryakin@mail.ru

oncologist

Russian Federation, Tver

Yuliia A. Chernova

Tomsk Regional Oncological Dispensary

Email: atryakin@mail.ru

oncologist

Russian Federation, Tomsk

Elvira A. Bobrova

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Email: bobrovaelvira@yandex.ru

oncologist

Russian Federation, Moscow

Natalia V. Fadeeva

Chelyabinsk Regional Clinical Center of Oncology and Nuclear Medicine

Email: 89048082445@mail.ru

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Chelyabinsk

Dmitrii Yu. Chobanu

JSC "BIOCAD"

Email: atryakin@mail.ru

Medical Advisor

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files