Endoscopic esophageal stenting in combination with chemoradiation therapy: A review

Full Text

Ежегодно в мире диагностируется 400 тыс. новых случаев рака пищевода, который находится на 8-м месте по частоте возникновения среди всех злокачественных новообразований и на 6-м – среди смертности от рака [1]. Карцинома пищевода представляет собой одну из самых агрессивных опухолей пищеварительного тракта. Больные раком пищевода имеют плохой прогноз, так как 5-летная общая выживаемость составляет менее 15% [2]. Средняя продолжительность жизни при неоперабельном раке пищевода – от 3 до 6 мес [3]. Отсутствие ранних предупреждающих симптомов приводит к поздней диагностике. Кроме того, рак пищевода зачастую встречается у пожилых пациентов, которые страдают от множественных сопутствующих заболеваний. Только 20–40% больных имеют шансы на хирургическое радикальное вмешательство [4]. В подавляющем большинстве случаев у больных раком пищевода паллиативное лечение является единственным вариантом помощи в связи с местным распространенным процессом, наличием отдаленных метастазов или тяжелой сопутствующей патологии [5]. Таким больным требуется эффективная паллиативная помощь, позволяющая улучшить показатели качества и продолжительности жизни.

Среди методов паллиативной помощи стентирование пищевода саморасширяющимися металлическими стентами остается технически простым, относительно безопасным и широкодоступным методом. Разрешение злокачественной дисфагии наблюдается в 80–100%, что способствует значительному улучшению качества жизни [6]. Благодаря современной конструкции стентов проблема дисфагии разрешается в длительной перспективе [7]. В большинстве случаев имплантация стента позволяет снизить степень дисфагии на 2 балла в течение 1–2 дней [8]. Тем не менее стентирование пищевода является лишь эффективным «инструментом» достижения адекватного питания и не влияет на прогрессирование основного заболевания. С целью повышения сроков продолжительности жизни и вместе с тем сохранения возможности перорального питания у инкурабельных больных выполнены исследования по сочетанию стентирования и химиолучевой терапии (ХЛТ) с обнадеживающей перспективой [9–11]. Однако результаты сочетания ХЛТ и имплантации пищеводного стента остаются противоречивыми [12]. Вместе с тем в клинической практике не существует четкого рекомендательного алгоритма – следует проводить стентирование пищевода до или после ХЛТ [9].

Известно, что химиотерапия (ХТ) может способствовать снижению степени дисфагии, но эффект от проводимого лечения наступает через продолжительное время. Y. Touchefeu и соавт. [13] ретроспективно сравнивали эффективность ХТ в комбинации с имплантацией стента у больных с неоперабельной карциномой пищевода и прогрессирующей дисфагией. В исследуемую группу были включены 42 пациента, которым проведена только ХТ, а также 29 лиц, которым имплантирован стент без проведения ХТ. После 4 нед показатели дисфагии снизились как минимум на 1 балл у 67% (p=0,01) из общего числа больных, и 48% (p=0,054) исследуемых могли принимать твердую пищу в группе с проведенной ХТ по сравнению с 93 и 68% соответственно в группе сравнения. Авторы исследования пришли к выводу, что использование только ХТ с целью купирования дисфагии не является эффективным методом выбора, принимая во внимание его профиль токсичности, и существуют варианты более результативных альтернатив паллитивной помощи в разрешении проблемы дисфагии.

Наряду с ХТ лучевая терапия также способствует регрессу опухолевой ткани пищевода. По данным исследований, качество жизни после лучевой терапии несколько ухудшается через 6 нед и в основном восстанавливается к 3 мес [14]. В исследовании K. Kaneko и соавт. у 81% пациентов через 1–2 мес после завершения лучевой терапии наблюдалось разрешение дисфагии, что определялось как снижение показателей дисфагии как минимум на 1 балл по шкале Mellow–Pinkas (p<0,0001) [15]. Однако у значительной части пациентов (18%) сформировалась доброкачественная стриктура пищевода, разрешенная посредством эндоскопической дилатации. В исследовании с участием 63 больных W. Hanna и соавт. [16] сравнили результаты снижения степени дисфагии у пациентов после стентирования и у пациентов, которым проведена лучевая терапия. У 85% лиц, которым первоначально проводилось стентирование, наблюдалось стойкое разрешение дисфагии в течение первых 2 нед, однако рецидив дисфагии возник у 20% пациентов спустя 10 нед с момента стентирования (p=0,002). После 2 нед курса лучевой терапии дисфагия купировалась только у 50% пациентов. Однако через 10 нед у 90% больных дисфагия регрессировала (p=0,005), что свидетельствует о долгосрочной эффективности лучевой терапии в сравнении со стентированием.

Результаты этих исследований побудили клиницистов комбинировать методы лучевой терапии и стентирования при раке пищевода. В исследовании A. Javed и соавт. [17] оценивали длительность купирования дисфагии и общую выживаемость у 84 пациентов с неоперабельной карциномой пищевода. Больные были разделены на 2 группы, где одной группе выполнили имплантацию пищеводного стента (n=42), а в другой (n=42) применили стентирование пищевода с последующей лучевой терапией. Исследование показало, что после имплантации стента фиксировалось устойчивое снижение показателей дисфагии, наблюдавшееся у тех пациентов, которые получали лучевую нагрузку после этапа стентирования, по сравнению с больными контрольной группы (7 мес против 3 мес; p=0,002). Медиана общей выживаемости была достоверно выше у пациентов с имплантированными стентами и последующей лучевой терапией (180 дней против 120 дней; p=0,009). Отмечено увеличение продолжительности периода без дисфагии у пациентов, получавших комбинацию лучевой терапии и имплантации стента. Тем не менее качество жизни у этих больных существенно начало снижаться после недели временного улучшения. В обеих группах наблюдалась одинаковая частота осложнений. Аналогичные результаты получены в исследовании, проведенном H. Bergquis и соавт. [18].

Некоторые работы в поисках более эффективного разрешения дисфагии и увеличения сроков продолжительности жизни у больных раком пищевода сочетали методы ХЛТ со стентированием. M. Burstow и соавт. провели ретроспективный анализ, результаты которого показали, что пациенты с комбинированным лечением имели значительно более длительную медиану продолжительности жизни по сравнению с пациентами, которым выполнено только стентирование (152,8 дня против 71,8 дня; p=0,03) [19]. Эффективность этой комбинации в разрешении дисфагии наблюдалась в ретроспективном исследовании A. Siddiqui и соавт. [20], включающем 55 пациентов. По результатам выполненной работы достоверно выявлено стойкое разрешение дисфагии при сочетании ХЛТ и стентирования, что позволило улучшить нутритивный статус больных во время неоадъювантной ХЛТ (p<0,001).

На сегодняшний день не существует убедительных клинических данных о взаимодействии комбинации методов стентирования и ХЛТ и их отношении к частоте возможных осложнений [21]. Ряд исследований, посвященных этому вопросу, не находит более высокого риска в возникновении жизнеугрожающих осложнений при сочетании этих методов паллиативной помощи [22–24]. Другие авторы [25–27] считают, что применение стентирования у пациентов с предшествующей лучевой терапией строго ограничено и ассоциировано с повышенным риском развития серьезных осложнений. Первое сообщение о случае летального исхода в результате возникновения свища между пищеводом и левым предсердием после проведения лучевой терапии описано M. Yakami и соавт. [28] в 2003 г. Высокий риск возникновения трахеопищеводного и аортопищеводного свища во время или после проведения одновременной комбинированной терапии (ХЛТ и стентирование) отражен в недавнем исследовании Y. Lu и соавт. В представленной работе в группе комбинированной терапии у 87,5% больных сформировались фистулы, тогда как в группе лиц, которым проводилась ХЛТ без стентирования, свищи выявлены у 2,6% (p<0,001). Однако необходимо отметить, что в исследовании использовались лишь две модели стентов, и часть из них имела достаточно широкий диаметр. Позже в литературе [29] описаны такие серьезные осложнения, как перфорация пищевода и фатальное кровотечение в результате изъязвления стенки аорты. J. Park и соавт. сообщают, что назначение адъювантной терапии является независимым фактором риска возникновения миграции стента [30]. Тем не менее этот вывод с пропорционально обратными результатами опровергает недавний метаанализ, выполненный A. Lai и соавт. [10]. В исследовании A. Reijm и соавт. отмечено, что у больных после имплантации стента и ранее проведенной ХЛТ чаще возникала пневмония (12,1%) в сравнении с группами больных, которым выполнено только стентирование или стентирование с ХЛТ (3,4, 5,2 и 5,0% соответственно; p=0,001) [25]. Кроме того, ряд исследований сообщает о выраженном болевом синдроме у больных, перенесших комбинированные методы паллиативной помощи [31, 32]. N. Prasad и соавт. [33] проанализировали влияние сочетания стентирования с паллиативной лучевой терапией у 19 пациентов с плоскоклеточным раком пищевода и выявили, что значительное число больных после имплантации стента имели стойкую ретростернальную боль (26,3%) и формирование постлучевой стриктуры пищевода (57,9%). В исследовании средний срок наблюдения составил 59,3 дня. В ближайшем послеоперационном периоде боли в грудной клетке возникали у большего числа пациентов с интервалом менее 30 дней между завершением лучевой терапии и имплантацией стента в отличие от пациентов с интервалом более 61 дня [34].

Считается, что острые побочные эффекты радиации обусловлены временными воспалительными процессами, такими как возникновение в пищеводе язв и эрозий. Взаимодействие облучения и ХТ влияет на тяжесть течения постлучевого эзофагита. В связи с этим P. Newburger и соавт. предлагают избегать имплантации стента в течение 1 мес после завершения ХЛТ с целью профилактики выраженного болевого синдрома, который может возникнуть после имплантации стента [35].

Наряду с этим другие авторы считают, что параллельная ХЛТ, проводимая с одновременной имплантацией стента, все же может приводить к жизнеугрожающим осложнениям, таким как формирование пищеводных свищей и крово- течений [36].

Однако H. Iwasaki и соавт. [37] сообщают, что поздние побочные эффекты лучевой терапии играют ключевую роль в возникновении тяжелых осложнений, связанных со стентированием. По ряду исследований установлено, что предшествующая лучевая терапия является значимым предиктором серьезных осложнений как при однофакторном, так и при многофакторном анализе. Поздние нежелательные последствия облучения пищевода обусловлены воспалением и образованием рубцов в пределах мышечных слоев пищевода [35]. Гистологическое исследование пищевода у таких больных выявило утолщение эпителия, хроническое воспаление, подслизистый или мышечный фиброз и васкулит, которые могут вызвать локальную гипоксемию пищевода [38]. Таким образом, по мнению многих авторов, ХЛТ может привести к повреждению тканей с последующей атрофией стенки пищевода, а такие изменения, в свою очередь, могут увеличить риск развития осложнений, связанных со стентированием. Поздние нежелательные последствия лучевой терапии, оказывающие влияние на структуру пищевода, наблюдаются через 3 мес и более после завершения лучевой терапии, при этом медиана времени составляет 6 мес [39]. В исследовании H. Iwasaki и соавт. медиана времени от момента предшествующего облучения до имплантации саморасправляющихся металлических стентов составила примерно 4 мес, и 2/3 пациентов в группе с предшествующим облучением имели серьезные осложнения (p=0,008). Этот вывод подтверждает концепцию: поздние эффекты лучевой терапии пищевода играют важную роль в возникновении тяжелых осложнений, связанных со стентированием. Влияние степени токсичности лучевой терапии на стенку пищевода признается дозозависимым. Таким образом, возможно, что взаимосвязь между предшествующим облучением и осложнениями, связанными со стентированием, также зависит от дозы облучения [37]. По этим причинам некоторые авторы в качестве способа профилактики осложнений у больных с имплантированными стентами рекомендуют удаление стента через 4–6 нед после начала проведения лучевой терапии [40].

Существуют работы, посвященные влиянию лучевой терапии и стентирования с использованием фантома, который имитирует ткань пищевода. Исследования доказали значительное увеличение дозы облучения, вызванное материалом пищеводного протектора [41, 42]. Работы с использованием биоматериалов подтверждают взаимодействие между стентом и лучевой терапией, которое демонстрирует значительное увеличение дозы в результате обратного рассеяния излучения. В исследованиях в значительной степени рассеяние излучения зависело от материала стента (металлический по сравнению с неметаллическим) и плотности сетки стента. Выявлен незначительный разброс с полимерными и биоразлагаемыми стентами. Среди металлических стентов материал пищеводного импланта не был основным определяющим фактором (нержавеющая сталь против нитинола). В исследовании металлических стентов существенную роль играла плотность сетки. Точно так же в другой лаборатории дозиметрические исследования показали значительную степень увеличения дозы облучения в условиях обратного рассеяния от пищеводных стентов. Однако все существующие исследования оценивали только ограниченные модели пищеводных стентов в попытке определить оптимальные характеристики стента с целью минимизации разброса излучения [41–43]. Y. Chen и соавт. выявили большую степень обратного рассеяния стента на полимерной основе по сравнению с металлическими стентами. В представленной работе обратное рассеяние дозы облучения было связано с вольфрамовой рентгеноконтрастной пленкой, а не с материалом самого стента [41]. В другом исследовании из всех типов стентов обратное рассеяние дозы облучения не выявлено у биодеградируемых стентов. Авторы обосновывают свои выводы наличием низкопрофильных рентгеноконтрастных маркеров на оболочке стента, которые минимизируют разброс излучения [43]. Однако эти стенты имеют высокую частоту миграции стентов и более трудоемкий процесс имплантации. Таким образом, на сегодняшний день не существует работ, посвященных сравнению пищеводных протекторов и определению наиболее оптимальной конструкции и модели стента с минимальным обратным рассеянием излучения от проводимой лучевой терапии.

Заключение

Сочетание стентирования и ХЛТ является привлекательным вариантом, который может позволить более эффективное купирование дисфагии и повысить сроки продолжительности жизни у неоперабельных больных раком пищевода. Однако, согласно данным литературы, комбинация этих методов паллиативной помощи может привести к серьезным осложнениям. Тем не менее это утверждение находит и ряд противоречивых наблюдений. В связи с этим требуется дальнейший анализ с объемными выборками и изучением факторов риска возможных осложнений для обоснования целесообразности комбинации стентирования и ХЛТ при злокачественной дисфагии на фоне рака пищевода.

Раскрытие информации. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Disclosure. The authors declare no conflict of interest.

About the authors

Aleksej I. Ivanov

Sigal Republican Clinical Oncological Dispensary; Kazan Federal University; Kazan State Medical Academy – branch Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: a.i.ivanov@inbox.ru

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Kazan

Vladimir A. Popov

Republican Clinical Hospital

Author for correspondence.
Email: lyapac@mail.ru

endoscopist

Russian Federation, Kazan

Mihail V. Burmistrov

Kazan Federal University; Kazan State Medical Academy – branch Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; Republican Clinical Hospital

Email: burma71@mail.ru

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Kazan

References

Supplementary files